鍾毅

鍾毅(2張)

鍾 毅 ^[4]  ：

1978-1982年，清華大學工程物理系 學士

1982-1984年，清華大學生物科學與技術系 碩士

1985-1991年，美國Iowa大學生物科學系 博士

1991-1992年，美國Iowa大學生物科學系 博士後

1992-1995年，美國冷泉港實驗室 助理研究員

1992-2001年，美國冷泉港實驗室 副教授

2001-2015年，美國冷泉港實驗室教授，清華大學生命科學學院兼職教授

2015年至今，清華大學生命科學學院教授

1994- 1997年，“Pew”生物醫學優秀學者獎科學貢獻

採用果蠅學習記憶突變體研究突觸可塑性，首次發現突觸易化和強直後增強可以誘導cAMP信號通路缺陷的果蠅突觸活性改變。在冷泉港獨立主持實驗室後，最先利用果蠅模型研究了人類認知紊亂，特別是神經纖維瘤（neurofibromatosis 1，NF1）疾病。研究結果闡明瞭NF1在信號轉導通路中的新功能，並發現NF1對於學習能力和長時程記憶至關重要，從而奠定了新的NF1疾病治療方法的理論基礎。同時也開創了在果蠅腦中神經活動的光學成像分析的研究手段，目前正利用此項新技術研究學習和記憶中嗅覺形成的神經編碼的作用機理。以上工作相關 論文已經發表在Science、Nature等期刊上，並獲得兩項美國專利。

在清華大學的實驗室裏，通過果蠅分子遺傳學和行為學的研究在記憶形成和遺忘分子機制以及人類神經退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發現，這些成果已經發表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。 ^[1] 

一. 分子、細胞及神經網絡水平上，研究學習記憶的細胞分子機理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中於以下兩個方面：

a. 學習記憶神經機制的解析。已經對1900個果蠅突變系進行了大規模的嗅覺行為篩選，並鑑定出具有特定嗅覺記憶缺陷的11個單基因突變體。這些突變體為理解腦中記憶形成提供了新途徑，並將利用各種方法研究這些基因的突變如何參與學習記憶的神經機制。通過這些努力，首先發現了Notch、Yu、Ben、Chi等基因參與果蠅長時程記憶形成的神經過程。同時，發現E3泛素鏈接酶Highwire負向調控長時程記憶的形成，Highwire蛋白的下調可以易化長時程記憶的形成，相反，上調Highwire蛋白則可阻礙長時程記憶的產生。進一步研究表明，Highwire及其所調控的DLK/JNK信號通路在果蠅蘑菇體亞結構中特異參與長時程記憶的鞏固過程，據此，我們提出長時程記憶形成的門控假説。這些發現不僅有利於我們理解學習和記憶的神經基礎，而且為篩選增強人類認知功能的新藥提供了靶標。

b. 遺忘的分子機理。在我們學習記憶的過程中神經系統需要主動完成把重要的信息選擇出來，固化成長時程記憶的任務，而那部分未被選擇的信息自然而然就忘了，也就是説新形成的記憶若未能進入固化階段便會很快的消逝。這種遺忘通常被認為來自新記憶本身的不穩定性或者無關信息的干擾，雖然關於記憶形成固話等過程的機制已有不少研究但有關遺忘的本質人們知之甚少。最近我們實驗室結合分子遺傳學和行為學手段探尋遺忘的分子機制並突破性地發 現小G蛋白Rac在遺忘調節中的核心地位，也預示了神經元細胞骨架重排可能作為記憶消逝的根本原因，為人們認識遺忘的本質提供啓示。

二. 研究神經系統疾病的細胞分子機理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中於以下兩個方面：

a.神經退行性疾病的分子機理與藥物篩選。研究表明，在果蠅中表達人類阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）相關肽Aβ42，能夠誘導果蠅產生許多類似AD病人的症狀。這表明許多人類認知紊亂的分子機制在果蠅中也是保守的。由此，果蠅這個 強有力的分子遺傳模型就為揭示覆雜腦疾病的分子機理提供了極大的便利。目前，我們綜合行為、分子、基因芯片、電生理及免疫組化等多種實驗手段，對AD的發生機制進行深入研究。我們發現，Aβ42在果蠅腦中的過量表達會引起PI3K激酶活性的異常上調，從而導致長時程抑制的障礙，最終造成年齡依賴型的學習缺 陷；而利用藥物特異性抑制PI3K激酶活性則可以挽救果蠅的學習能力。與此同時，我們還利用果蠅模型進行大規模的AD藥物篩選，目前已經獲得了多種能夠改善學習能力的先導化合物。我們的研究成果不僅提供了關於AD的發生的新的分子機制，而且為治療藥物的篩選提供了靶標。

b.複雜精神疾病的遺傳和病理機制。遺傳進化的保守性，遺傳操作的便利性和行為範式的豐富性使得果蠅適於作為複雜遺傳性精神疾病（如精神分裂症和孤獨症等）的良好研究系統。我們發現精神分裂症易感基因dysbindin的果蠅同源基因通過不同的分子機制分別在神經元和膠質細胞中參與對穀氨酸和多巴胺兩大神經遞質系統及相應行為表型的調節，從基因到神經生理再到整體行為多個層次對精神分裂症的遺傳和病理機制進行了解析。另外，我們還在進行以果蠅為模式系統對孤獨症的遺傳機制的初步探索。這些研究不僅加深了我們對疾病機理的理解，而且為進一步的藥物篩選提供了基礎。 ^[2] 

1. Shuai Y, Hu Y, Qin H, Campbell RA, Zhong Y*. (2011) Distinct molecular underpinnings of Drosophila olfactory trace conditioning. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 20201-20206.

2. Shao L, Shuai Y, Wang J, Feng S, Lu B, Li Z, Zhao Y, Wang L, Zhong Y*.(2011) Schizophrenia susceptibility gene dysbindin regulates glutamatergic and dopaminergic functions via distinctive mechanisms in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 18831-18836.

3. Shuai Y, Zhang Y, Gao L, Zhong Y*. (2011) Stress resistance conferred by neuronal expression of Dominant-Negative Rac in adult Drosophila melanogaster. J. Neurogenetics 25(1-2): 35-39.

4. Shuai Y, Lu B, Hu Y, Wang L, Sun K, Zhong Y*. (2010) Forgetting is regulated through Rac activity in Drosophila. Cell 140:579-89.

5. Chiang HC, Wang L, Xie Z, Yau A, Zhong Y*. (2010) PI3 kinase signaling is involved in Aβ-induced memory loss in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 107:7060-7065.

6. Pagani MR, Oishi K, Gelb BD, Zhong Y*. (2009) The phosphatase SHP2 regulates the spacing effect for long-term memory induction. Cell 139:186-98.

7. Song Q, Sun K, Shuai Y, Lin R, You W, Wang L, Zhong Y*. (2009) Suppressor of hairless is required for long-term memory formation in Drosophila. J. Neurogenetics 23: 405-411.

8. Liu X, Yuan X, Sun K, Shuai Y, Song Q, Wang L, Shao L, Zhao X, Lv Y, Lv Y, Wang L, Zhong Y*. (2008) Genomic screen for expression pattern in adult Drosophila brains in vivo by enhancer trap method and establishment of expression database. Prog Biochem Biophysics 35: 645-649.

9. Lu Y, Lu YS, Shuai Y, Feng C, Tully T, Xie Z, Zhong Y*, Zhou HM*. (2007) The AKAP Yu is required for olfactory long-term memory formation in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 104(34):13792-7.

10. Qian M, Pan G, Sun L, Feng C, Xie Z, Tully T, Zhong Y*. (2007) Receptor-like tyrosine phosphatase PTP10D is required for long-term memory in Drosophila. J Neurosci 27:4396-402.

11. Ge X, Hannan F, Xie Z, Feng C, Tully T, Zhou H, Xie Z, Zhong Y*.(2004) Notch signaling in Drosophila long-term memory formation. Proc Natl Acad Sci U S A 101:10172-6.

在生活中，從冥想到體育鍛煉等行為可能增強免疫力。然而，大腦活動是否可以直接控制發生在脾臟等淋巴器官內的免疫反應，長久以來並沒有嚴格的實驗證據支持。清華大學、上海科技大學等聯合研究團隊發現行為調控抗體免疫的腦-脾神經通路。

清華大學免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組以及清華大學麥戈文腦科學研究所鍾毅課題組通力合作，在小鼠模型裏發現，脾臟如果喪失神經支配，疫苗接種後機體就不能正常產生抗體。進一步實驗表明，這是因為大腦內被稱為中央杏仁核和室旁核的區域有一類CRH神經元與脾神經相連。激活CRH神經元，會增加脾神經活動，進而可以增進疫苗接種產生的抗體；反之，抑制CRH神經元會降低疫苗的效力。進而他們還設計出了一種小鼠的行為範式，可以通過激活這一新發現的腦-脾神經通路來達到增強抗體產生的效果。這些發現，首次建立了大腦活動可以增進抗體產生的一條神經通路，指出了將來利用鍛鍊、冥想等行為增強疫苗效果、加強人體免疫力的可能。

該成果發表於《自然》雜誌（Nature，2020，581：204-208），併入圍“2020年度中國生命科學十大進展”。 ^[5]