酒石酸伐尼克蘭片

本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭
　　化學名稱：7,8,9,10-四氫-6,10-亞甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯並氮雜卓-(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:1)
　　化學結構式：

　　分子式：C₁₃H₁₃N₃·C₄H₆O₆
　　分子量：361.36

本品為白色至類白色薄膜衣片（0.5mg 規格）或淡藍色薄膜衣片（1.0mg 規格），除去包衣後顯白色。

本品適用於成人戒煙。

0.5mg，1.0mg。

劑量
　　本品用於口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之後推薦劑量為每日2次，每次1mg；患者應設定戒煙日期並在此日期前1～2周開始服用本品。
　　第1-3日 0.5mg，每日1次（白色片）
　　第4-7日 0.5mg，每日2次（白色片）
　　第8日~治療結束 1mg，每日2次（淡藍色片）
　　對無法耐受本品不良反應的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。
　　患者應服用本品治療12周。
　　對於經12周治療戒煙成功的患者，可考慮續加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg。
　　對於初始治療未成功或治療後復吸的患者，目前尚無後續12周療程的療效資料。
　　在戒煙治療中，復吸的風險在緊隨治療結束的期間內升高。在存在復吸高風險的患者中，可以考慮藥物逐漸減量。
　　有戒煙意願的患者，和獲得更多建議和支持的患者，戒煙治療更易成功。
　　特殊人羣
　　腎功能損傷患者
　　輕(估測肌酐清除率]50ml/min且≤80ml/min)至中度(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)腎功能損傷患者，不需調整劑量。
　　中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。
　　重度腎功能損傷患者(估測肌酐清除率[30ml/min)，推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品對於終末期腎病患者的臨牀經驗有限，因此不推薦在該人羣中應用本品(見【藥代動力學】)。
　　肝功能損傷患者
　　肝功能損傷患者不需調整劑量(見【藥代動力學】)。
　　老年患者
　　老年患者不需調整劑量(見【藥代動力學】)。因老年患者更易發生腎功能減退，處方醫生應考慮老年患者的腎功能狀況。
　　兒童患者
　　本品在兒童或18歲以下青少年人羣中的安全性及有效性尚未確定。目前已有數據見【藥代動力學】。
　　尚不推薦本品應用於該人羣。
　　服用方法
　　本品應用水整片吞服，餐前餐後均可服用。

無論是否接受戒煙治療，戒煙本身即伴隨多種症狀。例如曾有報道試圖戒煙的患者出現煩躁不安、抑鬱情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食慾增加或體重增加等。本品臨牀研究的設計及結果分析中未對所出現的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關性進行區分。
　　本品的多項臨牀研究涉及約4,000名患者，治療時間最長為1年(平均給藥84天)。如出現不良反應，通常發生在治療的第一週，嚴重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應發生率無差異。
　　完成初始劑量遞增後，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg。報告最多的不良事件為噁心 (28.6%)。噁心多數發生在治療的早期，嚴重程度為輕至中度，很少導致治療的中斷。
　　因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中，治療組常見不良事件的治療中斷率為：噁心(2.7%，安慰劑組0.6%)、頭痛(0.6%，安慰劑組1.0%)、失眠(1.3%，安慰劑組1.2%)及夢境異常 (0.2%，安慰劑組0.2%)。
　　下表中所列為治療組發生率高於安慰劑組的不良反應，均按照系統器官種類及發生頻率排列：很常見(≥1/10)，常見(≥1/100至<1/10)，少見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1/1,000))。發生頻率類似的不良反應按由重至輕的順序排列。

　　上市後經驗：
　　在本品上市後使用期間，有下述不良事件上報。由於這些事件是由規模不確定的人羣自發上報，因此無法估計事件的發生率或建立其與藥物之間的因果關係。
　　在服用本品進行戒煙的患者中，上報事件包括抑鬱、躁狂、精神異常、幻覺、偏執狂、妄想、殺人意念、攻擊性、敵意、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺（見警示語和【注意事項】）。不管是否採用藥物治療進行戒煙，患者都可能出現尼古丁戒斷症狀，及原有精神疾病的加重。並非所有患者都瞭解其是否患有精神疾病，也並不是所有患者都不再吸煙。
　　有服用伐尼克蘭治療的患者出現超敏反應的上市後報告，包括血管神經性水腫（見【注意事項】）。
　　有服用伐尼克蘭的患者出現罕見但嚴重的皮膚反應的上市後報告，包括Stevens-Johnson 綜合徵和多形性紅斑（見【注意事項】）。
　　有服用伐尼克蘭治療的患者出現包括缺血性和出血性事件在內的心肌梗死（MI）和腦血管意外（CVA）的上市後報告。在大多數此類報告事件中，患者都有既往的心血管系統疾病和/或其他危險因素。雖然吸煙是引起心肌梗死和腦血管意外的危險因素，但是基於伐尼克蘭的使用和事件之間存在時間相關性，還不能排除伐尼克蘭的可能性。

對本品活性成份或任何輔料成份過敏者。

警告
　　1. 神經精神症狀和自殺
　　在接受本品治療的患者中，有報告出現嚴重的神經精神症狀（見警示語和【不良反應】）。這些上市後報告包括情緒變化（包括抑鬱和躁狂）、精神異常、幻覺、偏執狂、妄想、殺人意念、敵意、激越、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺。某些報告可能與停止吸煙的患者的尼古丁戒斷症狀難以區分。抑鬱情緒可能是尼古丁的戒斷症狀，在進行非藥物戒煙的吸煙者中已經有過一些報告，並且偶有自殺想法的報告。不過，服用本品且繼續吸煙的患者也曾出現上述部分症狀。這些報告的症狀多發生於使用伐尼克蘭治療期間，但部分也出現在停止治療後。
　　這些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出現，部分患者的精神疾病出現惡化。所有正在接受本品治療的患者都應注意觀察是否出現神經精神症狀或原有精神疾病的惡化。患有嚴重精神疾病的患者，如精神分裂症、雙相情感障礙以及重性抑鬱障礙，並未參加伐尼克蘭的上市前研究，因此關於此類患者使用伐尼克蘭的安全性及有效性尚未得以證實。
　　建議患者及護理人員，當觀察到患者出現激越、敵意、抑鬱情緒，行為或思維等非自身典型性的改變時，或患者產生自殺意念或自殺行為時，患者應立即停止服用本品，並聯系醫護人員。在大多數上市後報道病例中，患者停止服用本品後症狀消失，但在某些病例中，這些症狀持續存在。因此，應對患者進行持續的監測並提供支持治療，直到症狀完全消除。
　　伐尼克蘭的風險應與其療效權衡。經證明，與安慰劑相比，伐尼克蘭能夠提高長達一年的戒煙成功率。戒煙的益處是立即的、顯著的。
　　2. 血管神經性水腫和超敏反應
　　有服用本品治療的患者出現超敏反應的上市後報告，包括血管神經性水腫（見【不良反應】）。臨牀症狀包括面部、口部（舌頭、嘴唇、牙齦）、四肢以及頸部（咽和喉部）腫脹。此外，還有少見的危及生命的血管神經性水腫的報告，由於導致呼吸功能障礙需要緊急醫療處理，應告知患者，在出現上述症狀的情況下停止服用本品並立即尋求醫療救助。
　　3. 嚴重皮膚反應
　　有服用本品的患者出現罕見但嚴重的皮膚反應的上市後報告，包括Stevens-Johnson綜合徵和多形性紅斑（見【不良反應】）。由於這些皮膚反應可能危及生命，患者應被告知一旦出現伴有粘膜病變的皮疹或其他任何超敏反應的跡象，應立即停止服用本品並聯系其醫護人員。
　　4. 心血管事件
　　本品在穩定型心血管疾病患者中進行了對照臨牀研究，每組約350名患者，在研究中伐尼克蘭治療組報告的某些心血管事件的發生率高於安慰劑組（見【臨牀試驗】）。這些治療期發生的事件（治療中或治療後30天內）包括心絞痛（伐尼克蘭組13名：安慰劑組7名）和嚴重心血管事件，後者包括非致死性心肌梗死（4：1）和非致死性卒中（2：0）。在持續到52周的無治療隨訪期，嚴重心血管事件包括非致死性心肌梗死（3：2）、需要冠狀動脈血運重建（7：2）、因心絞痛住院治療（6：4）、短暫性腦缺血發作（1：0）、新確診的周圍血管疾病（PVD）或因周圍血管疾病住院治療（5：2）。52周研究期間發生的嚴重心血管事件（治療期和非治療期）由獨立的盲態委員會進行判定。本品未在不穩定型心血管疾病或在篩選前兩個月內發生心血管疾病的患者中進行研究。建議患者當出現新的或惡化的心血管疾病症狀時應聯繫醫護人員。患有心血管疾病的吸煙者使用本品時應權衡獲益風險比。吸煙是心血管疾病的獨立、重要的危險因素。相對於安慰劑，本品已被證實能有效提高長達1年的戒煙率。
　　一項薈萃分析具有類似的結果，該分析包括了15項在穩定型心血管疾病患者中進行的戒煙臨牀研究。結果證實伐尼克蘭與心血管事件之間沒有因果關係。
　　一般注意事項
　　1. 意外傷害
　　在服用本品的患者中，有關於交通事故、未遂交通事故或其他意外傷害的上市後報告。在有些病例中，患者報告在駕駛或操作機器期間出現嗜睡、頭暈、意識喪失或注意力難以集中，從而導致損傷或引起可能造成損傷的擔心。應建議患者，在瞭解服用本品可能會對他們產生什麼樣的影響之前，應謹慎從事駕駛、操作機器或其它具有潛在危險的活動。
　　2. 噁心
　　在本品的治療中，噁心是最常見的不良反應。噁心通常是輕至中度，且是一過性的，但是對於有些患者而言，噁心會持續數月。噁心的發生率與給藥劑量有關。起始階段劑量滴定對於減少噁心的發生是有利的。在劑量逐步增加後給予患者每次1mg、每日兩次的最大推薦劑量時，噁心的發生率為30%，安慰劑對照組噁心的發生率為10%。在起始階段劑量逐步增加後，給予患者每次0.5mg，每日兩次伐尼克蘭，噁心的發生率為16%，安慰劑組為11%。在12周給予患者每次1mg、每日兩次伐尼克蘭的研究中，大約有3%的患者由於噁心中止治療。如病人無法耐受，建議減小劑量。
　　3. 藥物濫用和依賴
　　低於1/1000的患者在本品臨牀研究中報告欣快感。更高劑量（大於2mg）的本品較易引起胃腸道不適，如噁心和嘔吐。臨牀研究中未發現需不斷增加劑量以維持治療效果的證據，這提示本品不會產生耐受。突然停服，不超過3%的患者會出現易激惹和睡眠紊亂。這提示在某些患者中，伐尼克蘭可能產生輕度軀體依賴，但與成癮無關。
　　在一項實驗室的人類濫用傾向研究中，單劑口服1mg的伐尼克蘭未在吸煙者中產生明顯的積極或消極的主觀反應。在非吸煙者中，1mg伐尼克蘭會產生某些積極主觀反應的增加，但同時伴隨消極的不良反應，特別是噁心的增加。單劑口服3mg伐尼克蘭，無論對吸煙者還是非吸煙者均會產生不適的主觀反應。

孕婦
　　妊娠婦女應用本品的數據有限。動物研究顯示本品具有生殖毒性(見【藥理毒理】)。人類應用的潛在風險不明。妊娠期間不應使用本品。
　　哺乳期
　　尚不明確伐尼克蘭是否在人類乳汁中分泌。動物研究提示伐尼克蘭可分泌至乳汁中。應權衡哺乳對於嬰兒的益處及本品治療對於哺乳婦女的益處，以做出繼續或終止哺乳或者繼續或終止本品治療的決定。
　　生育
　　尚無本品影響生育能力的臨牀數據。
　　在大鼠上進行的雄性和雌性生殖力研究結果提示本品可能對人類生殖力無害(見【藥理毒理】)。

參見【用法用量】。

參見【用法用量】。

基於伐尼克蘭的特性及目前的臨牀經驗，本品與其它藥物間未發現有臨牀意義的相互作用。無需調整本品及以下合併用藥的劑量。
　　體外研究顯示對於主要由細胞色素P450代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學參數的可能性不大；由於不到10%的伐尼克蘭經代謝清除，已知影響細胞色素P450系統的活性物質，不大可能影響伐尼克蘭的藥代動力學參數(見【藥代動力學】)，因此不需調整本品的劑量。
　　體外研究顯示，治療濃度的伐尼克蘭對人腎臟轉運蛋白無抑制作用。因此伐尼克蘭不太可能影響通過腎臟分泌清除的活性物質(如二甲雙胍－如下所示)。
　　二甲雙胍：伐尼克蘭不影響二甲雙胍的藥代動力學參數。二甲雙胍亦不影響伐尼克蘭的藥代動力學參數。
　　西咪替丁：同時應用伐尼克蘭及西咪替丁，伐尼克蘭的腎臟清除率降低，其全身暴露量提高29%。腎功能正常的受試者或輕、中度腎功能損傷患者同時應用兩藥不需調整劑量。對於重度腎功能損傷患者，應避免兩藥同時應用。
　　地高 辛：伐尼克蘭不改變地高辛的穩態藥代動力學參數。
　　華法 林：伐尼克蘭不改變華法林的藥代動力學參數。凝血酶原時間(以INR計)不受伐尼克蘭影響。戒煙本身可能改變華法林的藥代動力學參數。
　　酒 精：酒精與伐尼克蘭潛在相互作用的臨牀資料有限。
　　與其它戒煙治療同時應用：
　　安非他酮：伐尼克蘭不改變安非他酮的穩態藥代動力學參數。
　　尼古丁替代療法(NRT)：將伐尼克蘭與透皮NRT同時給予吸煙者12天，研究最後一日檢測的平均收縮壓明顯降低(平均2.6mmHg)，該變化具有顯著統計學意義。該研究中，聯合治療組噁心、頭痛、嘔吐、頭暈、消化不良及疲勞的發生率高於單獨應用NRT治療組。
　　尚未研究本品與其它戒煙療法聯合應用的安全性及有效性。

上市前臨牀研究中未見藥物過量的報告。
　　一旦發生過量，應按要求給予標準支持治療。
　　研究顯示對於終末期腎病患者，伐尼克蘭可經透析清除(見【藥代動力學】)，但尚無透析治療藥物過量的經驗。

臨牀有效性和安全性
　　3項針對長期吸煙者(≥10支捲煙/日)的臨牀研究表明，本品戒煙治療有效。2619名受試者接受本品每日2次，每次1mg的治療(第一週進行劑量遞增)，669名受試者接受安非他酮每日2次，每次150mg治療(同樣進行劑量遞增)，684名受試者接受安慰劑治療。
　　對照臨牀研究
　　兩項設計相同的前瞻性雙盲臨牀研究比較了本品(每日2次，每次1mg)、安非他酮緩釋劑(每日2次，每次150mg)及安慰劑的戒煙效果。在為期52周的研究中，患者先接受12周治療，隨後為40周的無治療階段。
　　這兩項研究的主要終點是經一氧化碳(CO)檢測證實的第9～12周的4周持續戒煙率(4W-CQR)。主要終點的結果顯示本品優於安非他酮和安慰劑，並具有統計學意義。
　　兩項研究的一個關鍵次要終點是40周的無治療階段後，第52周的持續戒斷率(CA)。持續戒斷率定義為9至52周間未吸煙（一口煙未吸）且呼出氣一氧化碳測量值不大於10ppm的受試者佔所有受試者的比例。研究1及研究2的4周持續戒煙率(9～12周)及持續戒斷率(9～52周)見下表：

　　患者報告的吸煙渴求程度、戒斷症狀及吸煙的強化作用
　　研究1及研究2的藥物治療階段，隨機至治療組的受試者對吸煙的渴求程度及戒斷症狀均較安慰劑組顯著減少。強化作用可使治療過程中患者的吸煙行為持續存在，與安慰劑比較，本品亦顯著降低了吸煙的強化作用。在無治療的長期隨訪階段，未評價伐尼克蘭對吸煙的渴求程度、戒斷症狀及吸煙強化作用的影響。
　　戒煙狀態維持研究
　　第三項研究評價了後續的12周治療對維持戒煙狀態的益處。患者(n=1,927)首先接受為期12周的開放治療，每日2次，每次1mg。第12周結束時，停止吸煙的患者再經隨機分組，或者繼續服用本品每日2次，每次1mg，或者服用安慰劑治療12周，總研究期為52周。
　　研究的主要終點為雙盲治療階段第13～24周經一氧化碳檢測證實的持續戒斷率(CA)。關鍵次要終點為第13～52周的持續戒斷率(CA)。
　　該研究顯示，後續12周的伐尼克蘭治療（每次1mg，每日2次）有利於維持戒煙狀態，與服用安慰劑相比有顯著差異。後續的12周療程結束後（第24周），治療組維持戒煙狀態的優勢比是安慰劑組的2.47倍(p<0.0001)。本品較安慰劑的持續戒煙優勢一直保持至第52周(優勢比=1.35，p=0.0126)。
　　主要結果彙總於下表：

　　目前黑人服用本品的臨牀經驗有限，尚未確定本品在該人羣中的療效。
　　在第1周至第5周之間靈活設定戒煙日
　　伐尼克蘭的療效和安全性在第1周至第5周之間靈活設定戒煙日的吸煙者中進行了評價。在這項為期24周的研究中，患者接受12周的治療，隨後進行12周的無治療隨訪。第9周到第12周的4周持續戒煙率（4W CQR）伐尼克蘭組和安慰劑組分別為53.9%和19.4%（差異=34.5%，95% 可信區間：27.0%～42.0%）和從第9周到第24周的持續戒斷（CA）伐尼克蘭組和安慰劑組分別為35.2%和12.7%（差異=22.5%，95% 可信區間：15.8%～29.1%)。患者如在1～2周內自己不願或不能設定戒煙日，可先接受治療並在5周內設定戒煙日。
　　合併心血管疾病的患者
　　在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究中，在患有穩定型心血管疾病（除高血壓外）的患者中對伐尼克蘭進行了評價，這些患者已於2個月前被確診患有心血管疾病。患者被隨機分配到伐尼克蘭組（1mg，每天兩次）（n=353）或安慰劑組(n=350)進行為期12周的治療，隨後是40周的無治療隨訪期。
　　4周持續戒煙率（CQR）分別為伐尼克蘭組47.3%，安慰劑組14.3%；9-52周的持續戒斷率（CA）分別為伐尼克蘭組19.8%，安慰劑組7.4%。
　　死亡和嚴重心血管事件由獨立的盲態委員會進行裁定。在治療期間（或治療後30天內）每組頻率≥1%的裁定事件有：非致死性心肌梗死（伐尼克蘭組1.1%，安慰劑組0.3%）和因心絞痛住院治療（伐尼克蘭組0.6%，安慰劑組1.1%）。在持續到52周的無治療隨訪期，裁定的事件包括：需要冠狀動脈血運重建（伐尼克蘭組2.0 %，安慰劑組0.6%），因心絞痛住院治療（伐尼克蘭組1.7 %，安慰劑組1.1%），新確診的周圍血管疾病（PVD）或因周圍血管疾病住院治療（伐尼克蘭組1.1 %，安慰劑組0.6%）。一些需要冠狀動脈血運重建的患者接受了非致死性心肌梗死的處理和心絞痛住院治療。超過52周的研究中，伐尼克蘭組0.3%的患者發生了心血管死亡，而安慰劑組為0.6%。
　　合併輕中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者
　　在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究中，酒石酸伐尼克蘭（1 mg，每天兩次）對輕、中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已經得到證實。在52 周的研究週期中，患者接受12 周的治療，隨後是一段40 周的無治療隨訪期。該研究的主要研究終點是經CO 檢測證實的第9 周到第12 周的4 周持續戒煙率（4W CQR），另一個關鍵的次要研究終點是從第9 周到第52 周的持續戒斷（CA）。
　　酒石酸伐尼克蘭的安全性（包括肺部的安全性）與已有的正常人羣中進行的臨牀研究的安全性是一致的。4 周持續戒煙率（第9 周到第12 周）和持續戒斷（第9 周到第52 周）的結果見下表：

　　合併穩定的精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病患者的研究
　　在128名患有穩定的精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病並接受安定藥物治療的患者中進行了一項評價伐尼克蘭安全性和耐受性的雙盲臨牀研究。患者以2：1的比例隨機分配到伐尼克蘭組（每次1mg，每日2次）或安慰劑組接受為期12周的治療，隨後是12周的無治療隨訪期。伐尼克蘭組中患者最常見的不良事件為：噁心（23.8% ，安慰劑組 14.0%）、頭痛（10.7% ，安慰劑組 18.6% ）和嘔吐（10.7% ，安慰劑組9.3%）。在報告的神經不良事件中，在兩組報告均≥ 5%的唯一的事件是失眠，伐尼克蘭組的比率高於安慰劑組（伐尼克蘭組9.5% ，安慰劑組 4.7%）。
　　總體而言，兩組經精神量表測量後，沒有出現精神分裂症的惡化，也沒有出現外錐體束徵的整體變化。與安慰劑組比較，在入組之前（病史）和藥物治療結束之後（在最後一次給藥後的第33天至85天），伐尼克蘭組報告的自殺意念或行為的患者比例較高。在藥物治療階段，伐尼克蘭組和安慰劑組的患者自殺相關事件的發生率相似（伐尼克蘭組11%，安慰劑組9.3%）。在伐尼克蘭組，藥物治療期間和治療後無治療期發生自殺相關事件的患者比例沒有變化；在安慰劑組，發生自殺相關事件的患者比例在治療後的無治療期出現降低。雖然沒有出現自殺，但是伐尼克蘭組治療的一名患者企圖自殺，該患者的病史中出現過數次類似的行為。該單一的戒煙臨牀研究數據有限，不足以證實精神分裂症或情感分裂型精神障礙疾病患者的安全性。
　　亞洲人的臨牀研究
　　在一項由中國、新加坡和泰國共15箇中心參加的臨牀試驗中，採用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計比較了本品與安慰劑的戒煙效果及安全性。研究週期共24周，包括12周的治療階段和12周的無治療隨訪階段。大約有330例受試者按1:1的比例隨機接受伐尼克蘭或安慰劑治療（1周的劑量遞增後，每次1mg，每日2次，服用11周）。在第12周訪視時，停止服藥，進入無治療隨訪階段至第24周。
　　研究的主要終點：經CO檢測證實的第9～12周（包括第12周）的4周持續戒煙率（CQR）。兩個關鍵的次要療效終點：從第9周到第24周的持續戒斷（CA）；從第9周到第24周的長期戒煙率（LTQR）。
　　其它次要療效終點：第12周和第24周的7天時點戒煙率，第24周的4周時點戒煙率。
　　療效結果：主要療效終點經CO測量證實的4周持續戒煙率，伐尼克蘭治療組(50.3%)顯著高於安慰劑組(31.6%)(p=0.0003)。關鍵次要療效指標第9～24周持續戒斷（CA）和第24周長期戒煙率（LTQR）以及其它次要療效指標在伐尼克蘭組和安慰劑組之間的差異均有統計學意義。見下表：

作用機制
　　伐尼克蘭選擇性的與α4β2尼古丁乙酰膽鹼受體結合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2尼古丁乙酰膽鹼受體亞型結合產生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結合，這是伐尼克蘭發揮戒煙作用的機制。
　　體外電生理學研究及體內神經化學研究顯示，伐尼克蘭與神經α4β2尼古丁乙酰膽鹼受體結合並激發受體介導的活動，但該作用顯著弱於尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙酰膽鹼受體結合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統，而這正是吸煙強化-獎賞作用的潛在神經機制。伐尼克蘭對α4β2尼古丁乙酰膽鹼受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結合力強於與其它常見尼古丁受體(α3β4 >500倍，α7>3500倍，α1βγδ >20,000倍)、非尼古丁受體及轉運蛋白（>2000倍）的結合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。

毒理研究
　　遺傳毒性
　　以下體外和體內試驗顯示伐尼克蘭沒有遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
　　生殖毒性
　　在 SD 大鼠生育力試驗中，雄性大鼠與雌性大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天（根據AUC，雄性大鼠與雌性大鼠分別相當於人最大推薦劑量1mg 每天2 次（BID）日暴露量的67 倍與36 倍）時未見生育力損害。但是經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15 mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的36 倍）的妊娠大鼠子代可見生育力降低，3 mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的9 倍）劑量組妊娠大鼠未見改變。
　　大鼠與家兔經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量分別達15 與30 mg/kg/天（根據AUC，分別相當於人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的36 倍與50 倍）未見致畸作用。動物試驗結果顯示，伐尼克蘭琥珀酸鹽對胎兒有影響。妊娠家兔經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達30 mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的50 倍）可見胎仔重量減輕；劑量為10mg/kg/天（根據AUC 相當於人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的23 倍）時未見該現象。此外，妊娠大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15 mg/kg/天（根據AUC，相當於人最大推薦劑量1mgBID 日暴露量的36 倍）可見子代生育力降低，聽覺驚嚇反應增強。
　　致癌性
　　CD-1 小鼠經口給予伐尼克蘭劑量達20 mg/kg/天（根據AUC 約為人最大推薦日暴露量的47 倍）連續2 年，未見腫瘤發生率增加。
　　SD 大鼠經口給予伐尼克蘭劑量為1、5、15 mg/kg/天連續2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性別/劑量組）中，可見中、高劑量組冬眠瘤發生率增加（中劑量5mg/kg/天根據AUC 約為人最大推薦日暴露量的23 倍，1 例；高劑量15 mg/kg/天根據AUC 約為人最大推薦日暴露量的67 倍，2 例）。尚未確立該發現與人體的臨牀相關性。雌性大鼠未見腫瘤發生率增加。

吸收：
　　伐尼克蘭一般在口服給藥後3～4小時達到血漿峯濃度。健康志願者多次口服給藥後，血藥濃度可在4天內達到穩態。口服給藥吸收完全，系統生物利用度高。伐尼克蘭口服生物利用度不受食物和給藥時間的影響。
　　分佈：
　　伐尼克蘭分佈於包括腦組織的各種組織中。穩態表觀分佈容積平均為415升(%CV=50)。伐尼克蘭血漿蛋白結合率低(≤20%)，且與年齡及腎功能無關。在齧齒動物，伐尼克蘭能通過胎盤並在乳汁中分泌。
　　生物轉化：
　　伐尼克蘭代謝率很低，92%以原形藥物經尿排出，不足10%以代謝產物排出。尿中的少量代謝產物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羥基伐尼克蘭。體循環中與伐尼克蘭相關的物質91%為原形藥物。體循環中的少量代謝產物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-轉葡糖基伐尼克蘭。
　　體外研究顯示伐尼克蘭不抑制細胞色素P450酶(IC50>6,400ng/ml)。經抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細胞中，伐尼克蘭未誘導細胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，對於主要由細胞色素P450酶所代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學參數的可能性不大。
　　排泄：
　　伐尼克蘭的清除半衰期約為24小時，其腎臟排泄主要通過腎小球濾過及腎小管藉助於有機陽離子轉運蛋白OCT2的主動分泌。
　　線性/非線性：
　　單次給藥(0.1-3mg)或重複給藥(1-3mg/日)時，伐尼克蘭具有線性動力學特徵。
　　特殊人羣的藥代動力學：
　　特定藥代動力學研究及羣體藥代動力學分析所顯示，伐尼克蘭的藥代動力學參數不因年齡、種族、性別、吸煙狀況或合併用藥的不同而發生有顯著臨牀意義的變化。
　　肝功能損傷患者：
　　因伐尼克蘭基本不經肝臟代謝，肝功能損傷患者應用該藥時其藥代動力學參數不受影響(見【用法用量】)。
　　腎功能損傷患者：
　　對於輕度腎功能損傷的受試者(估測肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克蘭藥代動力學參數無變化。與腎功能正常受試者(估測肌酐清除率<80ml/min)比較，對於中度腎功能損傷(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克蘭全身暴露量增加1.5倍。對於重度腎功能損傷(預期肌酐清除率<30ml/min)的受試者，伐尼克蘭的全身暴露量增加2.1倍。對於患有終末期腎病(ESRD)的受試者，伐尼克蘭可經血液透析有效清除(見【用法用量】)。
　　老年患者：
　　腎功能正常的老年患者(65～75歲)，伐尼克蘭的藥代動力學參數與年輕成年受試者類似(見【用法用量】)。腎功能減退的老年患者請參考【用法用量】。
　　兒童患者：
　　青少年：
　　22名12至17歲(含12歲及17歲)青少年單次服用0.5mg及1mg伐尼克蘭，在兩劑量之間伐尼克蘭的藥代動力學參數基本與劑量成比例。採用藥時曲線下面積(AUC_0-∞)評價伐尼克蘭全身暴露量及腎臟清除率，其結果與成人相當。與成人相比，可見青少年的Cmax升高30%，清除半衰期縮短(10.9小時)。

密封，30℃以下保存。

[u]戒煙啓動裝（鋁塑包裝）[/u]
　　·0.5mgx11片和1mg x14片/盒
　　[u]戒煙維持裝（鋁塑包裝）[/u]
　　·0.5 mg x28片/盒
　　·1 mg x28片/盒
　　·1 mg x56片/盒

24個月

JX20070067 ^[1]