那格列奈片

活性成份：那格列奈
　　化學名稱：N－（反式－4－異丙基－環己烷羰基）－D－苯丙氨酸
　　化學結構式：

　　分子式：C₁₉H₂₇NO₃
　　分子量：317.43

0.06g片：粉紅色圓形薄膜衣片，除去包衣後顯白色；
　　0.12g片：黃色橢圓形薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

本品可以單獨用於經飲食和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用於使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，採用與二甲雙胍聯合應用，但不能替代二甲雙胍。
　　那格列奈不適用於對磺脲類降糖藥治療不理想的2型糖尿病病人。

0.06g、0.12g。

本品的常用劑量為餐前120mg，可單獨應用，也可與二甲雙胍聯合應用，劑量應根據定期的HbA1c檢測結果調整。因為那格列奈的主要治療作用是降低餐時血糖（其為HbA1c的重要構成成份），也可通過餐後1—2小時血糖來監測那格列奈的治療效果。在臨牀試驗中，那格列奈通常於主餐即早餐、午餐和晚餐前服用。對於治療初始時HbA1c水平接近治療目標的患者（即HbA1c<7.5%），可採用單獨應用或者與二甲雙胍聯合應用，餐前服用那格列奈60mg即可，根據治療的效果調整劑量。
　　肝損害患者的劑量
　　對輕度至中度肝病患者藥物劑量不需調整。輕度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達到有臨牀意義的程度。尚未對嚴重肝病患者服藥情況進行研究，因此嚴重肝病患者應慎用那格列奈。
　　腎損害患者的劑量
　　腎損害患者無需調整劑量。在中度至嚴重腎功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m²）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達到具有臨牀意義的程度。

藥物不良反應（見表1）以發生頻率列出，最常見者列為首位。規則評價如下：很常見（≥10%），常見（≥1%，<10%），不常見（≥0.1%，<1%），罕見（≥0.01%，<0.1%），非常罕（<0.01%）。
　　與其它抗糖尿病藥物一樣，服用那格列奈後，可觀察到低血糖的症狀。這些症狀包括出汗、發抖、頭暈、食慾增加、心悸、噁心、疲勞和無力。這些症狀一般較輕且較易處理，如需要可進食碳水化合物。臨牀研究報告顯示出現低血糖症狀，且證實血糖降低（血糖[3.3mmol/L）的患者比例為2.4%。

　　其它反應
　　臨牀試驗發現的其它不良事件，包括胃腸道反應（腹痛、消化不良、腹瀉）、頭痛以及糖尿病人羣可能同時伴發的一些臨牀症狀（如呼吸道感染）等在那格列奈治療組與安慰劑治療組中發生的比例相似。

那格列奈在下列患者中禁用：
　　●對藥物的活性成分或任何賦型劑過敏
　　●1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病）
　　●糖尿病酮症酸中毒
　　●妊娠和哺乳（參看：【孕婦及哺乳期婦女用藥】）
　　●重度感染、手術前後或有嚴重外傷的患者慎用。

低血糖：本品可以引起低血糖現象，其發生的頻率與糖尿病嚴重程度、血糖控制水平、以及病人其他相關情況有關。老年病人、營養不良的病人、伴有腎上腺、垂體功能不全或嚴重腎損傷的病人對降糖藥比較敏感，易發生低血糖。劇烈運動、飲酒、腹瀉嘔吐、進食減少、或合用其他抗糖尿病藥物時，低血糖的危險性增加。對伴有自主神經病變或合併使用β-受體阻滯劑者發生低血糖時難以被認識。那格列奈必須餐前口服，以減少低血糖的危險。病人不準備進食時，不可服用那格列奈。那格列奈必須慎用於伴有中重度肝功能損害的病人。
　　血糖控制失常：當病人伴有發熱、感染、創傷或手術時血糖可以暫時性升高。此時應使用胰島素代替那格列奈。那格列奈使用一段時期後，可以發生繼發失效或藥效減弱。
　　本品具有快速促進胰島素分泌的作用。該作用點與磺酰脲類製劑相同。但本品與磺酰脲類製劑的相加、相乘的臨牀效果以及安全性尚未被證實，所以不能與磺酰脲類製劑並用。
　　與其它口服抗糖尿病藥物合用可增加低血糖的危險。
　　對駕駛和操作機械能力的影響
　　應提醒患者駕駛或操縱機器時採取預防措施避免低血糖。

那格列奈對小鼠和兔無致畸作用。尚無妊娠婦女服用此藥的經驗，因此，無法估計人類妊娠時那格列奈的安全性。與其它口服抗糖尿病藥物一樣，妊娠時不推薦使用那格列奈。
　　那格列奈口服後可自小鼠乳汁中排出。儘管尚不清楚那格列奈是否能從人乳汁中排出，母乳餵養嬰兒出現低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不應用於哺乳期婦女。

尚未對那格列奈在兒童患者中使用的安全性和有效性進行評價。因此，不推薦兒童使用那格列奈。

未觀察到老年患者和普通人羣間在藥物安全性和有效性方面有差異。此外年齡不影響那格列奈的藥代動力學特徵。因此對於老年患者沒有必要調整劑量。

體內及體外的試驗得出的數據表明那格列奈主要通過細胞色素P450酶CYP2C9（70%）代謝，部分通過CYP3A4（30%）代謝。那格列奈能夠抑制甲苯磺丁脲（一種CYP2C9的底物）在體外的代謝。體外實驗表明該藥對CYP3A4的代謝反應無抑制作用。這些發現説明，該藥與其它藥物間出現具有臨牀意義的藥代動力學方面相互作用的潛在可能性較低。
　　那格列奈對下列藥物的藥代動力學特徵無影響 ：華法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、雙氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4誘導劑）和地高辛。因此合用時無論那格列奈、地高辛、華法令或雙氯芬酸均無需調整劑量。同樣，那格列奈與其它口服抗糖尿病藥物，如與二甲雙胍或格列苯脲間不存在具有臨牀意義的藥代動力學方面的相互作用。
　　與苯磺唑酮（高效選擇性CYP2C9抑制劑）聯合用藥，可以觀察到健康的受試者的那格列奈 AUC (28 %)有一定的增加，而平均Cmax及消除半衰期沒有變化。當那格列奈與CYP2C9抑制劑聯合用藥時，藥物作用時間延長和低血糖的危險不能排除。
　　那格列奈與血清蛋白的結合率較高（98%），主要是與白蛋白結合。體外用蛋白結合率高的藥物進行的替換實驗發現它們對那格列奈的蛋白結合無影響。這些藥物是速尿、心得安、卡託普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、甲磺丁脲和二甲雙胍。同樣，那格列奈對心得安、格列本脲、尼卡地平、華法令、苯妥英鈉、乙酰水楊酸和甲磺丁脲的血清蛋白結合無影響。
　　醫師應考慮一些對糖代謝有影響的藥物與那格列奈的相互作用 ：
　　口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所加強，這些藥物包括非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑和非選擇性β-腎上腺素能阻滯劑。
　　口服抗糖尿病藥的降血糖作用可被某些藥物所削弱，這些藥物包括噻嗪類、可的松、甲狀腺製劑和類交感神經藥。
　　接受那格列奈治療的患者加用或停用上述藥物時應嚴密觀察血糖的變化。

臨牀研究顯示，逐漸增加那格列奈的劑量至每日720毫克共服用7天時患者仍可耐受。無那格列奈過量的臨牀試驗經驗。然而，藥物過量可增強降血糖作用，出現低血糖症狀。對不伴有意識喪失或神經症狀的低血糖症狀，均可通過口服葡萄糖、調整藥物劑量或/和進食來治療。出現昏迷、癲癇發作或其它神經症狀的低血糖反應需靜脈注射葡萄糖來治療。由於那格列奈的蛋白結合率較高，因此透析不是一個將其從血液中清除的有效方法。

藥理作用
　　那格列奈為氨基酸衍生物，為口服抗糖尿病藥，用於2型糖尿病人的治療。那格列奈的作用依賴於胰島β細胞的功能。那格列奈通過與β細胞膜上的ATP敏感性K⁺通道受體結合並將其關閉，使細胞去極化，鈣通道開放，鈣內流，刺激胰島素的分泌，降低血糖。那格列奈促胰島素分泌作用依賴於葡萄糖水平，在葡萄糖水平較低時，促胰島素分泌減弱。那格列奈有高度的組織選擇性，與心肌和骨骼肌的親和力低。
　　毒理研究
　　遺傳毒性：Ames實驗、小鼠淋巴瘤試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗未見本品有致突變作用。
　　生殖毒性：大鼠給藥劑量達600mg/kg時（約為人臨牀治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的16倍），對生育力無影響。大鼠給藥劑量達1000mg/kg時（約為人臨牀治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍），未見致畸胎作用。兔給予劑量為500mg/kg時（約為人臨牀治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的40倍），胚胎髮育有不利影響，出現膽囊發育不全或小膽囊的發生率增加。目前尚無充分的和嚴格對照的孕婦臨牀研究資料。懷孕期不應使用。那格列奈可通過大鼠乳汁分泌，其在乳汁與血漿中的AUC_0-48h的比值為1：4。大鼠給予那格列奈1000mg/kg（約為人臨牀治療劑量120mg，每日3次餐前口服暴露量的60倍），其後代體重較輕。目前尚不知道那格列奈是否在人乳中排出，因為很多藥物從人乳中排出，那格列奈不應用於哺乳期婦女。
　　致癌性：大鼠連續2年給予那格列奈，劑量達900mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨牀治療劑量（120mg，每日3次餐前口服）的30和40倍；B₆C₃F1小鼠連續2年給予那格列奈，劑量達400mg/kg/日，其AUC暴露量在雄性、雌性動物上分別為人臨牀治療劑量（120mg，每日3次餐前口服）的10倍和30倍，均未發現致癌性。

吸收和生物利用度
　　餐前服用那格列奈片後那格列奈迅速吸收，藥物濃度平均峯值通常出現在服藥1小時內。以溶液形式口服時，那格列奈幾乎完全並迅速吸收（≥90%）。口服的絕對生物利用度約為72%。每日三餐前給2型糖尿病患者那格列奈 60～240mg共1周後，那格列奈顯示出線性的藥代動力學特徵，AUC和C_max均如此。並且T_max不依賴於藥物劑量。
　　分佈
　　依據靜脈給藥數據估計的那格列奈穩態分佈容積大約是10升。體外研究表明那格列奈大部分（97～99%）與血漿蛋白結合，主要是血漿白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1～10μg/ml的測試範圍內其與血漿蛋白結合的能力與藥物濃度無關。
　　代謝
　　那格列奈在清除前主要通過混合功能氧化酶系代謝。在人主要的代謝產物來自於異丙基側鏈的羥化，羥化或發生於次甲基碳原子或發生於某一甲基基團，其活性分別較那格列奈低5-6和3倍。較少的代謝產物是那格列奈的二醇、異丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量異丙醇代謝產物具有活性，強度與那格列奈相當。從目前體內及體外實驗得出的數據表明：那格列奈主要由CYP2C9代謝(70 %)，部分由CYP3A4代謝(30 %)。
　　排泄
　　那格列奈及其代謝產物的清除迅速徹底。服藥後6小時內大約75%的[¹⁴C]那格列奈可在尿中回收。大部分（83%）的[¹⁴C]那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。大約所服藥物的6～16%以原形在尿中排泄。在健康志願者和2型糖尿病患者中那格列奈血漿濃度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均為1.5小時。與較短的清除半衰期相一致，那格列奈劑量加倍至240mg每日3次也無明顯蓄積。
　　食物影響
　　餐後服用那格列奈，其吸收（AUC）程度不受影響。但吸收速度降低，表現為峯濃度（C_max）降低和血漿達峯時間（T_max）延遲。因此推薦餐前服用那格列奈。通常餐前1分鐘服用，也可餐前30分鐘內服用。
　　性別
　　男女之間未發現那格列奈藥代動力學有臨牀意義的差異。

密閉，30℃以下保存。

透明護罩：PVC/PE/PVDC壓膜，鋁箔覆蓋。
　　0.06g：6片/板，4板/盒
　　0.12g：6片/板，2板/盒，12片/板，1板/盒

暫定24個月。

國家藥品監督管理局標準（試行）
　　0.06g： YBH01542003
　　0.12g： YBH01552003 ^[1]