邁克爾加成反應

麥克爾（Michael）反應是指碳負離子對 α、β-不飽和醛 、酮 、羧酸 、酯、腈、硝基化合物等的共軛加成反應，該反應是一類十分重要的有機反應。在有機合成上用以增長碳鏈，合成帶有各種官能團的有機化合物。為最有價值的有機合成反應之一，是構築碳-碳鍵的最常用方法之一。有時也稱為1，4-加成、共軛加成。是親核試劑對α，β-不飽和羰基化合物發生的β位碳原子發生的加成反應，在逆合成分析中屬於親核試劑對a3合成子發生的反應。 ^[1] 

在 Michael 反應中，碳負離子通常是指那些具有雜原子π共軛穩定的碳負離子。它的產生通常用鹼催化來實現。用的催化劑有烷氧化物(如醇鈉)、鹼性胺(如叔胺)、金屬氫化物(如 NaH)和胺基鋰(如二異丙胺鋰 LDA)等。只含有一個羰基 、酯基或氰基的化合物，其活潑亞甲基的酸性不夠強，需要較強的鹼才能使其產生碳負離子或烯醇負離子。如圖1： ^[2] 

被一個硝基或兩個羰基 、酯基 、氰基等活化的亞甲基其酸性較強(通常比一般的脂肪醇的酸性 強)，用金屬烷氧化物 、金屬氫氧化物或胺處理就可生成烯醇負離子。 ^[1] 

麥克爾加成在立體化學上屬於區域選擇性反應。親核試劑2優先進攻β位的碳原子，生成一個烯醇鹽中間體4，後者在後處理步驟中被質子化，生成一個新的飽和的羰基化合物。

以丙二酸酯和 α，β-不飽和羰基化合物的加成為例：

這一鹼催化的Michael反應的結果是不飽和共軛體系的C—Cπ鍵被打破，在產物中形成了新的C—Cσ鍵。 ^[1] 

與Michael加成相競爭的加成是1，2-加成，通過選擇適當的實驗條件和反應物可以使 1，2-加成的競爭趨於最小 。下列因素有利於 Michael 加成：

① 增大碳負離子和羰基周圍的立體阻礙；

② 使用極性溶劑如 HMPA ；

③ 更穩定的碳負離子 ；

④ 較高的温度 ；

⑤ 較長的反應時間。

在反應中，1，2-加成產物為動力學控制產物，上述因素均能促使形成的1，2-加成產物和初始原料達成平衡，最終轉化為更穩定的共軛加成產物 。 ^[1] 

Michael反應最直接的應用就是增長碳鏈，合成含有多個官能團的化合物，這些化合物均具有進一步反應的能力，生成各種類型的有機化合物。

α、β-不飽和醛、酮是最有效和最有用的 Michael 受體，由羰基穩定的碳負離子（烯醇負離子）與之共軛加成生成 1，5-二羰基化合物，後者在鹼性條件下發生分子內羥醛縮合反應，失水生成 α、β-不飽和環酮。這一過程稱為 Robinson 成環反應：

這是製取帶有一個角甲基的氫化萘酮(天然甾族分子的部分結構)的首選方法，通過選擇適當的溶劑可以獲得高立體選擇性的產物 。

Robinson成環反應的操作通常是將 α、β-不飽和酮慢慢加到活潑亞甲基化合物和催化量的 冷的乙醇鈉溶液中，形成的加成產物緊接着發生羥醛縮合 。酯或酰胺作為碳負離子源與 α、β- 不飽和醛 、酮的 Michael反應產生 γ-酮酸酯或 γ-酮酰胺。 ^[1] 

在有機合成中利用不同的親核試劑，可以方便的生成碳碳鍵，碳氧鍵，碳氮鍵，碳硫鍵，碳硒鍵，等等。當麥克爾加成與羥醛反應串聯起來的時候就產生了有機合成上著名的“羅賓遜成環反應”。後者最大的用處是用來合成維蘭德-米歇爾酮。這個酮則是類固醇類藥物人工合成的基礎，也是近現代許許多多萜類天然產物人工合成的重要原料。比如可以用來合成抗癌藥物紫杉醇。 ^{[1]  [3]}