遺傳流行病學

本書共十二章，內容包括緒論、研究方法介紹和應用。第一章緒論介紹了遺傳流行病學學科發展的簡史、學科特點與發展趨勢；從第二章到第十一章詳細介紹了遺傳流行病學的基本原理、各類常用的研究方法，如家族聚集性研究、遺傳度分析、分離分析、連鎖分析、連鎖不平衡定位、羣體遺傳學、候選基因關聯研究以及遺傳交互作用分析；第十二章重點介紹了遺傳流行病學在醫學與公共衞生方面的應用。 本書可作為遺傳流行病學教學人員的參考用書，也可作為在校本科生與遺傳流行病學專業研究生學習遺傳流行病學的推薦讀物，對從事相關領域研究的科研人員也具有一定的參考價值。 ^[1] 

胡永華，現任北京大學公共衞生學院常務副院長，教授、博士生導師，流行病與衞生統計學系主任。北京大學預防醫學培訓部主任，艾滋病預防研究中心主任。香港中文大學榮譽教授、中華預防醫學會常委、預防醫學教育研究會副主任委員、亞太地區公共衞生科學理事會中國區域主任、《中國公共衞生雜誌》副主編、《中華公共衞生衞生管理雜誌》副主編及國內多家雜誌的編委。

第一章 緒論

第一節 遺傳流行病學概述

一、遺傳流行病學的概念

二、學科的形成與發展

三、我國遺傳流行病學的發展簡介

第二節 研究對象和任務

第三節 主要研究方法概述

一、家族聚集性研究

二、分離分析

三、連鎖分析

四、關聯分析

第四節 研究進展簡介

第二章 遺傳流行病學的基本概念和原理

第一節 遺傳學的基本概念

一、遺傳物質

二、細胞的分裂活動

三、突變

第二節 流行病學的基本概念和原理

一、流行病學中的重要概念

二、疾病頻率的測量

三、流行病學研究的類型

四、關聯的測量

五、流行病學中的偏倚

第三節 遺傳流行病學的基本概念和原理

一、孟德爾遺傳

二、羣體遺傳學

第三章 孟德爾式遺傳的原理

第一節 基本概念

一、家族性、散發、遺傳性和擬表型

二、表型、基因型和外顯率

三、顯性、隱性、共顯性及劑量依賴的加性作用

第二節 單一位點的孟德爾式遺傳

一、孟德爾式遺傳定律

二、配子及子代基因型的確定

三、人羣等位基因頻率

第三節 多位點的孟德爾遺傳

一、復等位基因位點

二、兩位點的孟德爾式遺傳

三、家系譜圖的繪製

第四節 常染色體遺傳病

一、常染色體顯性遺傳病

二、常染色體隱性遺傳病

第五節 伴性遺傳

一、性染色體的遺傳

二、以X連鎖遺傳病為例説明

第四章 家族聚集性研究

第一節 家族研究的基本概念

一、研究表型

二、遺傳關係和基因同一性

三、家族危險性

四、疾病家族史

五、病例對照和隊列研究的重疊

第二節 家族研究的設計

一、一般原則

二、含家族組分的流行病學研究

三、以人羣為參照的病例研究

四、固定親屬組

五、養子研究

六、家譜圖

七、家族聚集性的隨機化檢驗

第三節 家族聚集性的測量指標

一、相對比和率差

二、家族史得分

三、家族危險性

四、親屬間疾病狀況的獨立性檢驗

第四節 家族聚集性原因的識別

一、研究設計

二、分析方法

三、家族研究中協變量的校正

第五節 連續表型的家系關聯

第五章 遺傳度分析

第一節 遺傳度的概念

一、定義

二、用簡單線性模型估計遺傳度

第二節 方差組分模型

一、遺傳方差組分

二、環境方差組分

三、根據親屬資料估計方差組分

四、方差組分估計的一般性方法

五、方差組分模型的詮釋

第三節 通徑分析

一、通徑模型的構建

二、通徑係數的估計

三、通徑模型的詮釋

第四節 質量性狀遺傳度的估計

一、風險函數的含義

二、與方差組分模型的比較

三、與通徑模型的比較

四、多因素模型對再發風險的估計

第六章 分離分析

第一節 分離分析的基本概念

第二節 分離分析中家系的確證和收集

一、家系的確證

二、序貫抽樣

第三節 經典分離分析法

一、基本原理

二、確證校正和估計分離比

三、樣本含量

四、關於確證校正的其他問題

第四節 綜合分離分析

一、定義基本參數

二、計算似然函數

三、確證校正

四、Class D迴歸模型

五、選擇最優模型

第五節 分離分析的侷限性

第七章 連鎖分析

第一節 概述

一、連鎖分析的概念和原理

二、連鎖分析的過程

三、連鎖分析的分類

第二節 連鎖分析的遺傳學基礎

一、減數分裂

二、重組和作圖函數

三、血緣一致性和狀態一致性

第三節 連鎖分析的方法

一、直接計數法

二、LOD值法

三、親屬對方法

四、連鎖分析方法的選擇

五、連鎖分析研究設計相關的問題

第八章 連鎖不平衡定位

第一節 連鎖不平衡

一、連鎖不平衡的定義

二、導致遺傳標記物與致病基因間連鎖不平衡的機制

三、連鎖不平衡的度量

第二節 連鎖不平衡定位機制

一、連鎖不平衡定位的基本思想

二、對連鎖不平衡定位具有重要意義的兩種機制

第三節 連鎖不平衡定位參數模型

一、評估致病基因的經驗方法

二、單體型共享方法

三、基於合併的參數方法

四、在人類基因組中存在多少連鎖不平衡

第四節 單體型區塊與連鎖不平衡

一、單體型

二、單體型區塊

三、單體型區塊與連鎖不平衡

第九章 羣體遺傳學原理

第一節 單個位點的基因分佈

一、大羣體中的Hardy-Weinberg平衡

二、Hardy-Weinberg平衡定律的應用

三、影響羣體基因頻率的因素

四、近婚係數

第二節 兩個位點的基因分佈

一、連鎖不平衡的起源

二、連鎖不平衡的衰減

三、連鎖不平衡的估計

第十章 候選基因關聯研究

第一節 候選基因關聯研究中的基本概念

一、易感基因與候選基因

二、關聯和連鎖不平衡

三、人羣分層

四、表型和中間表型

五、關聯研究中表示關聯強度的指標

第二節 候選基因關聯研究的設計類型

一、隊列研究設計

二、病例對照研究設計

三、以家庭為基礎的關聯分析

四、基因組關聯分析

第三節 候選基因關聯研究中需要注意的問題

一、候選基因的選擇

二、候選基因關聯研究樣本量的選擇

三、基因分型與表型測量

四、關聯研究結果的解釋

第十一章 交互作用分析

第一節 基本概念與研究設計

一、交互作用的基本概念

二、主要的研究設計類型

第二節 統計分析方法及應用

一、Logistic迴歸模型

二、多因子降維法

三、組合法

四、隨機森林法

五、集合關聯法

六、神經網絡模型

第三節 交互作用的研究前景

一、交互作用分析方法所面臨的問題

二、分析方法的比較與進展

三、系統生物學的興起

第十二章 遺傳流行病學在醫學和公共衞生中的應用

第一節 遺傳流行病學在臨牀醫學中的應用

一、疾病篩查和診斷試驗評價

二、疾病異質性研究

三、疾病自然史研究

四、治療效果和安全性評價

第二節 遺傳流行病學研究在疾病預防中的應用

一、疾病預防的策略

二、以家系為基礎的預防

三、以人羣為基礎的預防

第三節 遺傳流行病學在公共衞生監測中的應用

第四節 遺傳流行病學研究中的倫理學問題

索引

1. 1980年，錢宇平、徐君佩、沈福民等先行者對遺傳流行病學產生了興趣，並開始着手向國內介紹這一新的領域。2. 1985年6月在北京醫科大學舉辦了第一次遺傳流行病學的學習班。聘請了美國夏威夷大學C.S.Chung教授授課，講述遺傳流行病學的基本原理與方法。同時成立了中華流行病學學會遺傳流行病學學組，錢宇平教授為顧問，沈福民教授為組長。從而在我國開創了遺傳流行病學的新的歷程。北京醫科大學翻譯了N.E.Morton和C.S.Chung等人1978年出版的“Genetic Epidemiology”一書作為參考書。

3. 1988年12月在上海醫科大學舉辦了第二屆遺傳流行病學學習班。美國加州大學伯克利分校的M.C.King教授做了關於遺傳流行病學的學術報告。同年早些時候(1988年3月)，馬慰國、呂寶忠主編的《遺傳流行病學》出版，這是我國第一部遺傳流行病學的專著。

4.進入90年代以後，先後相繼出版了幾本影響較大的專著：①遺傳醫學(1994)；②醫學遺傳學與遺傳流行病學數據分析(1996)，同時，作者推出了一套遺傳流行病學分析的工具軟件PPAP；③醫學遺傳數理統計方法(1998)。

5.第二屆學習班後，時過11年，中華預防醫學會流行病學學會遺傳流行病學學組與中華醫學會醫學遺傳學會羣體遺傳學學組於1999年6月28日～7月2日在上海醫科大學聯合舉辦第三屆遺傳流行病學學習班暨學術交流大會。除國內專家外，還聘請了留學人員及外賓講座。6.北京醫科大學錢宇平教授的研究生卜向東是我國第一位以遺傳流行病學的課題畢業的碩士研究生(1985年)，他的畢業論文題目是：“遺傳因素和環境因素對人體血壓、血脂水平影響程度的遺傳流行病學研究”。

錢宇平教授與美國夏威夷大學的米明壁教授聯合帶的研究生陳偉是我國第一位以遺傳流行病學的課題畢業的博士研究生(1990年)，他的畢業論文題目是：“心肌梗塞皮紋學研究”。

其後，上海醫科大學徐志一教授和沈福民教授的博士研究生孟煒(他的論文題目是：“系統性紅斑狼瘡的遺傳流行病學研究”)等亦相繼學成畢業。

華西醫科大學張思仲教授的博士研究生胡應(他的博士論文題目是“人類複雜疾病的遺傳分析”)獲得博士學位後，又師從沈福民教授，是我國第一位完成了博士後研究的學者，他的博士後研究工作是“原發性肝細胞癌遺傳流行病學研究”(1994)。

遺傳流行病學在我國雖然有了可喜的發展，但是相對於許多新的學科來説，發展比較緩慢。主要問題有：

1.缺乏方法學本身的研究，主要是應用的研究。

2.應用範圍窄，研究病種少。

3.研究人員少，隊伍單薄。全國發展不平衡，主要力量集中在院校及其附屬醫院，集中在北京、上海、哈爾濱、濟南、西安等地區。

4.遺傳流行病學的方法和統計分析軟件不普及，絕大部分應用的方法簡單，許多資料沒有得到充分利用和深入分析。

5.理解膚淺，多數人是在“照貓畫虎”。如對家族史的理解，如在家系調查中常常忽略家系資料的完整性、較早世代成員的信息的可靠性、以及疾病在較高年齡發病的問題。在病例對照研究中常忽略家族史的真實性，以及控制各種可能的混雜因素。

此外，關於病例與對照的可比性問題。病例親屬的發病率或患病率應當與可比的非病例的親屬的發病率或患病率比較。有某病家族史的隊列與沒有該病家族史的可比的隊列的發病比例進行比較。“可比的”三個字常常被忽略。