遺傳性血管性水腫

本病為常染色體顯性遺傳，HAE發病是由於C1-INH、FⅫ、ANGPTI、PLG基因突變，導致相應的蛋白質水平和（或）功能異常，進而引起緩激肽水平增高，最終導致水腫的發生 ^[1]  。部分患者發病機制至今不明 ^[1]  。C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）是由於編碼C1-INH基因SERPING1突變致功能缺陷或水平降低 ^[2]  ，臨牀上分為Ⅰ型和Ⅱ型 ^[1]  。

遺傳性血管性水腫發病不可預測。無論是意外創傷，還是牙科、外科手術相關的創傷 ^[3]  ，以及精神壓力、情緒 、感染、氣温驟變、雌激素類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑等，都有可能誘發水腫的發生。

皮膚黏膜腫脹具有發作性、反覆性及非凹陷性的特點，一般不癢，不伴蕁麻疹。腫脹在12～18小時內逐漸加重，經48～72小時又逐漸消退。水腫可累及身體任何部位，以四肢、顏面、生殖器、呼吸道和胃腸道黏膜較為常見 ^[1]  。單發多見，偶見於兩處以上。可伴聲音嘶啞、吞嚥困難、下消化道急腹症樣改變，嚴重者可出現呼吸困難甚至窒息。患者C1-INH缺陷出生即有，但兒童期多屬輕微，一般到青春期才發病，老年發作次數減少。

1.實驗室檢查

I型HAE患者血清補體C4、C1-INH濃度和功能均低下；Ⅱ型患者血清補體C4、C1-INH功能低下，但C1-INH濃度正常/稍增高。非C1-INH缺乏型血清C4水平、C1-INH濃度和功能均正常 ^[1]  ，需要進行相關的基因檢測以明確診斷。以上補體檢查均需重複一次。

主要表現為真皮深部及皮下組織、黏膜下層血管擴張，間質水腫。無炎性細胞浸潤或伴少量炎性細胞浸潤。

適用於伴有胃腸道症狀的患者 ^[4]  。

1. 典型的臨牀表現：突然發生的侷限性、非凹陷性和非炎症性皮膚或黏膜水腫，無癢感，不伴發風團損害。

2. HAE I型患者C1-INH 濃度及功能均降低，約佔85%；HAE Ⅱ型患者C1-INH濃度正常或增高，但功能降低，約佔15% ^[1]  。

3. 好發於四肢、顏面部及呼吸道、胃腸道和生殖道。

4. 常伴發胃腸道水腫引起腹部絞痛和噁心、嘔吐，或咽喉部水腫引起窒息而危及生命 ^[1]  。

5. 陽性家族史。值得注意的是，無家族史並不能排除診斷，有近25%的患者因自發突變所致 ^[1]  ，因此，需要結合臨牀表現和補體檢測結果綜合分析，必要時可行基因檢測。

無家族史 ^[1]  ，多發生於眼瞼、口唇及外生殖器等組織疏鬆部位，常伴發風團，實驗室檢查 C1-INH 抗原濃度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常 ^[1]  。

丹毒好發於於兒童和老年患者 ^[5]  。發病急，有畏寒、發熱及頭痛全身症狀。患部表現為皮膚紅斑、水腫和皮温升高，皮損高出周圍皮膚，受累組織與未受累組織界限分明 ^[6]  。耳部受累（Milian耳徵）是鑑別丹毒和麪部蜂窩織炎的特異性表現 ^[7]  。

有明顯的接觸史，皮損侷限於接觸部位，並有丘疹、水皰和結痂等表現。

儘管遺傳性血管性水腫的發病率較低，但由於近半數患者可出現上呼吸道黏膜水腫而引發窒息而危及生命，因此對遺傳性血管性水腫的預防和治療尤為重要 ^[1]  。

（1）對因治療 ^[1] 

急性期治療目的在於緩解症狀。治療藥物主要包括C1-INH替代療法、緩激肽受體拮抗劑、凍幹新鮮血漿 ^[1]  。

①C1-INH替代療法 ^[1]  ：血源性C1-INH（pd-C1-INH）和重組人C1-INH（rh C1-INH）

②選擇性緩激肽β2受體拮抗劑艾替班特 ^[8]  和血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽 ^[1]  。

• 選擇性緩激肽β2受體拮抗劑艾替班特 ^[8]  ：用於治療成人、青少年和≥2歲兒童的遺傳性血管性水腫的急性發作。

• 血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽：適用於16歲以上HAE患者急性發作的治療 ^[8]  。

③新鮮凍乾血漿：缺乏以上藥物時，給予2-3 U新鮮血漿，約30 min到數小時後，水腫逐漸消退，不良反應主要為輸血反應 ^[1]  。

（2）對症治療 ^[1] 

急性發作期患者需要接受對症治療。當出現氣道阻塞的報警症狀（如喘鳴、呼吸困難、呼吸驟停）時，應密切觀察，必要時行氣管切開或環狀軟骨切開術。對於胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉以及由於大量液體轉移到腸壁、腸腔及腹腔內而引起低容量性休克需給予解痙鎮痛藥、止吐藥，並積極補液 ^[1]  。

在發作風險增加的暴露情況下，為了將隨後的血管性水腫風險降至最低而對遺傳性血管性水腫患者進行的治療被稱為短期預防，有時也稱為情境預防 ^[3]  。

（1）建議靜脈內pd-C1-INH濃縮劑是首選的預防性藥物 ^[3]  。

（2）目前國內推薦的方法：誘發因素髮生前5天給予達那唑或者氨甲環酸，持續使用至誘發因素終止後2天 ^[1]  。

（3）建議在手術（牙科等）之前，以及暴露於其他誘發血管性水腫發作的事件進行短期預防性治療 ^[3]  。

3.長期預防 ^[3] 

對於所有明確診斷的患者，均推薦進行長期預防 ^[1]  ，遺傳性血管性水腫的治療目標是實現疾病的完全控制和使患者的生活正常化 ^[3]  。

（1）拉那利尤單抗：適用於≥12歲患者預防遺傳性血管性水腫的發作 ^[9]  ，為首個用於遺傳性血管性水腫治療的全人源化單克隆抗體，已正式獲中國NMPA批准上市 ^[10]  。

（2）達那唑：應遵醫囑選擇合適的起始劑量。不良反應有毛髮增長、體重增加、女性男性化、月經紊亂、脂溢性皮炎、影響生長髮育、肝損害等。禁忌證為妊娠、哺乳期婦女、兒童、前列腺癌患者。建議服用達那唑的患者每個月複查一次肝臟功能 ^[1]  。

（3）抗纖溶製劑：由於療效不確切 ^[1]  ，目前已較少應用。

1.避免近親結婚，有家族史者生育前可進行遺傳諮詢。

2.避免誘發因素，如外傷、感染等，遵醫囑進行短期及長期預防，防止水腫發作。

3.建議對遺傳性血管性水腫患者每年至少進行1次醫學評價，接受雄激素治療的患者應每年複查2次 ^[3]  。

4.隨訪訪視。

1.所有獲得許可自行給藥按需治療的患者自我給藥 ^[3]  。

2.多與患者交流溝通，及時解答患者疑問減少患者恐懼心理，讓患者保持樂觀心態，幫助患者樹立戰勝疾病的信心 ^[11]  。

3.注意飲食，忌食辛辣、魚腥、海味等刺激性食物。

4.家庭護理可降低遺傳性血管性疾病發作的嚴重程度和持續時間 ^[3]  。一旦發生了呼吸道水腫，一定要立即就醫，避免病情延誤，造成生命危險。