貝伐珠單抗注射液

活性成份：貝伐珠單抗（人源化抗-VEGF 單克隆抗體）
　　貝伐珠單抗有100 mg 和400 mg 兩種規格，對應的體積分別為4 ml 和16 ml（25 mg/ml），不含防腐劑，以一次性小瓶包裝。
　　本品中輔料的組成如下：α,α-雙羧海藻糖，磷酸二氫鈉一水合物，無水磷酸氫二鈉，吐温20 和無菌注射用水。

本品為靜脈注射用無菌溶液，pH 5.9～6.3，無色至略帶棕色的乳光至澄清液體。

轉移性結直腸癌
　　貝伐珠單抗聯合以 5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用於轉移性結直腸癌患者的治療。

100mg（4ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗100mg，濃度為25mg/ml，裝量為4ml。
　　400mg（16ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗400mg，濃度為25mg/ml，裝量為16ml。

總則
　　貝伐珠單抗應該由專業衞生人員採用無菌技術稀釋後才可輸注。貝伐珠單抗採用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續90 分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60 分鐘。如果患者對60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那麼隨後進行的所有輸注都可以用30 分鐘的時間完成。
　　建議持續貝伐珠單抗的治療直至疾病進展為止。
　　轉移性結直腸癌（mCRC）
　　貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯合m-IFL（改良IFL）化療方案時，5 mg/kg 體重，每兩週給藥一次。
　　特殊劑量説明
　　兒童與青少年：對貝伐珠單抗在兒童和青少年中應用的安全性和有效性尚不明確。
　　老年人：在老年人中應用時不需要進行劑量調整。
　　腎功能不全：對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。
　　肝功能不全：對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。
　　使用、處理與處置的特別説明
　　不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。
　　不能採用靜脈內推注或快速注射（Bolus）。
　　應該由專業衞生人員採用無菌技術來配製貝伐珠單抗。抽取所需數量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5 mg/ml 之間。
　　因為產品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩餘的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應該肉眼檢查有無顆粒物和變色。
　　不相容性
　　沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。採用右旋糖溶液（5%）稀釋時，觀察到貝伐珠單抗發生具有濃度依賴性的降解。
　　未使用/過期藥品處置
　　儘量避免藥品在環境中的釋放。藥品不應經廢水處置，應避免經家用垃圾方式處置。如果當地有條件的話，可使用有效的收集系統處置。
　　劑量調整
　　不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。
　　出現以下情況，停止使用貝伐珠單抗：
　　● 胃腸道穿孔（胃腸道穿孔、胃腸道瘻形成、腹腔膿腫），涉及到內臟瘻形成
　　● 需要干預治療的傷口裂開以及傷口癒合併發症
　　● 嚴重出血（例如，需要干預治療）
　　● 嚴重動脈血栓事件
　　●高血壓危象或高血壓腦病
　　● 可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）
　　● 腎病綜合徵
　　如果出現以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：
　　●擇期手術前 4 周
　　● 藥物控制不良的嚴重高血壓
　　● 中度到重度的蛋白尿需要進一步評估
　　● 嚴重輸液反應

臨牀試驗中的不良反應
　　已經開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨牀試驗，其中絕大多數是與化療聯合應用。本節中對從超過3,500 多名患者的臨牀試驗人羣中獲得的安全性結果進行了描述。
　　最嚴重的藥物不良反應是：
　　胃腸道穿孔[參見注意事項]
　　出血，包括較多見於 NSCLC（非小細胞肺癌）患者的肺出血/咯血[參見注意事項]
　　動脈血栓栓塞[參見注意事項]
　　臨牀安全性數據的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發生可能具有劑量依賴性。
　　在各項臨牀試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者，發生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。
　　表1 中列舉了貝伐珠單抗聯合不同化療方案治療多種適應症時，與治療相關的藥物不良反應。這些反應在至少一項主要臨牀試驗中的發生率與對照組相差≥2%（NCI-CTC 3-5 級反應），或者與對照組相差≥10%（NCI-CTC 1-5 級反應）。在這份表格中列出的藥物不良反應分別屬於下列分類（非常常見（≥10%）和常見（≥1%－<10%））。根據在各項主要臨牀試驗中觀察到的最高發生率將藥物不良反應歸入到下面表格的適當分類中。在每個頻率分組中，按照嚴重性降序排列。雖然某些不良反應是化療中常見的反應（例如採用卡培他濱治療時發生的手足綜合徵，以及採用紫杉醇或奧沙利鉑治療時發生的外周感覺神經病變），但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應加重的可能性。
　　表1. 非常常見的和常見的藥物不良反應

　　更多關於某些嚴重不良反應的信息
　　在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列採用NCI-CTC 毒性評價標準（常見毒性評價標準）報告的藥物不良反應。
　　胃腸道穿孔
　　有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的胃腸道穿孔。根據臨牀試驗報告，在轉移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發生率僅為1%，而在轉移性結直腸癌或者轉移性腎細胞癌患者，或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達2%。在複發性膠質母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。
　　嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的，佔所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。
　　這些胃腸道穿孔的類型和嚴重性各有不同，從腹部X 平片上觀察到的遊離氣體（不需要治療即可緩解）到伴有腹腔膿腫和致命結局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內炎症，可能來源於胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結腸炎。腹腔內炎症過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關係尚未確定。
　　瘻
　　有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發生嚴重的瘻，其中包括導致死亡的病例。在貝伐珠單抗臨牀試驗中, 轉移性結直腸癌和卵巢癌患者的胃腸瘻發生率為2%，其它類型癌症患者中胃腸瘻的發生則不常見。在其它適應症中，胃腸道以外的其它部位發生瘻（如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘻）很少報告（≥0.1%至<1%）。在上市後經驗中也有瘻的報告。瘻的發生在治療過程中的不同時間，從開始貝伐珠單抗治療後一週到超過一年，大多數都發生在治療的前6 個月。
　　出血
　　在所有適應症的臨牀試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC 3-5 級出血事件的總髮生率為0.4%-6.5%，接受化療的對照組患者中發生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨牀試驗中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關的出血（見下文），其次是粘膜與皮膚的出血（例如鼻出血）。
　　
　　－與腫瘤相關的出血
　　主要是在非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行的研究中觀察到了嚴重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危險因素包括腫瘤組織學類型為鱗狀細胞組織、採用抗風濕/抗炎藥物治療、採用抗凝血劑治療、先前接受過放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動脈硬化症的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過程中腫瘤形成空洞。與出血具有統計學顯著相關性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細胞組織。在後來進行的研究中，那些已知鱗狀細胞組織或者混合細胞類型以鱗狀細胞為主的NSCLC 患者被排除在外，但是有腫瘤組織學類型未知的患者被納入了研究。
　　在除外主要組織學類型為鱗癌的NSCLC 患者中，採用貝伐珠單抗聯合化療治療時，觀察到的各級不良事件的發生率為9%，在只採用化療的患者中發生率為5%。在貝伐珠單抗聯合化療的患者中，3-5 級不良事件的發生率為2.3%，在只採用化療的患者中發生率<1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然發生，而且三分之二的嚴重肺出血是致死性的（參見注意事項）。
　　在結直腸癌患者中已經報告了包括直腸出血和黑便在內的胃腸道出血，這些出血事件被評價為腫瘤相關性出血。
　　在極少數情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關出血，例如有中樞神經系統（CNS）轉移的患者和膠質母細胞瘤患者出現的CNS 出血。
　　對於有中樞神經系統轉移但未曾治療過的患者接受貝伐珠單抗治療後發生中樞神經系統出血的幾率還沒有在隨機臨牀試驗中進行前瞻性的評估。對13 項已經完成的包括各種類型腫瘤的隨機試驗結果進行了探索性的回顧性分析：91 例腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療後其中有3例 （3.3%） 出現了中樞神經系統出血 （均為4 級） ，相比而言，沒有暴露於貝伐珠單抗的96例患者中僅有1 例（1%）患者出現出血（ 5 級）。在兩項治療腦轉移的後續研究中（約有800 例患者），有一例出現2 級中樞神經系統出血。
　　膠質母細胞瘤患者復發時可以出現顱內出血。在研究AVF3708g 中, 報道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS 出血發生率為2.4% （2/84） （ 1 級出血），接受貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組CNS出血發生率為3.8% （3/79） （1 級, 2 級和 4 級）。
　　在所有各項貝伐珠單抗臨牀試驗中觀察到採用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC 1 級鼻出血，持續少於5 分鐘，不需要醫療干預即可緩解，而且不需要對貝伐珠單抗治療方案做出任何改動。臨牀安全性數據提示輕度粘膜與皮膚出血（例如鼻出血）的發生可能具有劑量依賴性。
　　在其它部位發生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等並不常見。
　　高血壓（參見注意事項）
　　在採用貝伐珠單抗治療的患者中，已經觀察到高血壓（各級高血壓）的發生率為42.1%，明顯高於對照組的14%。在針對各種適應症的臨牀試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC 3級和4 級高血壓的總髮生率在0.4%-17.9%之間。採用貝伐珠單抗治療的患者4 級高血壓（高血壓危象）的發生率為1.0%，在只採用與試驗組相同的化療的患者中，4 級高血壓的發生率不超過0.2%。
　　通常情況下，通過口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對高血壓進行充分的控制。鮮有病例因為高血壓而導致貝伐珠單抗治療中斷或住院。
　　極少數病例報告發生了高血壓腦病，其中某些人出現了致死性結局（也可以參見注意事項）。貝伐珠單抗引發高血壓的風險與患者的基線特徵、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關係。
　　可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）
　　在一項臨牀研究中報導了兩例確診RPLS 的患者（0.8%）。雖然某些患者遺留神經系統後遺症，但RPLS 症狀通常在幾天內消失或緩解。
　　血栓栓塞
　　
　　- 動脈血栓栓塞
　　在採用貝伐珠單抗治療各種適應症的患者中觀察到動脈血栓栓塞事件的發生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、以及其它動脈血栓栓塞事件。
　　在不同臨牀試驗中，貝伐珠單抗組動脈血栓栓塞的總髮生率為3.8%，與之相比較的是在化療對照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯合治療的患者中，有0.8%的人出現了致死性結局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在採用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發生了腦血管意外（包括短暫性腦缺血發作），而對照組患者的發生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發生了心肌梗死，在對照組中這一比率為0.7%。
　　臨牀試驗AVF2192g 包括了不適合接受伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者。在此項試驗中觀察到貝伐珠單抗組患者的動脈血栓栓塞的發生率為11%（11/100），在化療對照組中為5.8%（6/104）。
　　
　　- 靜脈血栓栓塞（參見注意事項）
　　在針對各種適應症的臨牀試驗中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總髮生率為2.8%-17.3%，在化療對照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。
　　在採用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5 級靜脈血栓栓塞事件的發生率最高為7.8%，在僅採用化療的患者中最高為4.9%。與單獨採用化療的患者相比較，曾經出現過靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯合治療後，可能具有較高的復發風險。
　　
　　充血性心力衰竭
　　到目前為止，在貝伐珠單抗臨牀試驗中，所有腫瘤適應症中都觀察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要發生在轉移性乳腺癌患者中。在對轉移性乳腺癌患者進行的5 項III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，採用貝伐珠單抗聯合化療的患者中3 級或3 級以上CHF 的發生率高達3.5%，而對照組的發生率不超過0.9%。
　　在轉移性乳腺癌試驗中發生CHF 的大多數患者在經過適當的治療之後，其症狀和/或左心室功能都有所改善。
　　在大多數貝伐珠單抗臨牀試驗中，都將先前患有NYHA II-IV 級CHF 的患者作為排除對象，因此，無法獲得有關這個人羣中CHF 風險的信息。
　　以前接受過蒽環類藥物和/或者以前胸壁接受過放射治療都可能是發生CHF 的危險因素（參見注意事項）。
　　在一項治療瀰漫性大B 細胞淋巴瘤的臨牀研究中，當患者接受貝伐珠單抗和累計劑量超過300mg/m2 的多柔比星聯合治療時，觀察到CHF 的發生率增加。該Ⅲ期臨牀試驗將利妥昔單抗/環磷酞胺/多柔比星/長春新鹼/潑尼松（R-CHOP）和貝伐珠單抗聯用的治療與R-CHOP 不和貝伐珠單抗聯用的治療進行了對比。雖然兩組的CHF 發生率都高於之前在多柔比星治療中觀察到的結果， 但是R-CHOP 與貝伐珠單抗聯用治療組的發生率更高。
　　傷口癒合（參見注意事項）
　　因為貝伐珠單抗可能對傷口癒合產生不良影響，因此在III 期試驗中，沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28 天之內接受過重大手術的患者。
　　轉移性結直腸癌臨牀試驗結果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28－60 天接受過重大手術的患者中，術後出血或傷口癒合併發症的風險未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術同時採用貝伐珠單抗治療，那麼在重大手術後的60 天之內術後出血或傷口癒合併發症的發生率就會升高。發生率在10%（4/40）和20%（3/15）之間。
　　在局部復發和轉移性乳腺癌患者臨牀試驗中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5 級的傷口癒合併發症的發生率為1.1%，對照組患者為0.9%。
　　在膠質瘤復發患者的研究（AVF3708g）, 術後傷口癒合併發症發生率 （顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏） 在單用貝伐珠單抗治療組為 3.6% ，在貝伐珠單抗聯合伊立替康治療組為1.3%。
　　蛋白尿（參見注意事項）
　　臨牀試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴重性從臨牀上無症狀、一過性、微量蛋白尿到腎病綜合徵。在治療組患者中，有多達8.1%的人出現了3 級蛋白尿。在治療組患者中觀察到4 級蛋白尿（腎病綜合徵）的發生率為1.4%。在貝伐珠單抗臨牀試驗中觀察到的蛋白尿與腎臟損傷無關，而且很少有人需要永久性地終止貝伐珠單抗治療。
　　在採用貝伐珠單抗治療時，具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。有證據表明1 級蛋白尿的發生可能與貝伐珠單抗的劑量相關。建議在開始採用貝伐珠單抗治療之前檢測尿蛋白。
　　在大多數臨牀試驗中，當尿蛋白水平≥2g/24 小時時，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復到<2 g/24 小時，再開始治療。
　　
　　超敏反應，輸液反應（參見注意事項）
　　某些臨牀試驗中，與單獨化療相比，使用貝伐珠單抗聯合化療治療的患者較常發生過敏反應和過敏樣反應。這些反應的發生在貝伐珠單抗的某些試驗中常見（約5%貝伐珠單抗治療患者）。
　　卵巢衰竭/生育力（參見注意事項及孕婦及哺乳期婦女用藥）
　　對卵巢衰竭的評估發現（這裏採用的卵巢衰竭的標準為持續 3 個月或以上的閉經，FSH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠檢測陰性）：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發報告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療後，大部分女性的卵巢功能可以恢復。接受貝伐珠單抗治療對生育力的長期影響尚未明確。
　　
　　老年患者
　　在隨機臨牀試驗中，年齡>65 歲的患者採用貝伐珠單抗治療時，發生腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險可能大於那些年齡≤65 歲的患者（參見注意事項和不良反應，血栓栓塞）。在65 歲以上患者中觀察到的其它發生率較高的不良反應包括3-4 級的白細胞減少和血小板減少，以及各級別的中性粒細胞減少、腹瀉、噁心、頭痛和疲勞。
　　在接受貝伐珠單抗治療的老年患者（>65 歲）中，包括胃腸道穿孔、傷口癒合併發症、高血壓、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在內的其它不良反應的發生率並不高於那些採用貝伐珠單抗治療的年齡≤65 歲的患者。
　　貝伐珠單抗在中國進行的臨牀研究中的嚴重不良事件
　　截止到 2009 年1 月5 日，在中國共收到77 名患者86 例嚴重不良事件（SAEs）報告，這些SAE來自於在中國進行的7 個貝伐珠單抗的臨牀研究，估計625 名患者接受了貝伐珠單抗的治療，其中發生SAE 的患者為接受貝伐珠單抗治療患者的12.3%（77/625）。嚴重不良事件中，29.1%（25/86）的SAE（包括2 例死亡事件）被研究者評估為可能與貝伐珠單抗有相關性。對這些SAE 報告的醫學回顧顯示，這些SAE 反映了在本説明書中列出的已知安全性問題，或者考慮為這些研究中各種晚期或者轉移性腫瘤患者的病史和伴隨用藥情況的預期事件。
　　實驗室檢查異常
　　貝伐珠單抗治療可能導致中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少，以及出現尿蛋白。
　　各項臨牀試驗結果顯示與那些對照組的患者相比較，在採用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3 級和4 級實驗室檢查異常的發生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細胞計數減少、PT（凝血時間）延長、標準化比值升高等。
　　免疫原性
　　與所有治療性蛋白質一樣，本品也存在着潛在的免疫原性。由於檢測的滴度較低時檢測方法的靈敏度不夠，因此還未能有足夠的方法檢測接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體產生的情況。使用了酶聯免疫吸附法（ELISAs）對約 500 名接受貝伐珠單抗治療（主要是聯合化療）的患者進行了抗體檢測，未能檢測到高滴度的人抗-貝伐珠單抗抗體。
　　免疫原性結果主要依賴於檢測方法的敏感性和特異性。另外，檢測抗體的陽性也受以下因素影響：包括血樣的處理、取樣的時間、合併用藥以及合併的疾病等。由於上述原因，比較貝伐珠單抗引起的抗體發生率和其它藥物抗體發生率可能會有誤解。
　　上市後經驗
　　貝伐珠單抗在國外上市後使用過程中報告了以下不良反應。由於這些不良反應報告均為來自樣本量不確定人羣中的自發性報告，因此無法真實可靠地估計其發生率和確立其與藥物使用之間的因果關係。
　　全身：多（發性）漿膜炎
　　心血管：肺動脈高壓，可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS），高血壓性腦病
　　消化：腸壞死、腸繫膜靜脈閉塞、吻合口潰瘍
　　血液以及淋巴：全血細胞減少
　　腎臟：腎血栓性微血管病（表現為嚴重的蛋白尿）
　　呼吸：鼻中隔穿孔、發聲困難
　　胃腸功能紊亂：胃腸潰瘍
　　肝膽功能紊亂：膽囊穿孔（發生率未知）
　　免疫系統障礙：超敏反應、輸液反應；伴下列共同表現：呼吸困難、潮紅/發紅/皮疹、低血壓或高血壓、氧氣飽和度下降、胸痛、僵直和噁心/嘔吐。（參見注意事項）
　　眼部疾病（報告來源於未經批准的玻璃體內使用）：感染性眼內炎（某些情況導致永久性失明）（發生率未知）；眼內炎症（某些情況導致永久性失明）例如：無菌性眼內炎，葡萄膜炎和玻璃體炎；視網膜脱落（發生率未知）；視網膜色素上皮撕裂（發生率未知）；眼內壓增加（發生率未知）；眼內出血，如玻璃體出血或視網膜出血（發生率未知）；結膜出血（發生率未知）
　　一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未經批准的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批准的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組感染眼內炎的風險增加（調整的HR： 1.82；99% CI：1.20，2.76）（發生率為0.46 件不良事件/100 病人年；對照組為0.26 件不良事件/100 病人年），且白內障手術的風險也增加 (調整的 HR: 1.11；99% CI: 1.01, 1.23)(發生率為 6.33 件不良事件/ 100 病人年；對照組為 5.64 件不良事件/100 病人年)。
　　有報道由於貝伐珠單抗的混合、貯藏和處置方法不統一且不正確，導致大量患者出現嚴重眼部不良事件（包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況）。
　　全身性事件（數據來源於未經批准的玻璃體內使用的報告）：一項基於美國醫療保險資料庫的觀察性研究，在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批准的玻璃體內注射貝伐珠單抗與已批准的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生出血性腦卒中的風險增加（調整的HR： 1.57；99% CI：1.04，2.37）（發生率為0.41 件不良事件/100 病人年；對照組為0.26 件不良事件/100 病人年），且總體死亡率的風險亦增加（調整的HR： 1.11；99% CI：1.01，1.23）（發生率為6.03 件不良事件/100 病人年；對照組為5.51 件不良事件/100 病人年）。第二個觀察性研究發現在全因死亡率方面有類似的結果。一項隨機對照臨牀試驗在濕性年齡相關性黃斑變性的治療中將未批准的貝伐珠單抗與已批准的治療進行對比，發現貝伐珠單抗組發生嚴重全身性不良事件的風險增加，其中大部分導致住院治療（調整後風險比： 1.29；95% CI：1.01，1.66）（發生率為24.1%；對照組為19.0%）。
　　肌肉/骨骼疾病：在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到有下頜骨壞死（ONJ）的情況，主要與其之前接受過二膦酸鹽治療或伴隨使用二膦酸鹽治療有關。

貝伐珠單抗禁用於已知對下列物質過敏的患者：
　　·產品中的任何一種組份；
　　·中國倉鼠卵巢細胞產物或者其它重組人類或人源化抗體。

胃腸道穿孔
　　在採用貝伐珠單抗治療時，患者發生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風險可能增加（參見不良反應）。
　　在發生了胃腸道穿孔的患者中，應該永久性地停用貝伐珠單抗。
　　
　　瘻
　　在採用貝伐珠單抗治療時，患者發生瘻的風險可能增加（參見不良反應）。
　　發生了氣管食管（TE）瘻或任何一種4 級瘻的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。發生了其它瘻而繼續使用貝伐珠單抗的信息有限。對發生了胃腸道以外的內瘻的患者，應該考慮停用貝伐珠單抗。
　　
　　出血
　　採用貝伐珠單抗治療的患者出血的風險加大，特別是與腫瘤有關的出血（參見不良反應）。在採用貝伐珠單抗治療過程中發生了3 級或4 級出血的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。
　　通常根據影像學或臨牀症狀、體徵判斷有中樞神經系統轉移的患者都為貝伐珠單抗臨牀試驗的排除人羣。因此，沒有相關的前瞻性的隨機試驗評估在這類人羣中發生中樞神經系統出血的風險。應該監測患者的中樞神經系統出血相關症狀和體徵, 如果一旦出現了顱內出血就應該中斷貝伐珠單抗的治療。
　　在具有先天性出血素質和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始採用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中，還沒有獲得有關貝伐珠單抗安全性的信息，因為此類患者往往被排除在臨牀試驗之外。因此，在此類患者中首次採用貝伐珠單抗進行治療之前，應該進行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發生了靜脈血栓的患者，同時採用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時，3 級或3 級以上出血的發生率沒有出現增高。
　　因混合用於未經批准的玻璃體內使用而引起的嚴重眼部感染（參見不良反應）
　　有報道將批准用於癌症患者靜脈內給藥的安維汀瓶裝製劑混合用於未經批准的玻璃體內使用後引起個別及羣體性嚴重眼部不良事件（包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況）。其中某些事件導致不同程度的視力下降，包括永久性失明。
　　貝伐珠單抗不可用於玻璃體內使用。
　　肺出血/咯血（參見不良反應）
　　採用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨着發生嚴重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風險（參見出血）。最近發生過肺出血/咯血（>1/2 茶匙的鮮紅血液）的患者不應該採用貝伐珠單抗進行治療。
　　
　　高血壓
　　在採用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發生率有所升高。臨牀安全性數據表明高血壓的發生可能具有劑量依賴性。對於有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應該對先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在採用貝伐珠單抗治療的過程中，對血壓進行監測（參見不良反應）。
　　在大多數病例中，出現高血壓的患者都可以根據個體情況採用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對於採用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗（參見不良反應以及上市後經驗）。
　　可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）
　　貝伐珠單抗治療患者產生可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）樣徵候/症狀的報告極少，RPLS是一種罕見的神經學疾患，表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。RPLS 的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認，首選核磁共振成像。在發生了RPLS 的患者中，建議採用包括控制高血壓在內的特異性對症治療，同時停用貝伐珠單抗。目前還不瞭解在先前發生過RPLS 的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性（參見上市後經驗）。
　　動脈血栓栓塞（參見不良反應）
　　在臨牀試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作（TIA）和心肌梗死（MI）在內的動脈血栓栓塞的發生率高於那些只接受化療的患者。
　　對於已經發生了動脈血栓栓塞的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。
　　有動脈血栓栓塞史或者年齡大於65 歲的接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過程中發生動脈血栓栓塞的風險增高。在採用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時，應該慎重。
　　靜脈血栓栓塞（參見不良反應）
　　在採用貝伐珠單抗治療時，患者可能面臨着發生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。如果患者發生了威脅生命（4 級）的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應該停用貝伐珠單抗。對於栓塞事件≤3 級的患者需要進行密切的監測。
　　充血性心力衰竭（參見不良反應）
　　在臨牀試驗中曾經報告了符合充血性心力衰竭（CHF）診斷標準的事件。從無症狀性的左心室射血分數下降到需要治療或者住院的有症狀性CHF。
　　在使用本品治療有臨牀重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）時應謹慎。
　　大部分發生CHF 的患者都患有轉移性乳腺癌，並且在此之前接受過蒽環類藥物的治療，或者之前左胸壁接受過放射治療，或者具有其它發生CHF 的危險因素。
　　在患有臨牀明顯心血管疾病或先前曾經患有充血性心力衰竭的患者中，採用貝伐珠單抗治療時應該慎重。
　　中性粒細胞減少症
　　已經觀察到與單獨採用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯合貝伐珠單抗治療的患者中，嚴重的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱或者伴有嚴重中性粒細胞減少的感染（其中某些病例甚至發生了死亡）的發生率有所增加。
　　傷口癒合併發症
　　貝伐珠單抗可能對傷口癒合產生不良影響。重大手術後至少28 天之內不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全癒合之後再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發生了傷口癒合併發症的患者，應該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全癒合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停貝伐珠單抗治療（參見不良反應）。
　　蛋白尿（參見不良反應）
　　臨牀試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯合治療的患者中，蛋白尿的發生率高於那些只接受化療的患者。在採用貝伐珠單抗進行治療的患者中，4 級蛋白尿（腎病綜合徵）並不常見。如果出現了4 級蛋白尿，就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。
　　超敏反應，輸液反應（參見不良反應）
　　患者可能處於發生輸液反應/超敏反應的高風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣，在貝伐珠單抗給藥期間和給藥後密切觀察患者。如發生反應，應中止輸注，並採取適當的治療。全身性預防給藥不能防止此類反應發生。
　　卵巢衰竭/生育力（參見不良反應及孕婦及哺乳期婦女用藥）
　　貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。
　　
　　駕駛和使用機器的能力
　　有關貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是，沒有證據表明貝伐珠單抗治療可能增加導致駕駛或機器操作能力削弱的或者導致心智能力下降的不良事件的發生率。

妊娠期
　　研究已經表明血管生成對胎兒的發育至關重要。給予貝伐珠單抗後對血管生成產生的抑制作用可能導致不良的妊娠結局。
　　在妊娠婦女中還沒有開展過充分的研究（參見致畸性）。已知IgG 可以穿過胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。因此，在妊娠期間不應該使用貝伐珠單抗。建議育齡婦女在採用貝伐珠單抗進行治療時，應該採取適當的避孕措施。出於藥代動力學考慮，建議在最後一次貝伐珠單抗治療後的至少6 個月內都要採取避孕措施。
　　生育力（參見不良反應和注意事項）
　　動物的重複劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對女性的生育力有不良影響（參見藥理毒理）。一項295 名絕經前婦女參加的亞研究發現，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發生率比對照組高。中止貝伐珠單抗治療後，大部分患者的卵巢功能得以恢復。貝伐珠單抗對生育力的長期影響尚未明確。
　　哺乳期母親
　　目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過人乳排泄。因為母體IgG 可以通過乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長和發育，因此應該建議婦女在採用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳，並且在最後一次貝伐珠單抗治療後的至少6 個月內不要採取母乳餵養。

貝伐珠單抗用於兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

參見“動脈血栓栓塞”內容。

與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用
　　抗腫瘤藥物對貝伐珠單抗藥代動力學的影響
　　根據羣體PK 分析的結果，沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨牀意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯合α-2a 干擾素或者其它化療（IFL, 5-FU/LV，卡鉑/紫杉醇，卡培他濱或多柔比星，順鉑/吉西他濱）相比，對貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統計學意義，也不具有臨牀方面的相關差異。
　　貝伐珠單抗對其它抗腫瘤藥物的藥代動力學的影響
　　藥物間相互作用研究AVF3135g 的結果顯示，貝伐珠單抗對伊立替康及其活性代謝產物SN38 的藥代動力學沒有明顯影響。
　　研究NP18587 的結果表明貝伐珠單抗對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學沒有明顯影響，同時通過測定遊離鉑和總鉑確定對奧沙利鉑的藥代動力學也沒有顯著性影響。
　　研究BO17705 的結果證實貝伐珠單抗對α-2a 干擾素的藥代動力學沒有顯著性影響。
　　研究BO17704 的結果表明貝伐珠單抗對順鉑的藥代動力學沒有產生明顯影響。由於患者之間存在高變異性，而且樣本量有限，因此根據BO17704 的結果無法得出有關貝伐珠單抗對吉西他濱藥代動力學影響的確切結論。
　　貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯合使用
　　在兩項轉移性腎細胞癌的臨牀研究中，貝伐珠單抗（每2 周10mg/kg）與蘋果酸舒尼替尼（每天50mg）聯合使用治療的19 名患者中有7 名患者報告發生了微血管溶血性貧血（MAHA）。
　　MAHA 是一種溶血性疾患，表現為紅細胞破碎、貧血和血小板減少。此外，在一些患者上觀察到高血壓（包括高血壓危象）、肌酐升高和神經病學症狀。所有這些發現隨着貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復，均為可逆性的。（見注意事項高血壓、蛋白尿、RPLS）。
　　放射治療
　　目前還沒有確定採用放射治療和貝伐珠單抗進行聯合治療的安全性和有效性。

在人類測試的最高劑量（20 mg/kg 體重，每2 週一次，靜脈內給藥）可能在某些患者中引起嚴重的偏頭痛。

轉移性結直腸癌（mCRC）
　　國外研究
　　在三項隨機對照臨牀試驗中，研究了採用推薦劑量的貝伐珠單抗（5 mg/kg 體重，每2 周給藥一次）與氟尿嘧啶為基礎的一線化療聯合治療轉移性結直腸癌的安全性和有效性。在研究中，將貝伐珠單抗與兩種化療方案聯合應用：
　　·AVF2107g：伊立替康聯合快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（IFL 方案），每週給藥一次，共4 周，每6 周為一療程。
　　·AVF0780g：與快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5-FU/LV）聯合應用, 每週給藥一次，共6 周，每8 周為一療程 （Roswell Park 方案）。
　　·AVF2192g：對於不適合接受伊立替康一線治療的患者，給予快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5-FU/LV）聯合應用, 每週給藥一次，共6 周，每8 周為一療程（Roswell Park 方案）。
　　另外兩項用於轉移性結直腸癌的一線治療（NO16966）和二線治療（E3200）的研究中，按照以下方案，給予貝伐珠單抗聯合FOLFOX4（5-FU/LV/奧沙利鉑）或XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）治療。
　　·NO16966：貝伐珠單抗7.5 mg/kg 體重，每3 周給藥一次，同時口服卡培他濱和靜脈輸注奧沙利鉑（XELOX），或者貝伐珠單抗5mg/kg 體重，每2 周給藥一次，同時靜脈給予奧沙利鉑，甲酰四氫葉酸加5-氟尿嘧啶快速注射 ，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）。酸和5-氟尿嘧啶快速注射，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）。
　　·E3200：貝伐珠單抗10mg/kg 體重，每2 周給藥一次，同時靜脈給予奧沙利鉑，甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶快速注射，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）
　　AVF2107g：
　　這是一項隨機、雙盲、活性對照的 III 期臨牀試驗，目的是評價貝伐珠單抗與IFL 聯合一線治療轉移性結直腸癌的效果。813 名患者被隨機分配接受IFL+安慰劑（1 組）或IFL+貝伐珠單抗（5 mg/kg，每2 周給藥一次，2 組）的治療。第3 組的110 名患者接受快速注射5-FU/LV+貝伐珠單抗（3 組）治療。按照預先設計，一旦貝伐珠單抗聯合IFL 方案的安全性得到確認，而且被認為是可以接受的，則終止第3 組的入組。
　　試驗的主要療效參數是總生存期。在IFL 治療方案中加入貝伐珠單抗後，總生存期、無進展生存期和總緩解率都出現了具有統計學顯著性意義的改善（詳細信息請參見表2）。採用生存期作為測量指標時，在所有預先設定的患者亞組中，其中包括按照年齡、性別、功能狀況、原發腫瘤部位、受累器官的數量以及轉移性疾病的病程等分類的各個亞組，都觀察到了貝伐珠單抗的臨牀獲益。
　　表2. 研究AVF2107g 的療效結果

　　在終止入組之前被隨機分配到3 組（5-FU/LV+貝伐珠單抗）的110 名患者中，總體的中位生存期是18.3 個月，中位無進展生存期是8.8 個月。
　　AVF2192g
　　這是一項隨機、雙盲、活性對照的II 期臨牀試驗，目的是在那些不適合接受一線伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者中，探討貝伐珠單抗與5-FU/LV 聯合給藥作為一線治療的效果。105 名患者被隨機分配到5-FU/LV+安慰劑組，104 名患者被隨機分配到5-FU/LV+貝伐珠單抗（5mg/kg，每2 周給藥一次）。所有治療都將持續到出現疾病進展為止。
　　在5-FU/LV 方案中加入貝伐珠單抗5 mg/kg，每2 周給藥一次，與單純5-FU/LV 化療對照組相比較，客觀緩解率提高，無進展生存期明顯延長，而且生存期具有延長的趨勢。
　　NO16966
　　這是一項隨機、雙盲（對於貝伐珠單抗）的III 期臨牀試驗，目的是探討貝伐珠單抗7.5 mg/kg 每3 周給藥聯合口服卡培他濱和靜脈注射奧沙利鉑（XELOX）或者貝伐珠單抗5 mg/kg 每2 周給藥聯合奧沙利鉑靜脈輸注，甲酰四氫葉酸和5-FU 快速注射，隨後給予5-FU 靜脈輸注 （FOLFOX-4）的治療效果。研究包括兩部分：開始是分成兩個組的開放性試驗（第I 部分），患者被隨機分配到兩個不同的治療組中（XELOX 和FOLFOX-4），隨後是包括4 個組的2×2 析因試驗（第II部分），患者被隨機分配到四個治療組（XELOX+安慰劑，FOLFOX-4+安慰劑，XELOX+貝伐珠單抗，FOLFOX-4+貝伐珠單抗）中（表3）。在第II 部分中，有關貝伐珠單抗的治療分配是雙盲的。
　　在第II 部分試驗的四個研究組中，每個組中大約隨機分配了350 名患者。
　　表3. 研究NO16966 （mCRC）的治療方案

　　試驗的主要療效參數是無進展生存期。此項研究有兩個主要目的：證明XELOX 的治療效果並不亞於FOLFOX-4，以及證明貝伐珠單抗與FOLFOX-4 或XELOX 化療聯合治療的效果優於單獨採用化療的效果。結果表明研究的兩個主要目的都達到了：
　　i） 在符合方案人羣中，總體的比較結果證明XELOX 組無進展生存期和總生存期不亞於FOLFOX-4 組。
　　ii）在意向治療人羣中，總體的比較結果證明了貝伐珠單抗組的無進展生存期優於單獨化療組（見表4）
　　根據獨立審查委員會（IRC）和基於“治療中”患者的療效評價進行的次要無進展生存期分析肯定了貝伐珠單抗治療為患者帶來了具有明顯優效的臨牀獲益（在表4 中顯示了亞組分析結果），這與在彙總分析中觀察到的具有統計學顯著性意義的獲益是一致的。
　　表4. 優效性分析的關鍵療效結果（ITT 人羣，NO16966）

　　ECOG E3200
　　這是一項隨機對照、開放性III 期研究，目的是瞭解在先前接受過治療的晚期結直腸癌患者（二線治療）中給予貝伐珠單抗10 mg/kg 聯合奧沙利鉑靜脈輸注，甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶快速注射，隨後5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4），每2 週一次的治療效果。其中FOLFOX-4 方案採用了與研究NO16966 表3 中相同的劑量和時間安排。
　　試驗的主要療效參數是總生存期，定義是從隨機分組到由於任何原因而死亡的時間。829 名患者參加了隨機分組（FOLFOX-4 組292 人，貝伐珠單抗+FOLFOX-4 組293 人，貝伐珠單抗單藥治療組244 人）。在FOLFOX-4 方案中加入貝伐珠單抗後，患者的生存期出現了具有統計學顯著性意義的延長。同時還觀察到無進展生存期和客觀緩解率都出現了具有統計學顯著性意義的改善（參見表5）。
　　表5. 研究E3200 的療效結果

　　研究結果顯示接受貝伐珠單抗單藥治療的患者與接受FOLFOX-4 治療的患者的總生存期沒有顯著性差異。而貝伐珠單抗單藥治療組的無進展生存期和客觀緩解率均低於FOLFOX-4 組。
　　輔助治療結腸癌（aCC）
　　BO17920
　　這是一項3 組的隨機、開放性III 期研究，旨在評價貝伐珠單抗（單劑量為2.5 mg/kg 體重/周，每2 週一次與FOLFOX-4 聯用，或每3 週一次與XELOX-4 聯用，以單用FOLFOX-4 方案作為對照）作為輔助化療在3451 例高危2 期和3 期結腸癌患者中的有效性和安全性。
　　與對照組相比較，在貝伐珠單抗的兩組中觀察到更多的由於疾病進展引起的復發和死亡。在3 期結腸癌患者中，任一化療方案聯合貝伐珠單抗未能達到延長無進展生存期的主要目的FOLFOX-4+貝伐珠單抗組的無進展生存期風險比為1.17（95%CI：0.98-1.39），而XELOX-4+貝伐珠單抗組的風險比則為1.07（95%CI：0.90-1.28）
　　國內研究
　　BO20696
　　BO20696 是一項隨機、開放的臨牀試驗，旨在評價貝伐珠單抗（5 mg/kg 體重，每2 週一次）一線治療中國轉移性結直腸癌患者的安全性和有效性。
　　主要有效性指標為6 個月無進展生存率和無進展生存期（PFS），PFS 是基於研究者對腫瘤的評估。 次要終點包括客觀緩解率（ORR，研究者評估）, 總生存期（OS）, 緩解時間（DoR）和安全性。
　　共有214 例中國患者按照 1:2 隨機入組接受伊立替康/5-FU/LV 治療 （m-IFL 組） 或 伊立替康/5-FU/LV 聯合貝伐珠單抗治療（貝伐珠單抗 + m-IFL 組）。研究治療持續至有記錄的疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。
　　正如方案所定義的，在最後1 例患者入組後10 個月時進行了最終分析。最終的療效分析在全分析集人羣（FAS, N=203）進行，結果見表6：
　　表 6. BO20696 研究的有效性結果（全分析集人羣）

　　伊立替康125 mg/m2，靜脈輸注90 分鐘，隨後亞葉酸20 mg/m2，靜脈推注1-2 分鐘，5－氟尿嘧啶500 mg/m2 靜脈輸注6-8 小時，每週1 次，共4 次。每6 周為1 個週期。
　　在意向治療人羣（ITT，N=214）和符合方案集人羣（PP, N=171）中進行的分析結果進一步支持了FAS 人羣的療效結果。
　　安全性結果:
　　最終的安全性分析是基於安全分析人羣（N=211）進行的。總體上在化療基礎上加用貝伐珠單抗的耐受性較好，已知的化療相關不良反應發生率輕度增加。與全球關鍵性研究中已知的貝伐珠單抗安全性資料相比,在中國人羣中未觀察到有新的安全性信息出現。
　　在貝伐珠單抗聯合化療組發生的特別關注的不良事件包括：3 級高血壓、3 級蛋白尿、3 級出血事件、3 級心肌缺血、1/2 級靜脈炎、3 級直腸穿孔、3 級腸瘻。
　　·各組幾乎所有患者都出現過至少 1 次不良事件（單純化療組98.6%，貝伐珠單抗聯合化療組97.2%）。· 兩組 3-5 級不良事件發生率接近（單純化療組61.4%，貝伐珠單抗聯合化療組68.8%）
　　· 因不良事件導致退出所有治療的患者比例在單純化療組（13/70, 18.6%）要高於貝伐珠單抗聯合化療組（14/141, 9.9%）。大多數不良事件是已知的化療不良反應。· 貝伐珠單抗聯合化療組有3 例 （2.1%）患者死於嚴重不良事件，單純化療組有1 例（1.4%）患者死於嚴重不良事件。
　　總體而言，貝伐珠單抗在中國人羣中觀察到的安全性和有效性結果與全球進行的關鍵性研究結果接近。

毒理研究
　　
　　長期用藥毒性
　　發育不良：
　　在獼猴中進行的長達26 周的研究中，貝伐珠單抗引起了發育異常。發育異常的特徵主要是生長板軟骨增厚、軟骨下骨板形成和生長板血管侵入受到抑制。根據平均血清濃度可知產生這一效應的劑量≥0.8 倍的人類治療劑量，而且暴露水平略低於預期的人類臨牀暴露劑量。但是，值得注意的是發育異常只發生於具有開放性生長板的生長活躍的動物。因為貝伐珠單抗最有可能給予具有封閉性生長板的成年患者，因此在臨牀人羣中不太可能出現發育異常。
　　腎功能：
　　在正常的獼猴中，採用貝伐珠單抗每週給藥一次或兩次，最長至26 周，對腎功能未產生可測量的影響，而且在家兔中給予兩次劑量高達100 mg/kg（大約是臨牀建議劑量的80 倍）的貝伐珠單抗後，在腎臟中也沒有發生蓄積。
　　在家兔中採用腎功能不全模型進行的毒性研究顯示貝伐珠單抗沒有加劇牛血清白蛋白引起的腎小球損傷或者由順鉑引起的腎小管損傷。
　　
　　白蛋白：
　　在雄性獼猴中，將貝伐珠單抗以10 mg/kg 的劑量每週給藥兩次或者以50 mg/kg 的劑量每週給藥一次，26 周後，白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出現了具有統計學顯著性意義的降低，而球蛋白出現了具有統計學顯著性意義的增加。停藥後，這些效應都是可逆的。因為這些終點參數都保持在正常參考值範圍之內，因此認為這些改變不具有臨牀意義。
　　凝血：
　　在獼猴中進行的長達26 周的非臨牀毒理學研究中發現包括血小板計數、凝血酶原和活化的部分凝血活酶時間在內的血液學或凝血蔘數都沒有發生變化。在家兔中採用凝血模型探討了貝伐珠單抗對血栓形成的影響，結果顯示相對於貝伐珠單抗賦形劑對照給藥的動物，貝伐珠單抗組動物的血塊形成速度或其它任何一種血液學參數都沒有改變。
　　一般藥理
　　傷口癒合：
　　在家兔中研究了貝伐珠單抗對圓形傷口癒合的影響。在家兔中，在兩個星期的時間內，給予五次劑量在2-50 mg/kg 範圍內的貝伐珠單抗後，表皮細胞再生延遲，而且觀察到具有劑量依賴關係的趨勢。對傷口癒合的影響程度與給予皮質類固醇時產生的效應相似。給予動物2 mg/kg 或10mg/kg 的貝伐珠單抗，停藥後，傷口完全閉合。2 mg/kg 的較低劑量大約相當於建議的臨牀劑量。在家兔中還對另外一個更靈敏的線性傷口癒合模型進行了研究。在0.5－2 mg/kg 範圍內的三個劑量的貝伐珠單抗都可以導致傷口的抗張強度出現具有劑量依賴性的、顯著性的降低，從而使傷口癒合延遲。0.5 mg/kg 的低劑量比臨牀建議劑量低5 倍。
　　因為在家兔中，在低於臨牀建議劑量的劑量水平上即觀察到了傷口癒合效應，因此應該密切關注在人類貝伐珠單抗對傷口癒合產生的不良影響，避免該類人羣使用。
　　在獼猴中，貝伐珠單抗對線性切口癒合的影響具有高度的變異性，而且不存在明確的劑量效應關係。
　　高血壓：
　　在獼猴中以高達50 mg/kg 的劑量每週給藥兩次，結果顯示貝伐珠單抗對血壓沒有影響。
　　致癌性
　　尚無貝伐珠單抗的致癌性研究。
　　致突變性
　　尚無貝伐珠單抗的致突變性研究。
　　生殖毒性
　　生育力的損傷
　　在動物中尚無專門的研究來評價貝伐珠單抗對生育力的影響。在以獼猴為研究對象進行的重複給藥毒性研究中觀察到貝伐珠單抗對雄性生殖器官沒有產生不良影響。
　　採用貝伐珠單抗對獼猴進行13 周或26 周的給藥，貝伐珠單抗對卵巢功能的抑制作用表現為卵巢和/或子宮重量降低以及黃體數量減少，子宮內膜增殖功能減弱，而且卵泡的成熟也受到抑制。根據雌猴的平均血清濃度可知產生這種效應的劑量是人類治療劑量的4 倍以上或者人類預期暴露劑量的2 倍以上。在家兔，給予50 mg/kg 的貝伐珠單抗後，導致卵巢重量和黃體數量明顯降低。停藥後，獼猴和家兔的結果都是可逆的。給予貝伐珠單抗後對血管生成的抑制作用可能對雌性生育力具有不良影響。
　　致畸性
　　將貝伐珠單抗給予家兔時，結果顯示它具有胚胎毒性和致畸性。觀察到的效應包括母親和胎兒的體重下降，胎兒吸收數目增多，而且胎兒的特異性大體和骨骼改變的發生率升高。在10-100mg/kg 之間的各個檢測劑量水平上都觀察到了不良的胎兒結局。
　　
　　藥理作用
　　貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合並阻斷其生物活性。貝伐珠單抗中包含人類抗體的框架區以及可結合VEGF 的人源化鼠抗體的抗原結合區。採用重組DNA 技術在哺乳動物細胞表達系統中國倉鼠卵巢細胞中產生貝伐珠單抗，然後採用包括病毒滅活和去除步驟在內的工藝進行純化。成品中檢測到的慶大黴素濃度≤0.35 ppm。貝伐珠單抗中含有214 種氨基酸，分子量大約為149,000 道爾頓。
　　貝伐珠單抗可以抑制VEGF 與其位於內皮細胞上的受體―Flt-1 和KDR 相結合。通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成，從而抑制了腫瘤的生長。將貝伐珠單抗或其鼠親本抗體給予裸鼠腫瘤異種移植模型後，可以對包括結腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在內的多種人類腫瘤產生廣泛的抗腫瘤活性。結果是轉移性疾病的進展受到了抑制，而且微血管浸潤也有所減少。

貝伐珠單抗的藥代動力學參數都是通過分析血清總的貝伐珠單抗濃度來評估的（即檢測方法不能區分遊離的貝伐珠單抗和與VEGF 結合的貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗的藥代動力學數據來自於10項在實體瘤患者中進行的研究。在所有試驗中，貝伐珠單抗採用靜脈輸注的方式給藥。輸注的速率基於患者的耐受性，首次靜脈輸注時間需持續90 分鐘。在1～10 mg/kg 的劑量範圍內，貝伐珠單抗的藥代動力學呈線性關係。
　　
　　吸收
　　不適用。
　　分佈
　　女性和男性患者的典型中央室體積（Vc）值分別為2.73L 和3.28L，都在所描述的IgG 和其它單克隆抗體的範圍之內。當貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物合用時，女性和男性患者的典型的外周室體積（Vp）值分別為1.69L 和2.35L。對體重進行校正以後，男性患者的Vc 值高於女性患者（+20%）。
　　代謝
　　在家兔中，通過IV 單劑量給予125I-貝伐珠單抗後，對貝伐珠單抗的代謝進行評價，結果表明它的代謝特性與那些未與VEGF 結合的天然IgG 的預期結果相似。貝伐珠單抗的代謝與消除與內源性IgG 相似，即主要通過人體包括內皮細胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過腎臟和肝臟的消除。IgG 與FcRn 的結合保護其不被細胞代謝，具有長的終末半衰期。
　　清除
　　女性和男性患者的平均清除值分別相當於 0.188 和0.220 L/天。對體重進行校正後，男性患者的貝伐珠單抗清除率高於女性（+17%）。根據雙室模型，典型女性患者的清除半衰期估計值為18天，典型男性患者為20 天。
　　特殊人羣的藥代動力學
　　對羣體藥代動力學進行了分析以對人口學特徵的影響進行評價。結果顯示，貝伐珠單抗的藥代動力學在不同年齡之間沒有顯著差異。
　　兒童與青少年：貝伐珠單抗的藥代動力學在有限數量的兒童患者上進行了研究。產生的藥代動力學數據提示，貝伐珠單抗的分佈容積和清除率與實體瘤成年患者的相當。
　　腎損害：沒有進行腎損傷患者的貝伐珠單抗藥代動力學研究，因為腎臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。
　　肝損害：沒有在肝損害患者上進行貝伐珠單抗的藥代動力學研究，因為肝臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。
　　國內患者的藥代動力學
　　BP20689 是一項在患有晚期惡性腫瘤的中國患者上進行的關於貝伐珠單抗安全性及藥代動力學特徵的I 期研究。對貝伐珠單抗的三個劑量水平（5mg/kg, 10mg/kg 和15mg/kg）進行了評價。共有39 名受試者參與該試驗。
　　試驗結果顯示，在5-15mg/kg 範圍內，貝伐珠單抗為線性藥代動力學。
　　貝伐珠單抗多次用藥的藥動學參數與單次用藥的相似。多次用藥與單次用藥的清除率、中央分佈容積、穩態分佈容積的參數均值比，5mg/kg 分別為0.85, 1.01 和1.21；10mg/kg 分別為0.97, 1.01和1.02；15mg/kg 分別為1.01, 1.01 和1.01。
　　本研究中，中國受試者在5mg/kg 和10mg/kg 貝伐珠單抗多次給藥後，血清貝伐珠單抗的PK 參數與在美國進行的3mg/kg 和10mg/kg 的I 期研究（AVF0737g）所獲得的PK 參數接近（表7）。
　　表7. 西方受試者（AVF0737g）與中國受試者（BP20689）間PK 結果的比較

　　根據該藥代動力學研究結果和國外臨牀試驗結果的比較，未發現貝伐珠單抗存在種族差異。

貝伐珠單抗應該在包裝上標示的有效期之前使用。
　　避光，2℃－8℃在原包裝中保存和運輸。
　　不要冷凍保存。不要搖動。
　　貝伐珠單抗中不含有任何抗菌防腐劑，因此，必須小心地保證製備溶液的無菌性。已經證實了在2℃－30℃條件下，在0.9%的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩定性可以保持48 個小時。從微生物學角度，產品配製後應該立即使用。如果不能立即使用，使用者有責任保證使用過程中的貯存時間和條件，嚴格控制和確認在無菌的條件下進行稀釋，正常情況下，在2℃－8℃條件下的保存時間不宜超過24 小時。

西林瓶裝，1 瓶/盒。

24 個月

進口註冊標準：100mg(4ml)/瓶：JS20100049
　　400mg(16ml)/瓶：JS20100050 ^[1]