諾其

成份及組成：重組人凝血因子VIIa 60 KIU（1.2 mg）
重組人凝血因子Ⅶa是通過基因工程技術，利用幼倉鼠腎細胞（BHK細胞）生產的，其分子量約為50，000道爾頓。配製後，1ml溶液含0.6mg重組人凝血因子VIIa。

每盒重組人凝血因子VIIa中裝有：

· 1 瓶注射用重組人凝血因子VIIa藥粉；

· 1 瓶注射用水；

· 1 個無菌配液針頭 (移液針頭) ；

· 1 個一次性無菌注射器，用於配藥和注射；

· 1 套無菌藥液輸注管；

· 2 個酒精棉球，用於清潔藥瓶上的橡膠塞；

· 使用指示用的説明書。

藥粉瓶：溴丁基橡膠塞密封的玻璃瓶，塞子上蓋有鋁蓋。密封瓶上帶有聚丙烯製備的封蓋。

注射用水瓶：帶聚四氯乙烯的溴丁基橡膠塞密封的玻璃瓶，塞子上蓋有鋁蓋。密封瓶上帶有聚丙烯製備的封蓋。

配製和注射用注射器：聚丙烯製備的一次性注射器。

其它成份：氯化鈉、氯化鈣二水合物、甘氨酰替甘氨酸、聚山梨醇酯80、甘露醇和注射用水。

本品為凍乾製劑，為白色疏鬆體，無融化跡象。按標示量加入滅菌注射用水溶解後應為澄清無色液體，無味、無肉眼可見異物、無渾濁和沉澱。

用於下列患者羣體的出血發作及預防在外科手術過程中或有創操作中的出血。

· 凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物]5BU的先天性血友病患者；

· 預計對注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高記憶應答的先天性血友病患者；

· 獲得性血友病患者；

· 先天性FⅦ缺乏症患者；

· 具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗體和既往或現在對血小板輸注無效或不佳的血小板無力症患者。

60KIU/瓶（1.2mg）。

伴有抑制物的血友病A或B或獲得性血友病

用量

應在出血發作開始後儘早給予本品。靜脈推注給藥，推薦起始劑量為90μg/每公斤體重。

初次注射本品後可能需再次注射。療程和注射的間隔將隨出血的嚴重性、所進行的有創操作或外科手術而不同。

用藥間隔

最初間隔2-3小時，以達到止血效果。如需繼續治療，一旦達到有效的止血效果，只要治療需要，可增至每隔4、6、8或12小時給藥。

輕度至中度出血發作（包括門診治療）

門診治療中，早期干預的劑量設定為90μg/每公斤體重，可有效地治療輕度至中度關節、肌肉和粘膜與皮膚出血。間隔3小時給藥1 至 3 次以達到止血效果，再注射1次以維持止血作用。門診治療療程不得超過24小時。

嚴重出血發作

建議起始劑量為90μg/每公斤體重，可在患者去醫院途中給藥。下列劑量因出血的類型和嚴重程度而異。最初的用藥頻率應每隔2小時給藥1次，直到臨牀情況改善。如果需要繼續治療，可增至每隔3小時給藥，持續1-2天。之後只要治療需要，可連續增至每隔4、6、8或12小時給藥。對於大出血發作，可能治療2-3周，但如果臨牀需要，可繼續使用本品治療。

有創操作/外科手術

在治療之前，應立即給予90μg/每公斤體重的起始劑量。2小時後重複此劑量，隨後根據所進行的有創操作和患者的臨牀狀態，在前24-48小時內間隔2-3小時給藥。在大的外科手術中，應間隔2-4小時按該劑量給藥，連續6-7天。在接下來的2周治療中，用藥間隔可增至6-8小時。進行大的外科手術的患者可給藥到2至3周，直至痊癒。

凝血因子Ⅶ缺乏症

尚無中國人用藥經驗。

根據國外上市情況，推薦：

用量、劑量範圍及用藥間隔

治療出血發作和預防外科手術或有創操作中出血的推薦劑量範圍為15-30μg/每公斤體重，每隔4-6小時給藥，直至達到止血效果。注射劑量和頻率應視個體而定。

血小板無力症

尚無中國人用藥經驗。

根據國外上市情況，推薦：

用量、劑量範圍及用藥間隔

治療出血發作和預防外科手術或有創操作中的出血的推薦劑量為90μg（範圍80-120μg）/每公斤體重，用藥間隔為2小時（1.5-2.5小時）。為確保有效地止血，應至少給藥3次。由於連續滴注可能療效不佳，因此建議採用推注給藥途徑。對於非難治性患者，血小板輸注是血小板無力症的一線治療方法。

治療監測——實驗室檢測

無需對本品的治療進行監測。應根據出血情況的嚴重性和注射本品後的臨牀反應指導用藥的需求。注射本品後，凝血酶原時間（PT）和活化的部分凝血活酶時間（aPTT）已顯示被縮短，但並未證實PT和aPTT與本品臨牀療效相關。

注射液的配製

全部過程應無菌操作。

1.使重組人凝血因子VIIa （NovoSeven[sup]®[/sup]）藥粉和注射用水達到室温 (但不要超過37°C)，例如將本品握於手中。

2.除去藥粉瓶和注射用水瓶上的塑料保護帽，露出橡皮塞的中心部分。若此保護帽已松或丟失，請不要使用。

3.用酒精棉球清潔橡皮塞並晾乾。

4.取出移液針頭和注射器，將移液針頭固定到注射器上，確保針頭與注射器連接緊密。小心除去針帽。

5.將注射器的針栓拉至相當於注射液體積的位置，使空氣進入（注射器上1ml即1cc）。

6.將移液針從橡皮塞中央插入到注射用水瓶中，並將空氣注入到該瓶中直至出現明顯阻力。然後將該瓶倒立，將全部注射用水抽到注射器中。此操作需要將針頭頂端保持在水中。

7.將移液針從橡皮塞中央插入到藥粉瓶中。將針頭瞄準瓶的側邊，然後輕輕注入所有注射用水。須將水流瞄準玻璃壁，不可直接對準粉末，以免混合物“起泡”。此操作需要將移液針保持在瓶中。

8.輕輕晃動藥粉瓶，直到藥粉全部溶解。不可振搖，防止“起泡”。仍將移液針置於瓶中。

配製後的重組人凝血因子VIIa （NovoSeven[sup]®[/sup]）溶液在使用前，應進行目測，以確保溶液無色，並無顆粒物。密閉的一次性注射器與配製好的製劑不會發生任何反應，但不得將配製好的本品持續儲存在注射器中。

建議配製後，立即使用本品。

重組人凝血因子VIIa （NovoSeven[sup]®[/sup]）溶液在25℃存放時，其理化性質在24小時內是穩定的。但從微生物學的角度出發，本品配成溶液後，應立即使用。否則，該溶液的儲存時間及條件應由使用者負責掌握，通常在2℃ - 8℃存放時間也不應超過24小時，除非在可控的和經驗證的無菌條件下配製。

用法

· 配製後，將瓶子倒置，將所有注射溶液抽進注射器內。此操作須將針頭頂端保持在溶液內。

· 從瓶子中取出移液針。蓋上針頭帽。然後從注射器上旋下針頭。

· 取出輸注管併除去帽。連接到注射器。取下輸注管針頭上的保護帽，取合適位置，在2-5分鐘內緩慢靜脈注射完本品，注射過程中不要移動針頭位置。

· 將注射器、針頭和輸注管安全地棄置。

本品不得與輸液混合，或以滴注方式給藥。

未使用的藥品或廢棄材料應按當地要求處理。

根據上市後用藥經驗，藥物不良反應罕見（[1/1，000標準劑量）。例如按系統器官類別分類，上市後的藥物不良反應（包括嚴重的和非嚴重反應）的報告率如下所示。

血液和淋巴疾病

極為罕見（[1/10，000）

極少例凝血病的報道，例如D-二聚體增加和消耗性凝血病。應對“注意事項”中所述的有彌散性血管內凝血風險增加的患者進行嚴密監測。

心血管疾病

極為罕見（[1/10，000）

心肌梗死：請見下面“上市後期間內報告的嚴重不良反應”部分。

胃腸疾病

極為罕見（[1/10，000）

曾有極少例噁心的報道。

全身疾病和用藥部位情況

罕見（]1/10，000，[1/1，000）

曾有療效不佳（療效下降）的報道。重要的是本品的給藥方案應遵守“用量”中的推薦劑量。

極為罕見（[1/10，000）

可能會出現發熱。極少情況下也可能出現疼痛，尤其是注射部位疼痛。

研究

極為罕見（[1/10，000）

曾有丙氨酸轉氨酶、鹼性磷酸酶、乳酸脱氫酶和凝血酶原水平升高的報道。

神經系統疾病

極為罕見（[1/10，000）

曾有包括腦梗塞和腦缺血在內的腦血管疾病的報道：請見下面“上市後報告的嚴重不良反應”部分。

皮膚及皮下組織疾病

可能出現皮疹。

血管疾病

極為罕見（[1/10，000）

曾報道過靜脈血栓事件，請見下面“上市後報告的嚴重不良反應”部分。

曾有出血事件的報道。本品應不會促進出血，但如果療效不足或採用低於最佳劑量的方案時，既往的出血可能會繼續。

上市後報告的嚴重不良反應包括：

· 諸如心肌梗死或心肌缺血、腦血管疾病和腸缺血性壞死類動脈血栓事件。在絕大多數情況下，這些患者因基礎疾病、年齡或“注意事項”中所述的動脈粥樣硬化或伴隨病症而容易發生動脈血栓疾病。

· 例如血栓性靜脈炎、深靜脈血栓和有關的肺栓塞類靜脈血栓事件。在絕大多數情況下，患者因伴有危險因素而易發生靜脈血栓事件。應對存在下述情況而導致靜脈血栓生成不良事件風險增加的患者進行嚴密監測：伴隨病症、既往血栓史、術後制動或靜脈導管的情況。

上市後尚未有過敏性反應的自發性報道，但應對有過敏史的患者進行嚴密監測。尚未有關於血友病A或B患者中出現凝血因子Ⅶ抗體的報道。曾有凝血因子Ⅶ缺乏症的患者使用本品後出現Ⅶ因子抗體的個案報道。這些患者既往接受過人血漿和/或血漿來源的凝血因子Ⅶ治療。體外試驗中，兩位患者顯示出抗體抑制作用。應監測凝血因子Ⅶ缺乏症患者中凝血因子Ⅶ抗體水平。

曾有1例血小板無力症患者注射本品後出現血管神經性水腫的自發性報道。

對本品中含有的活性成份，賦形劑，或小鼠、倉鼠或牛蛋白過敏者禁用。

在組織因子表達強度可能高於正常的病理情況下，使用本品有發生血栓事件或導致彌散性血管內凝血（DIC）的潛在風險。

此種情況可能包括晚期動脈粥樣硬化疾病、壓碎傷、敗血症或彌散性血管內凝血患者。

由於本品可能含有痕量的小鼠IgG、牛IgG和其它殘餘培養蛋白（倉鼠和牛血清蛋白），因此使用本品治療的患者存在對這些蛋白過敏的極小的可能性。

如果出現嚴重出血，最好應在專業治療伴有凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物的血友病的醫院內注射本品，若不能在此醫院治療時，應與專業治療血友病的醫生保持密切聯繫。

門診治療療程不得超過24小時。如果未能止血，須到醫院就診。患者/監護者應儘早地告知醫生/監護醫院關於本品的使用情況。在注射本品前後，應監測凝血因子Ⅶ缺乏症患者的凝血酶原時間和凝血因子Ⅶ的凝血活性。如果使用推薦劑量治療後，凝血因子Ⅶa活性未達到預期水平或出血未得到控制，應懷疑是否產生了抗體並應進行抗體分析。凝血因子Ⅶ缺乏症患者使用本品後形成血栓的風險尚不明確。

將本品置於遠離兒童的地方。

對駕駛和機械操作能力的影響

尚不明確

動物生殖試驗表明：靜脈推注本品對胎兒發育、生殖力或生育行為無任何影響。妊娠婦女使用本品後是否會導致胎兒損傷或影響生殖能力尚不明確。妊娠婦女應在有明確需要時才使用本品。

哺乳期使用：尚不明確本品是否在乳汁中分泌。故哺乳期婦女使用本品應給予注意。

關於兒童用藥，請參閲國外其它的相關報道和資料，或垂詢當地的諾和諾德公司代表。

關於老年患者用藥，請參閲國外其它的相關報道和資料，或垂詢當地的諾和諾德公司代表。

本品與凝血因子濃縮物之間的潛在相互作用的風險尚不明確。應避免激活的或未激活的凝血酶原複合體濃縮物與本品同時使用。

據報道，抗纖維蛋白溶解藥物能降低血友病患者外科手術中的失血，尤其在矯形外科手術以及纖維蛋白溶解活性高的區域，例如口腔中進行的手術。但使用抗纖維蛋白溶解藥物與本品同時治療的用藥經驗有限。

配伍禁忌：

本品不得與輸液混合，或以滴注方式給藥。

人體用藥中，尚未有藥物過量導致血栓併發症的報道，即使意外給藥800μg/每公斤體重後也未出現此情況。

重組人凝血因子VIIa含有激活的重組凝血因子VII。止血機制包含FVIIa與組織因子的結合。形成的複合物激活FIX至FIXa、FX至FXa，以觸發凝血酶原向凝血酶的轉化，凝血酶激活了損傷部位的血小板和凝血因子V和Ⅷ ，並通過纖維蛋白原向纖維蛋白的轉換形成止血塞。藥理劑量的本品可不依賴於組織因子在損傷部位，直接在活化的血小板表面上激活FX。這使得在不依賴於組織因子情況下，凝血酶原轉化成大量凝血酶。因此凝血因子VIIa的藥效學作用導致局部凝血因子Xa、凝血酶和纖維蛋白生成增多。

從理論上講，對於患有潛在疾病的病人，整個凝血系統的激活從而誘發彌散性血管內凝血的可能性不能完全排除。

伴有抑制物的血友病A和B

在25個非出血事件和5個出血事件中進行的重組人凝血因子VIIa （NovoSeven[sup]®[/sup]）藥代動力學研究採用了FVII凝結試驗。

給藥前和給藥後24小時內分別取血樣作FVII凝結活性測定。單劑量給藥17.5、35和70μg /每公斤體重後的藥代動力學呈現線性趨勢。非出血事件中平台期和消除期的平均表觀分佈容積中值分別為106和122 ml/kg，出血事件中平台期和消除期的平均表觀分佈容積中值則分別為103和121 ml/kg。兩組的平均清除率分別為31.0 ml/h×kg和32.6 ml/h×kg。研究還通過平均停留時間和半衰期評價了該藥物的消除。非出血發作的數值分別為3.44 小時和2.89 小時（中值），出血發作的數值分別為2.97 小時和2.30 小時（中值）。在體內試驗中，非出血事件的血漿回收率中值為45.6 %，出血事件的血漿回收率中值為43.5 %。

凝血因子Ⅶ缺乏症

從劑量非依賴性參數：總的體內清除率（70.8- 79.1 ml/h×kg）、平台期分佈容積（280-290 ml×kg）、平均停留時間（3.75-3.80 小時）和半衰期（2.82-3.11 小時）上看，單劑量給藥15和30μg /每公斤體重後的藥代動力學顯示：兩種劑量水平之間無任何顯著性差異。體內平均血漿回收率約為20%。

血小板無力症

尚未考察本品在血小板無力症患者中的藥代動力學，但預期與血友病A和B患者中的相似。

臨牀前安全性資料

臨牀前安全性試驗中的所有結果均與本品的藥理學作用有關。

●本品應存放於2℃ - 8℃（冰箱中）；

●在原包裝盒內避光保存；

● 請勿冰凍以免損壞溶劑瓶；

●最好配製後立即使用(見“注射液的配製”)；

●請勿將配製好的重組人凝血因子VIIa （NovoSeven[sup]®[/sup]）持續儲存在注射器中。

36個月。

丹麥諾和諾德公司

2005年12月