血色病

自1865年Trousseau首先報道一例血色病後，過去認為本病是由於飲酒過多或飲食等外界原因而引起的。以後經過檢測HLA類型，並經統計學處理證明本病的發生是與第6號染色體上短臂HLAⅠ類複合物緊密相關。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其頻率比正常人明顯為多，1989年發現HLA-A2及A11是第二個常見等位基因，也有報道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15異常基因，經家系調查及HLA類型調查證明是常染色體隱性遺傳性疾病。

在同一家族中與HLA的h（血色病）等位基因及HLA-H位點抗原相互傳遞，而形成純合子或雜合子。有任何一個異常h的單倍型（Hh）為雜合子；沒有異常單倍型，有二個正常單倍型（HH）者為正常。按孟德爾常染色體隱性遺傳模式遺傳。

1.皮膚色素沉着

90%～100%的病人有皮膚色素沉着。特徵性的金屬顏色或石板灰色有時被描述為青銅色或暗褐色，這是由於黑色素增多（導致青銅色）和鐵沉積（導致灰色色素）沉着在真皮中。皮膚乾燥，表面光滑、變薄、彈性差，毛髮稀疏脱落。色素沉着通常為全身性，但皮膚暴露部位、腋下、外陰部、乳頭、瘢痕等部位可能更為明顯。口腔黏膜及牙齦亦有色素沉着。色素沉着的分佈特點與慢性腎上腺皮質機能不全相似。

2.繼發性糖尿病

見於50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能發生。早期輕度受損者可無典型症狀，中、後期胰島受損嚴重者則可有典型症狀。晚期併發症與其他原因引起的糖尿病相同。未及時治療者可發生急性代謝紊亂併發症如酮症酸中毒、非酮症高滲糖尿病昏迷等。過去認為胰島B細胞破壞是導致糖尿病的主要原因，但近年發現有的患者血中胰島素濃度並無明顯下降，故有人認為鐵有直接拮抗胰島素的作用，可使外周組織對葡萄糖的利用降低，從而導致血糖升高及糖尿病。治療與其他類型的糖尿病相似，但HC患者更經常伴有明顯的胰島素抵抗。

是HHC最常見的臨牀表現。肝腫大可先於症狀或肝功異常出現，有症狀的患者中90%以上都可出現肝腫大，其中部分患者幾乎沒有肝功能受損的實驗室證據。轉氨酶輕度升高見於30%～50%病人，放血療法後，轉氨酶恢復正常。晚期出現肝功能減退和門靜脈高壓，嚴重者可發生上消化道出血及肝昏迷，門靜脈高壓和食道靜脈曲張的出現比其他原因引起的肝硬化少見。HHC的長期肝硬化患者中14%（10%～30%）發生癌變，高於任何類型的肝硬化，常作為一種晚期後遺症出現；大多數腫瘤為多灶性，出現症狀時可能已經轉移。脾大見於大約半數的有症狀的患者中。

充血性心力衰竭常見，見於約10%的年輕患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症狀可能突然出現，若未經治療可迅速發展直至死亡。心臟呈瀰漫性擴大，如果沒有其他明顯的臨牀表現可能被誤診為特發性心肌病。心律失常、心絞痛、心肌梗塞較為少見。心律失常包括室上性過早搏動、陣發性快速型心律失常、心房撲動、心房顫動、房室傳導阻滯、心室顫動。

5.內分泌腺功能減退

最常見的為性腺功能減退，可能早於其他臨牀症狀。男性表現為陽痿、性慾消失、睾丸萎縮、精子稀少、不育、男性乳房發育；女性有月經紊亂稀疏、閉經、不孕、體毛脱落等。上述改變的原因主要是由於鐵沉積損害下丘腦—垂體功能所致的促性腺激素產生減少。還可能出現垂體前葉和腎上腺皮質功能不全、甲狀腺功能減退症和甲狀旁腺功能減退症。兒童起病者可有生長髮育障礙，嚴重時可導致侏儒。

關節病變發生於25%～50%的患者中，通常在50歲以後出現，但可為首發臨牀表現或在治療很長時間後才發生。手關節尤其第2、3掌指關節通常最先受累，隨後還可累及腕、髖、踝，膝關節等。關節受累後出現關節炎症狀，如關節疼痛、活動不靈、僵硬感等，但無紅腫與畸形。

有胰腺外分泌障礙時可出現消化不良、脂肪瀉、上腹部隱痛不適等與慢性胰腺炎相似的表現。紅細胞生成正常，沒有貧血。血液學方面的異常不常見到。患者抗感染能力一般下降，易發生細菌性感染如肺炎、敗血症、腹膜炎等。

1.外周血

多正常晚期合併嚴重肝硬化可出現貧血、白細胞和血小板減少。

早晨空腹血清鐵在正常人為60～180μg/dL（11～30μmol/L），而HHC在180～300μg/dL（32～54μmol/L）。血清鐵水平的升高還可見於酒精性肝病患者。血清鐵對篩查HHC沒有轉鐵蛋白飽和度可靠，但是可以用於檢測放血療法效果。

血清鐵蛋白在正常男性為20～200μg/L（ng/ml），在正常女性為15～150μg/L（ng/ml）。男性：HHC患者為300～3000μg/L，女性HHC患者為250～3000μg/L。血清鐵蛋白升高還可見於炎症感染、惡性腫瘤、甲亢、慢性肝病。血清鐵蛋白水平每增加1μg/L反映體內鐵儲存增加約65mg。

轉鐵蛋白飽和度（未飽和的鐵結合力、transferrinsaturation）=血清鐵/血清總鐵結合力×100%，是一項反映鐵增加的敏感、特異性指標，早期可發現生化異常。正常人為20%～35%，而HHC可以達到55%～100%。升高還可見於各種壞死炎症性肝病（慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝）、某些腫瘤等。

聯合血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度檢測是檢測HHC的敏感性和特異性較高的方法。

可觀察到肝組織纖維化與肝硬化的程度，並可用化學方法測定肝鐵濃度。這是診斷血色病肯定的診斷方法。用普魯士藍染色觀察可染的含鐵血黃素應作為肝活檢的常規方法。

6.骨髓塗片或切片

含鐵血黃素顆粒增多。尿沉渣中也可見這種顆粒。皮膚活檢可見黑色素和含鐵血黃素顆粒，約多數患者見到表皮基底細胞及汗腺中有繼發於鐵沉積的灰色素。

7.糖耐量試驗

多異常血糖可以增高。轉氨酶常增高，但肝功能也可正常。血漿中黃體生成素，卵泡刺激素和睾酮均減少。

8.基因檢測

隨着基因檢測的出現，HC在無症狀個體得到診斷將會非常常見。可以進行的基因檢測有C282Y、H63D等，用於基因型臨牀診斷和一級親屬篩查。

9.X線攝片檢查

手、腕或其他受累關節顯示軟組織腫脹。關節間隙狹窄、關節面不整和骨密度減低。骨質疏鬆及骨皮質囊腫也較常見。軟骨鈣化和關節周圍韌帶鈣化是關節病的晚期表現。

顯示肺血管紋理增加或有胸膜滲出，可有心臟擴大。

11.心電圖檢查

約有30%病例有心電圖異常，可出現房性或室性心律失常，期前收縮、室上性及室性心動過速、室性顫動、低電壓或ST-T段異常等改變。

12.心臟超聲波掃描和心導管檢查

可證實有限制性心肌病。

13.心臟X線動態攝影術

可顯示心室收縮振幅減少，是查明心臟受累情況的敏感方法。

14.肝臟計算機斷層掃描術（CT）檢查和磁共振圖像檢查

鐵負荷過多的病例可顯示肝密度增高，組織鐵增加，敏感性提高。嚴重患者CT可見肝密度超過36CT單位。

肌注螯合劑去鐵胺（去鐵敏）500～1000mg（或10mg/kg）後，收集24h尿測鐵含量。正常人<2mg/24h，肌緩解很好，可使尿鐵排出量增加（>2mg/24h），HHC>10mg/24h。

當出現典型症狀，診斷應無困難，但不應當等待以至出現器官損傷的證據（如關節炎，糖尿病或肝硬化等）才做出診斷。這些併發症是難以逆轉的，及早做出診斷對於預防嚴重的併發症，尤其是預防肝癌的發生是很重要的。目前尚無最有效的方法及早做出診斷。在無繼發感染和併發肝癌的病例中，最簡單和實用的篩選實驗是血清鐵（SI），血清鐵蛋白、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度測定。SI大於32µmol/L（180µg/dl），轉鐵蛋白飽和度達60%或更高，或者有逐漸增高的趨勢，若能排除其他原因，則為血色病純合子的可能性極大。血清鐵蛋白也是一個有用的篩選試驗。對疑似患者進行去鐵胺試驗：去鐵胺為鐵螯合劑，肌內注射去鐵胺10mg/kg後，正常人24h尿鐵排泄量一般不超過2mg，而患者通常大於10mg。這一試驗有助於間接窺視體內實質細胞中鐵的含量，也有助於臨牀診斷。在腎功能減退及抗壞血酸（維生素C）缺乏可排泄減少。

目前尚無有效的根治療法，常用的治療措施包括去除體內多餘的鐵和對受損器官進行支持療法。一旦確定為本病的患者應立即進行治療，儘快減輕體內鐵負荷，使體內鐵含量達到正常或接近正常水平，這是延長生存期，使組織損害逆轉的最好方法，常用的治療方法如下：

HHC患者應該平衡膳食，多進食各種蔬菜水果、豆類、穀物、低脂奶製品；減少高鐵食品攝入量，魚類和家禽含鐵量低於肉類和海產品；飲用茶和咖啡可以減少鐵攝入量；儘量不飲酒或者少飲酒；避免補充鐵離子、含鐵複合維生素，不要補充鋅和止咳糖漿；避免進餐時補充維生素C，可以在餐間飲用橙汁等維生素豐富果汁。海產品含有細菌，對HHC可能造成致命的感染，故應該仔細清洗炊具和海產品、海產品充分加工。用玻璃或者陶瓷而不是鐵鍋及不鏽鋼炊具。

減輕體內鐵負荷的最主要的，有效措施是靜脈放血療法。一般每次可放血400～500ml，每週1～2次。每次放血約能去除200～300mg鐵，每次排鐵量以血中血紅蛋白水平而異，每排出1g血紅蛋白等於排鐵3.4mg。1年中約可放血100單位（每單位200ml）。具體放血方案應視患者體內鐵負荷程度不同而不同，每次放血前後，監測血清鐵，血清鐵蛋白與轉鐵蛋白飽和度。一般鐵逐漸移除後血清鐵蛋白會隨之下降，而轉鐵蛋白飽和度仍維持高水平。當Hb降到<100g/L，血清鐵蛋白<12g/L時應暫停靜脈放血，以後可每3～4個月放血500ml維持治療。

鐵螯合劑或去鐵劑是一種藥物性防止或去除鐵積聚的治療方法，現已有100多種鐵螯合劑，經體內及體外試驗，其中臨牀上最常用的是去鐵胺，靜脈、肌內或皮下注射。口服吸收差，也可與靜脈放血同用。

（1）糖尿病 部分病例通過放血治療可減輕症狀。通過減肥，飲食控制，口服降糖藥物及用胰島素等綜合治療可取得療效，但有時療效較差。

（2）心臟病變 有報道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者，去鐵後可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常，特別是室性心動過速將是致命的。治療方法與標準治療方法相同。

（3）性腺功能低下 僅少數幸運者經徹底的放血治療後垂體-睾丸-月經功能恢復正常。多數由於腺垂體纖維化，所導致的性功能低下為不可逆的。性功能不全用睾酮治療可減輕症狀，少數伴有貧血的男性患者用睾酮替代治療後貧血改善。其他內分泌異常可視病情給予替代治療。

（4）關節病變 用靜脈放血和非皮質激素藥物治療後，1/3患者的關節痛好轉，無變化或惡化者各佔1/3。關節炎性改變仍持續存在。一些患者關節功能退化持續進展，需行全膝關節或全腰關節成形術以再造完整的功能。

肝功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、陽痿和其他繼發性疾病的治療類似於這些疾病常規的治療方法。對於糖尿病宜使用胰島素治療，口服降糖藥效果不佳。

終末期肝病可用原位肝移植進行治療。但是，除非首先糾正過多的鐵儲存，否則肝移植的結果不很樂觀。已經有的數據表明與其他原因的肝移植相比死亡率高，原因與肝外鐵離子沉積有關，肝移植後的死亡原因為感染和心血管併發症。