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血友病

鎖定
血友病是一種由於凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ的基因缺陷引起的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。分為兩類主要類型:血友病A(FⅧ缺乏)和血友病B(FⅨ缺乏)。疾病在患者出生時即可發病,並可能伴隨患者一生。如果不能獲得標準規範的治療,會有很高的致殘和致死率。凝血功能異常使得患者終生易於出血。血友病患者絕大多數是男性,女性血友病患者較少見。血友病在男性中的發病率為1/5000(血友病A)和1/25000(血友病B)。
血友病的主要臨牀表現為出血及出血相關症狀,如出血部位的疼痛、活動障礙等。併發症主要包括反覆出血引起的損傷,如反覆關節肌肉出血引起的關節病變、關節殘疾或假腫瘤
治療血友病的主要方式是替代治療,通過輸注缺失的凝血因子來控制和預防出血事件。血友病的預後取決於治療程度和效果。早期發現和積極治療可以顯著改善患者的生活質量和預期壽命。為了防止出血事件,血友病患者應避免可能導致創傷的活動和行為。
血友病的最初記載出現在公元二世紀的猶太法典中,在19世紀,由於王室間的通婚,血友病在多個歐洲王室中出現。有趣的是,現在我們已經知道,在歐洲王室中流行的是血友病B。根據中國的患病率,估計中國血友病患者總數約為4萬左右。
中醫病名
血友病
就診科室
急診科、血液科、血液兒科
多發羣體
男性
常見病因
由於體內凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因或凝血因子Ⅸ(FⅨ)基因缺陷,導致FⅧ或FⅨ缺乏,使患者終身凝血功能異常。
常見症狀
易於出血,關節腫脹,肌肉或關節疼痛腦出血
是否遺傳
相關藥物
基因重組FⅧ製劑(rFⅧ),病毒滅活的血源性FⅧ製劑(PdFⅧ),基因重組人活化Ⅶ(rFⅦa),凝血酶原複合物(PCC)等

血友病疾病類型

根據患者缺乏凝血因子的類型,可以分為:血友病A血友病甲(FⅧ缺乏)及血友病B血友病乙(FⅨ缺乏)。歷史上曾經把FⅪ缺乏稱為血友病C或血友病丙,但是由於FⅪ的遺傳方式與血友病A或B截然不同,因此現在並不用此名稱。
所有血友病患者中,血友病A佔80%~85%,血友病B佔15%~20%。女性血友病患者罕見。
根據患者體內殘存的FⅧ活性(FⅧ:C)及FⅨ活性(FⅨ:C),血友病可以分為:重型(活性<1%)、中間型(1%~5%)及輕型(5%~40%),不同因子活性程度的患者具有不同的出血表現,也是決定患者需要採取何種治療方案的基礎。

血友病病因

如果把人體比作一個工廠,生產出我們所需要的各種產品,如凝血因子FⅧ及FⅨ,那麼體內有各種產品的圖紙,這個圖紙,我們可以稱為基因。一旦這個圖紙發生了異常或者丟失,那麼機體將不能夠生產出正常的產品。血友病正是由於體內生產FⅧ及FⅨ的“圖紙”,也就是FⅧ及FⅨ的基因,發生了的突變,導致血友病患者體內缺乏“正確的生產FⅧ或FⅨ的圖紙”,而不能生產正常的FⅧ或FⅨ,從而使體內FⅧ:C或FⅨ:C缺乏。

血友病發病原因

FⅧ及FⅨ基因位於X染色體,X及Y染色體決定着個體性別。每一個個體體內有兩條性染色體,其中從母親繼承的一定是X染色體,而從父親繼承的可以是X染色體或者Y染色體。
男性性染色體為XY,此時,當男性唯一的一條X染色體中FⅧ或FⅨ基因異常時,男性將失去唯一一套“正確的圖紙”,從而出現FⅧ:C或FⅨ:C降低而成為血友病患者。
女性由於存在兩條X染色體(XX),因此當有一條X染色體含有異常FⅧ或FⅨ基因時,另外X染色體所含有的正常的FⅧ及FⅨ基因在大多數情況下可以維持正常的FⅧ:C及FⅨ:C,因此不發病。這種攜帶有異常基因的女性,我們稱為“血友病攜帶者”,在其繼續生育時,有可能將缺陷基因傳遞給後代,缺陷基因傳遞給女孩時則為新的血友病攜帶者,傳遞給男孩時產生新的血友病患者。
在少數情況下,女性血友病攜帶者由於X染色體非隨機失活等原因,也可出現FⅧ:C或FⅨ:C降低,而成為血友病患者,稱為純合子患者,因此女性患者極其罕見。
血友病患者家族中有出血的病史是很常見的。血友病一般影響到母親這一方的男性;但是FⅧ和FⅨ的基因很容易發生新的突變,多達1/3的患者可以沒有這種疾病的家族史。

血友病誘發因素

本病的發生無誘發因素。由於患者有終身的出血傾向,出血可以是自發性,外傷或者手術可誘發出血。

血友病症狀

血友病A和血友病B患者症狀相似,因此在這裏不做區分。
血友病患者的症狀包括三個方面:
  • 出血及出血相關症狀:包括出血部位的疼痛、活動障礙、功能障礙等。
  • 出血所致損傷相關症狀:反覆的出血引起的累積損傷,如反覆關節肌肉出血引起的關節病變、關節殘疾或假腫瘤。
  • 治療相關症狀:血友病患者接受不安全治療或因自身基因等因素在接受治療後產生的併發症。如血源傳播性病毒感染(乙肝、丙肝及HIV感染等)、凝血因子Ⅷ及Ⅸ抑制物。

血友病典型症狀

重型患者:FⅧ或FⅨ活性<1%, 以自發性肌肉或關節出血為特徵性表現。如未接受標準的預防治療,致殘率高。
中間型患者:FⅧ或FⅨ活性為1%~5%,偶有自發性出血,小手術、外傷後可有嚴重出血,具有延遲性出血的特點。但是部分患者也可出現類似重型患者頻繁自發性出血的症狀。
輕型患者:FⅧ或FⅨ活性為5%~40%, 大的手術或外傷可致嚴重出血,自發性出血罕見。很多患者是偶爾發現實驗室檢查異常,或者手術後過度出血而被診斷的。
  • 關節出血
血友病患者最常見的症狀,約有70%~80%的患者會發生關節出血。既可以在外傷後發生,也可以在日常活動後發生,部分出血發生在“無法察覺”的輕微損傷後。按照關節出血發生率由高到低分別為膝(45%)、肘(30%)、踝(15%)、肩(3%)、腕(3%)、髖關節(2%)及其他部位(2%)。
一般來説,重型血友病兒童在學步前以軟組織出血為主,學步後由於自主活動增多,關節開始負重,關節出血的頻率提高。
  • 肌肉血腫
血友病患者特徵性表現,發生率為10%~20%,分為自發性及外傷性。肌肉血腫所造成的危害與其位置有關,出血壓迫周圍重要結構如血管、神經時會造成嚴重後果。發生在前臂或小腿的肌肉血腫可以導致骨-筋膜室綜合徵,導致動脈壓迫形成缺血性攣縮
腹部肌肉出血在血友病A中也很常見,髂腰肌內部或者周圍的出血可以導致疼痛及壓痛。發生在右側時可以類似闌尾炎的症狀。股神經被累及時可以在大腿表面出現疼痛。

血友病伴隨症狀

不同部位出血伴有不同的伴隨症狀。腦出血時患者可能會出現頭痛意識障礙癲癇發作等症狀,如得不到及時治療,死亡率高。
關節出血時會伴有關節的腫脹、活動障礙,在醫療條件欠發達的地區,很多患者的關節出血症狀被當作是關節炎的表現而不能及時診斷及治療。長期反覆的關節出血,會導致滑膜增厚、滑膜血管增生,長期積液及關節軟骨及骨的破壞,出現關節畸形,活動範圍降低,影響正常的生活。
肌肉出血時如果壓迫神經,會引起神經支配部位的感覺異常及疼痛,如髂腰肌出血時患者往往會出現同側腹股溝及下肢感覺疼痛及異常,這是因為血腫壓迫股神經,治療不當會造成股神經的不可逆損害。

血友病就醫

如果出現以下幾種情況,應該及時於醫院就診,以診斷或排除血友病或者其他遺傳性出血性疾病。
  • 自幼出現反覆的皮膚瘀斑,關節腫脹,甚至自發性腦出血
  • 小的外傷或者手術(如拔牙、包皮環切術等)後出血不止。
  • 家族中有血友病患者,自己母親為可疑血友病攜帶者。
  • 醫院查體發現凝血異常。

血友病就診科室

發生急性出血時往往會就診於急診科。日常診療隨訪在血液科、血液兒科或專門的血友病中心。

血友病相關檢查

凝血篩查(PT及APTT等)、血常規、凝血因子(包括FⅧ及FⅨ等)活性測定、vWF:Ag、凝血因子抑制物檢測、狼瘡抗凝因子、基因檢查。
典型的血友病患者實驗室檢查表現為APTT延長,FVIII:C或FIX:C降低,vWF:Ag正常,血小板數目正常。

血友病鑑別診斷

血友病需要鑑別的疾病包括:
由於vWF缺乏導致,而vWF與FⅧ在體內是結合在一起的,前者缺乏也會伴隨FⅧ:C的缺乏。
由於自身抗體破壞自身FⅧ或FⅨ,引起出血,並非是由於基因缺陷並遺傳所致。
其他凝血因子缺乏
除了FⅧ及FⅨ之外的其他凝血因子缺乏,也可以引起出血表現,但是由於多為常染色體隱性遺傳,因此發病率均較低。其他凝血因子的缺乏既可以為單個凝血因子缺乏,也可能為聯合因子缺乏(如FV及FⅧ聯合缺乏)。

血友病治療

血友病是一種很少見的疾病,診斷和治療起來都很複雜。對這種患者特別是重型患者的最佳管理,需要的不僅僅是治療和預防急性出血。更多是要提高健康水平和生活質量。其關鍵點包括:
  • 出血的預防。
  • 關節和肌肉損傷以及其他出血後遺症的長期管理。
  • 治療引起的併發症
  • 抑制物產生。
  • 因為長期輸注血液製品引起的病毒感染。
這是綜合防治的醫療健康專業隊伍才可以實現的這些管理目標。血友病患者應該在血友病診療中心接受綜合關懷團隊的診療與隨訪。如果發生急性出血,為避免延誤治療,可以在綜合關懷團隊的指導下在附近的醫療機構接受治療或者在家庭進行自我注射。
家庭治療可讓患者立即注射凝血因子,實現最理想的早期治療,可達到減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾,並顯著減少因併發症導致的住院。家庭治療必須由綜合關懷團隊密切監管,且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓後才能開始進行。

血友病急性期治療

患者在急性出血時,應該馬上判斷出血部位,及早給予凝血因子輸注止血。以及採取適當的輔助治療。關節出血最常用的輔助措施為RICE 法,如下:
  • “R” —Rest 休息: 患側關節休息(>12~24小時),功能位制動。
  • “I” —Ice 冰敷: 每次10~15分鐘, 每2小時一次。
  • “C” — Compression 加壓:通過彈性繃帶加壓包紮出血關節。
  • “E” — Elevation 抬高:抬高患肢超過心臟的位置。
一般來説,患者在急性期出現的關節疼痛或者其他部位疼痛,經過有效的因子輸注後,會迅速緩解,但是對於一些從出血到因子輸注間期過長,或者本身關節已經有嚴重慢性損傷的患者,疼痛緩解可能會比較慢。這時候,可以通過服用一些止痛藥來緩解疼痛,如對乙酰氨基酚等,但是注意的是不要服用阿司匹林等可以抑制血小板功能的藥物。

血友病一般治療

血友病患者應避免肌肉注射和外傷。
禁服阿司匹林等可能抑制影響血小板功能的藥物。
患者應儘量避免各種手術及可能會引起出血的檢查及處理,如必須手術時應進行充分的替代治療。

血友病藥物治療

補充所缺乏的凝血因子,即替代治療,是血友病患者主要的治療方式。根據所使用凝血因子時機的不同,可以分為按需治療及預防治療。
  • 藥物的選擇及劑量計算方法
血友病A的替代治療
血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ製劑(rFⅧ)或者病毒滅活的血源性FⅧ製劑(PdFⅧ),僅在無上述條件時可選用冷沉澱新鮮冰凍血漿(FFP)等。每輸注1 IU/kg的FⅧ可使體內FⅧ∶C提高 2 IU/dl,FⅧ在體內的半衰期為8~12小時,要使體內FⅧ保持在一定水平需每8~12小時輸注1次。
血友病A患者輸注FⅧ劑量的計算公式為:所需FⅧ劑量(IU)=(期望FⅧ:C-基礎FⅧ:C)x 體重(Kg)/2。
血友病B的替代治療
血友病B的替代治療首選基因重組 FⅨ製劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原複合物,在無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿(FFP)等。每輸注1IU/kg 體重的FⅨ可使體內FⅨ∶C提高1IU/dl,FⅨ在體內的半衰期約24小時,要使體內FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次。
血友病B患者輸注FⅨ劑量的計算公式為:所需FⅨ劑量(IU)=(期望FⅨ:C-基礎FⅨ:C)x 體重(Kg)。
  • 替代治療的方案
按需治療
在患者發生出血後,通過輸注凝血因子可以止血,從而緩解疼痛,挽救生命,減少損傷,促進功能恢復。但是無法阻止關節病變的發生及發展,最終出現血友病關節病。按需治療時,需要把FⅧ:C或FⅨ:C提高至所期望的止血水平。一般各醫院在對血友病患者宣教時,會發放一些治療劑量相關的材料,供患者及家屬參考使用。
預防治療
預防治療是指在出血事件發生前,通過定期輸注凝血因子,而使患者體內FⅧ:C及FⅨ:C提高,以達到阻止出血的目的。相比於按需治療,預防治療可以阻止出血,避免關節損傷,從而避免患者出現殘疾。具體預防治療方案需要醫生根據患者的相應的病情制定,一旦方案確定,患者及家屬應嚴格遵循方案,並定期複診,以獲得最佳療效。
  • 產生FⅧ或FⅨ抑制物後的治療
約30%的血友病A患者及5%的血友病B患者在接受FⅧ及FⅨ替代治療後,會產生針對FⅧ或FⅨ的中和性抗體,又稱抑制物。抑制物可以破壞輸注的FⅧ或FⅨ,從而使止血效果下降甚至無效。目前抑制物產生的主要因素包括遺傳因素和非遺傳因素。前者主要包括基因突變類型、種族和家族史等。後者包括外傷史、暴露日、高強度治療等。
目前尚無法準確預測抑制物的產生。抑制物的含量以BU/ml為單位,>5BU/ml的抑制物為高滴度抑制物,<5BU/ml的抑制物為低滴度抑制物。一旦抑制物產生,需要用旁路途徑製劑止血,包括基因重組人活化Ⅶ(rFⅦa)或者凝血酶原複合物(PCC)。
需要注意的,血友病B患者FⅨ抑制物的產生往往伴隨着過敏反應,當繼續接觸FⅨ(基因重組或者PCC),可能會繼續出現過敏反應,部分患者會出現不可逆的腎病綜合徵。抑制物清除的主要方案為免疫耐受誘導治療(ITI),由於專業性很強且花費巨大,因此需要在醫生的指導下治療。
  • 其他藥物治療
1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)
適於輕型血友病A患者、女性血友病A攜帶者及1型vWD患者,對重型患者及血友病B患者無效。
纖溶抑制劑
常用的有氨甲環酸及氨基己酸。這種藥物作為血友病關節出血的常規預防是無效的,但是可以作為血友病的輔助治療,連續使用 5~10天可以有效地治療黏膜出血(如鼻出血,口腔出血),在拔牙後使用可以減少凝血因子的使用量。但是有血尿時應當避免使用,以免泌尿道阻塞。

血友病手術治療

血友病患者發生關節病或者假腫瘤等併發症時,需要手術治療。施行手術的全程都應該是在和治療血友病有經驗的團隊協作中進行。常用的手術治療方案包括以下幾種:
  • 滑膜切除術
適用於慢性滑膜炎,替代治療難以控制反覆出血的患者。
  • 關節置換術
適用於關節軟骨完全破壞,甚至出現骨性破壞、畸形,關節病變進入終末期(Ⅳ級病變),疼痛和活動受限不能緩解的患者。
  • 關節融合術
一般適用於關節置換術後感染且因各種原因不能或不考慮做翻修手術的患者。尤其適用於血友病足及踝關節明顯病變者。
  • 假腫瘤切除術
成人的假瘤對保守治療無效,若進行性增大或對周圍器官組織和血管神經產生壓迫症狀,從而影響器官組織和關節功能或出現病理性骨折的危險時,需手術切除。

血友病預後

接受標準預防治療的患者,可以最大限度的保持正常關節功能,避免致命性出血,預期壽命與正常人接近。僅接受按需治療的患者,可以延緩血友病關節病的發生,但是無法完全避免殘疾。對於曾經發生過腦出血的患者,在非預防治療前提下,再次發生腦出血的幾率較高,有危及生命的風險。血友病的慢性病發作包括以下幾點:
  • 肌肉骨骼併發症
慢性血友病性關節病
  • 血友病輸血製品相關性感染
  • 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染
  • 乙型肝炎病毒(HBV)感染
  • 丙型肝炎病毒(HCV)感染
  • 甲型肝炎病毒(HAV)感染
  • B19-微小病毒感染
  • 其他感染

血友病診療中心

2022年7月,福建省首家血友病診療中心——福建醫科大學附屬協和醫院“血友病診療中心”順利通過現場評審並正式授牌。
參考來源: [1-3] 
參考資料
  • 1.    我省首家“血友病診療中心”揭牌  .其他.2022-07-27
  • 2.    中華醫學會血液學分會血栓與止血學組, 中國血友病協作組. 血友病診斷與治療中國專家共識(2013年版)[J]. 中華血液學雜誌, 2013, 34(5):461-463.
  • 3.    中華醫學會血液學分會血栓與止血學組, 中國血友病協作組. 凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物診斷與治療中國指南(2018年版)[J]. 中華血液學雜誌, 2018, 39(10):793.