藥物體內過程

藥–時曲線　

以時間為橫座標，以藥物的某些數量特徵(如血藥濃度、尿藥濃度)為縱座標的曲線。目前採用較多的是血漿藥物濃度–時間曲線。這是因為多數藥物的藥理效應強度和持續性與其在作用部位的藥物濃度變化密切相關，而藥物在血液中的濃度變化一般可成比例地反映其在作用部位的變化；收集血標本比較方便，而且先進的分析測試方法可以用極少標本測得微量藥物濃度。此外，也可用尿液、唾液等其他標本進行研究。藥物吸收　藥物自給藥部位進入血液循環的過程。

除直接注入血管者外，一般給藥方法都要經過吸收過程。

皮下或肌肉注射給藥通過毛細血管壁吸收，一般吸收快速而完全。口服給藥通過胃腸黏膜吸收，雖弱酸性藥物可在胃中吸收，但大部分仍在腸中吸收。藥物在胃腸吸收的途徑主要是經過毛細血管進入肝門靜脈。某些藥物在通過腸黏膜及肝臟滅活代謝後，進入體循環的藥量減少，這種作用稱為藥物首過效應。經淋巴吸收的藥物較少。舌下含錠、經肛灌腸及栓劑由於接觸面小，吸收量較口服的少；但由於不經肝門靜脈，藥物破壞少，作用較快。揮發性藥物和氣體如乙醚和亞硝酸異戊酯等，經肺泡吸收，速度快。除少數脂溶性極大的有機溶劑、有機磷酸酯等外，皮膚對大多數藥物不吸收。影響因素　藥物吸收影響因素一方面來自藥物，包括藥物的物理化學性質、劑型及對組織的親和力等；另一方面來自機體，包括胃腸蠕動情況、胃內容物、胃排空速度及注射部位的血流情況等。

用以描述藥物吸收進入血液循環的量和速度的概念，又稱藥物全身利用度。評定藥物的生物利用度用三項藥代動力學參數，即峯濃度（指藥物在血液中達到的最高濃度）；峯時間（指藥物在血液中達到最高濃度的時間）；藥–時曲線下的面積(AUC)。AUC指藥物進入血液循環後至全部原型藥物排出體外過程中藥–時曲線下的面積。前兩者衡量藥物被吸收利用的速度，而AUC描述藥物吸收利用的程度。圖為口服同一藥物相同劑量的不同製劑得到的三條藥－時曲線。製劑Ⅰ吸收太快以致峯濃度達到中毒濃度；製劑Ⅲ則吸收太慢，峯濃度處於有效濃度之下；而製劑Ⅱ的吸收居於前二者之間，峯濃度在有效濃度範圍內。三者的吸收速度不同，但AUC相同，表明其被吸收利用的程度相同。生物利用度對臨牀治療具有重要意義。以阿司匹林為例，當治療的目的是快速止病時，宜選用曲線Ⅱ的製劑，如水溶性阿司匹林。對於風濕性關節炎的長期用藥治療則宜選用曲線Ⅲ的製劑如腸溶性阿司匹林，因為該製劑雖單次給藥時未達有效濃度，但多次給藥後其蓄積濃度可達有效濃度且維持時間長。有時曲線I的製劑也具治療意義，如舌下給硝酸甘油，大量快速吸收可使心絞痛症狀迅速緩解，但也會因達中毒濃度而導致副反應，如頭痛。

藥物吸收後首先進入血液循環，然後向機體有關部位轉運的過程。藥物在體內的分佈多數不均勻，且處於動態平衡中，隨着其吸收和消除不斷變化。藥物在全身分佈的規律決定着藥物在靶器官(作用器官)的濃度，從而決定着其藥理作用的強度及持續時間。影響藥物分佈的因素如下。

主要包括分子大小、脂溶性、解離度、酸鹼性、藥物與組織的親和力及穩定性等，均影響藥物的分佈。

藥物在組織器官中分佈達到平衡的速度主要取決於通過該組織器官的血流速度。通常心、肺、腦、肝、腎等血流較快，分佈達到平衡較快；肌肉次之；脂肪組織很慢。根據藥物在不同組織器官中分佈速度的差異情況可將機體視為一室或多室模型。與血漿蛋白的結合　藥物進入血液後，或多或少地與血漿蛋白結合。結合型藥物失去活性。由於藥物與血漿蛋白結合，使血中游離藥物濃度下降，有利於繼續吸收；結合後的藥物不易穿透毛細血管壁、各種細胞膜屏障及腎小球，可限制其進一步轉運，減慢消除。藥物的血漿蛋白結合產物是疏鬆的、可逆的，與遊離型（未與蛋白結合者）處於動態平衡中，因而是一種在體內的暫時儲存形式。血漿蛋白與藥物的結合具有一定的限度，達到飽和後繼續增加劑量會導致遊離藥物濃度迅速升高而引起中毒。臨牀用藥時要考慮藥物血漿蛋白結合的情況。藥物細胞膜屏障　它是影響藥物分佈的重要因素，如血腦屏障和胎盤屏障。以血腦屏障為例，許多分子較大、極性較強的藥物分子不能穿過血腦屏障進入腦組織。當藥物與血漿蛋白結合後分子變大也不能穿過血腦屏障。磺胺噻唑(ST)與血漿蛋白結合多，透過血腦屏障進入腦脊液少，而磺胺嘧啶(SD)與血漿蛋白結合少，進入腦脊液多，故治療流行性腦脊髓膜炎時應選用SD。此外，機體的病理狀況及合併用藥等都可影響藥物的分佈。

體內藥量與血藥濃度的比值，它反映藥物在體內分佈程度。它假定藥物在體內呈均勻分佈，即各組織濃度與血濃度相等。雖然有些藥物的表觀分佈容積值與已知的體液容積相似，但也有許多藥物的表觀分佈容積值大於總體液量，如心得安的表觀分佈容積值大約為3升/千克體重（體液約為0.6升/千克體重）。藥物的表觀分佈容積值越大，表明藥物在組織中分佈越廣泛。利用表觀分佈容積值，可根據血漿濃度算出體內藥量，也可以估算欲達到某個血藥濃度應選用的劑量或用一定劑量後某一時間的血藥濃度，從而制定合理的給藥方案。

藥物在體內發生結構轉化的過程，又稱藥物的生物轉化。大多數藥物代謝發生在肝臟，有的也發生在其他部位，如血漿、腎臟等。儘管有些藥物在代謝過程中產生具有藥理活性的物質，但代謝的最終結果是使藥物失去藥理活性（滅活）。藥物代謝有三種情況。

有些不具藥理活性的物質在體內代謝後產生具有藥理活性的物質，前者稱為前藥。如羧苄苯青黴素代謝為羧苄青黴素而起作用，前者的吸收優於後者。多巴胺不能進入腦內，因此對帕金森氏病無效，而左旋多巴則易進入腦內，並代謝為多巴胺發揮療效。一種藥物代謝為另一種藥物　某些藥物代謝為與其作用相似或更強的藥物，如海洛因代謝為嗎啡，非那西汀代謝為撲熱息痛。有些藥物代謝為毒性物質，如異煙肼代謝為具有肝毒性的乙酰化產物。

大多數藥物的代謝屬於此類。藥物代謝分兩個階段。第一階段為氧化、還原或水解過程，第二階段為結合過程。各種藥物在體內的代謝過程不同，或經第一階段，或經第二階段，或二者均有。代謝的最終產物比原型增加了極性和水溶性以便排出體外。各種藥物經代謝部分的多少（代謝部分佔總藥量的百分數）不同，有些藥物不經代謝而直接從體內消除。藥物代謝靠酶的促進，主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統（簡稱肝藥酶），其中主要的氧化酶是細胞色素P−450。肝藥酶的作用特異性不強，許多藥物都經它代謝，而且其活性有限，因此藥物之間存在競爭性抑制作用。肝藥酶的活性易受多種藥物的影響發生變化。一類藥物可誘導肝藥酶活性增強，加速藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶誘導劑；另一類藥物能抑制肝藥酶，使其活性降低，減慢藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶抑制劑。合併用藥時要注意肝藥酶誘導劑或抑制劑的作用，避免由此引起的毒副反應；也可利用其相互作用改善治療。影響藥物代謝的因素有遺傳、年齡、肝血流量、肝臟病理狀況及其他藥物的存在等。

藥物在體內的最後過程。藥物排泄的主要途徑是腎臟，還有膽、肺、唾液腺及汗腺等。多數藥物經代謝後變為極性大的化合物排出體外，也有些藥物以原型排出，或部分以原型、部分以代謝物排泄

經三種過程：腎小球過濾、腎小管被動重吸收和腎小管主動分泌。除與血漿蛋白結合的藥物外，遊離的藥物及其代謝物都通過腎小球過濾進入腎小管，脂溶性大的藥物隨着濃度的增加可被腎小管重吸收進入血液循環，使腎清除率減慢。這類藥物的腎清除率受尿pH與尿液流速的影響。極性高、水溶性大的藥能順利通過腎小管排泄。腎小管主動分泌的藥物一般排泄較快。經腎小管分泌的藥物有弱酸性藥物：青黴素、呋塞米、丙磺舒和尿酸等，還有弱鹼性藥物苯丙胺和奎寧等。經腎小管分泌的同類藥物之間具有競爭性抑制作用，如丙磺舒抑制青黴素的排泄使其半衰期延長，藥理作用增強。藥物經腎臟濃縮後可達尿中濃度很高，這是某些藥物治療泌尿道感染的依據，但也可由此導致腎毒性。

某些藥物經肝臟代謝後向膽汁分泌。這些藥物自膽汁排泄百分比很大，且膽道內濃度很高，有利於肝膽系統疾患的治療。這類藥物有利福平、四環素和紅黴素等。自膽汁排進十二指腸的結合型藥物在腸中經水解後被再吸收，形成肝腸循環，使藥物的作用明顯延長。

藥物半衰期衡量藥物從體內消除速度的動力學參數，指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。它不僅提供關於藥物在體內停留時間的直觀概念，還在於幫助人們確定重複給藥時適當的時間間隔以及計算多劑給藥中達到穩態濃度所需要的時間。藥物清除率是機體消除藥物速率的另一種表示方法，指單位時間內有多大容積血漿所含的藥物被清除。根據藥物的清除率和生物利用度，可以通過調整劑量和給藥間隔建立和維持所需要的穩態血藥濃度。 ^[1]