藥物臨牀試驗

藥物臨牀試驗是確證新藥有效性和安全性必不可少的步驟。進行藥物臨牀試驗需要多種專業技術人員的合作。一個好的臨牀研究隊伍不僅應包括醫學、藥學、藥理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解藥物臨牀試驗的研究過程和有關的法規、標準和原則。由於藥物臨牀研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人類受試者的參與、藥物臨牀試驗的資料和結果需要經過藥品監督管理部門的審批等，藥物臨牀研究與一般的科學研究不同，需要滿足更多的條條框框，遵循更多的原則。可以講，一個富有臨牀治療經驗的好醫生，未必就是一個合格的臨牀研究者。準備和正在參與臨牀研究的醫生及有關人員應當首先了解開展臨牀研究的基本原則、理念和法規要求，才能保證在將來的工作中處於主動地位。

概括地講，所有藥物臨牀試驗必須遵循下列三項基本原則：

· 倫理道德原則；

· 科學性原則；

· GCP與現行法律法規。

初步的臨牀藥理學及人體安全性評價試驗，為新藥人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨牀試驗包括耐受性試驗和藥代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，並通過藥物代謝動力學研究，瞭解藥物在人體內的吸收、分佈、消除的規律，為制定給藥方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。

人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經過詳細的動物實驗研究的基礎上，觀察人體對該藥的耐受程度，也就是要找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產生的不良反應，是人體的安全性試驗，為確定II期臨牀試驗用藥劑量提供重要的科學依據。

人體藥代動力學研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究藥物在人體內的吸收、分佈、生物轉化及排泄過程的規律，為II 期臨牀試驗給藥方案的制訂提供科學的依據。人體藥代動力學觀察的是藥物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，這一過程主要通過數學模型和統計學方法進行定量描述。藥代動力學的基本假設是藥物的藥效或毒性與其所達到的濃度（如血液中的濃度）有關。

I 期臨牀試驗一般從單劑量開始，在嚴格控制的條件下，給少量試驗藥物於少數（10〜100例）經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人），然後仔細監測藥物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價藥物在人體內的藥代動力學和耐受性。通常要求志願者在研究期間住院，每天對其進行24h的密切監護。隨着對新藥的安全性瞭解的增加，給藥的劑量可逐漸提高，並可以多劑量給藥。

II期臨牀試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨牀試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨牀試驗。

本期臨牀研究重點在於藥物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對藥物療效的影響進行研究；確定III期臨牀試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關係，最終為藥物註冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

本期試驗的樣本量要遠大於比前兩期試驗，更多樣本量有助於獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。

該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨牀試驗將對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質）或已上市藥品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重複性。

III期臨牀試驗的目標是：

· 增加患者接觸試驗藥物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用藥的時間；

· 對不同的患者人羣確定理想的用藥劑量方案；

· 評價試驗藥物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。

該階段是臨牀研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。

一種新藥在獲准上市後，仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市後的研究在國際上多數國家稱為“ IV期臨牀試驗”。

在上市前進行的前三期臨牀試驗是對較小範圍、特殊羣體的病人進行的藥品評價，病人是經過嚴格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市後，許多不同類型的病人將接受該藥品的治療。所以很有必要重新評價藥品對大多數病人的療效和耐受性。在上市後的IV期臨牀研究中，數以千計的經該藥品治療的病人的研究數據被收集並進行分析。在上市前的臨牀研究中因發生率太低而沒有被發現的不良反應就可能被發現。這些數據將支持臨牀試驗中巳得到的數據，可以使藥廠讓醫生能夠更好地和更可靠地認識到該藥品對“普通人羣” 的治療受益-風險比。

正規的IV期臨牀試驗是藥品監管部門所要求的，其研究結果要求向藥品監管部門報告。但是新藥的開發廠商，特別是其市場拓展或銷售為了促銷的目的往往會組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新藥和同類競爭藥品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規範和科學，在許多國家是被藥品法規明令禁止的。

進行上市後研究的另一目的是進一步拓寬藥品的適應症範圍。在產品許可證中清楚地限定了藥品的適應症，該藥品也可能用於除此之外的其他適應症，但必須首先有臨牀試驗的數據。例如，一種治療關節炎疼痛的新藥，可進行用其治療運動損傷、背痛、普通疼痛等的臨牀試驗來拓寬其適應症範圍。如果這些試驗表明在治療這些病症時確實有效，那麼就可以申請增加該藥品的適應症。這種研究就拓寬了藥品的使用範圍，從而可以增加該藥品潛在的市場和銷售額。在有的國家將這種新適應症的臨牀研究也歸為“ IV期臨牀試驗” ，但也有國家將其稱為“III期臨牀試驗B” (Phase IIIB) , 那麼相應的第一適應症的III期臨牀試驗就被稱為“ III期臨牀試驗A” (Phase IIIA)。

用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的製劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。 ^[2-3] 

進行藥物臨牀試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨牀試驗方法必須符合科學和倫理要求。

進行臨牀試驗前，必須提供試驗藥物的臨牀前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的臨牀前資料必須符合進行相應各期臨牀試驗的要求，同時還應提供試驗藥物已完成和其它地區正在進行與臨牀試驗有關的有效性和安全性資料。臨牀試驗藥物的製備，應當符合《藥品生產質量管理規範》。

所有研究者都應具備承擔該項臨牀試驗的專業特長、資格和能力，並經過培訓。臨牀試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標準操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議 ^[4]  。

藥物臨牀試驗的準備條件概括如下：

­·獲得CFDA審批的藥品臨牀試驗批件 ­

·符合規範的藥檢報告 ­

·內容齊備的研究者手冊

·具有資格的藥物臨牀研究機構

·合格的研究人員

­·規範化設計的新藥臨牀試驗方案

·制定可操作的標準操作規程（簡稱SOP）

為了促進各國臨牀試驗規範化的發展，1996年在日本召開的ICH會議制訂出了第一個ICH文件，這個文件不僅將美國、歐洲和日本的法規結合在一起，也將北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衞生組織的規範包含在內。ICH文件是全球性的臨牀試驗指導原則。在規範化法規的指導下，臨牀試驗既保護了受試者的安全，又科學地證明了新藥的有效性。

1998年3月2日，中華人民共和國《藥品臨牀試驗管理規範》(試行)出台，於1999年9月1日正式實施。又於2003年9月1日重新頒佈並改名為《藥物臨牀試驗質量管理規範》。我國藥品臨牀試驗管理規範的制定，也參照了WHO(世界衞生組織)和ICH的臨牀試驗指導原則，其中各項要求基本實現與國際接軌。這一規範的頒佈，必將促進我國藥品臨牀試驗儘快達到國際水平，推動我國的新藥儘快走向世界。

1．新藥臨牀研究必須由國家食品藥品監督管理總局（簡稱CFDA）審查批准。

2．必須在國家食品藥品監督管理局認可的“藥物臨牀試驗機構”進行。

3．必須由有資格的醫學專家主持該項臨牀試驗。

4．必須經獨立倫理委員會的審查批准，確認該項研究符合倫理原則，並對臨牀試驗全過程進行監督以及確保受試者的合法權益。

5．所有患者參加新藥臨牀研究前，都有充分的知情權，並簽署知情同意書。

6．抗腫瘤藥物的臨牀研究，通常選擇經常規標準治療無效的患者。

7．進行臨牀研究的新藥應免費提供給受試者。

為確保臨牀試驗中受試者的權益，須成立獨立的倫理委員會，並向國家食品藥品監督管理局備案。倫理委員會應有從事醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家及來自其他單位的人員，至少五人組成，並有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作不應受任何參與試驗者的影響。

試驗方案需經倫理委員會審議同意並簽署批准意見後方可實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批准；試驗中發生嚴重不良事件，應及時向倫理委員會報告。在藥物臨牀試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

對於藥品來説，臨牀試驗的重要性要遠大於臨牀前的實驗研究（但臨牀前研究也很重要，因為他們都是新藥開發中不可缺少的環節），因為藥品的最基本屬性--有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。據統計，國外研究一個一類新藥從基礎研究開始直到獲得承認、生產上市，一般需要10年以上的時間，每個新藥的平均開發費用約為12億美元，而其中，所花的費用及時間70%以上是花在臨牀研究上，可見臨牀試驗的重要性。

新藥的臨牀研究十分重要。一方面新藥藥效的評價，因試驗動物不同有所差異；在動物身上的反應和在人體上的反應有所不同。另一方面，在動物和人體上的毒性反應亦有所不同。可以説，無論從有效性和安全性，還是從資金投入上講，臨牀試驗都非常重要。一個新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗。所以，臨牀試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發生，也要防止生產無效甚至有害的藥品。

從上世紀中葉起，隨着醫學和行為學研究中許多問題的不斷髮現，保護醫學研究受試者逐漸進入公眾視野。其中最著名的莫過於美國“塔斯基吉梅毒試驗”。自1932年起，美國公共衞生署以免費治療梅毒為名，將500名完全不知情的非洲裔黑人當做試驗對象，秘密研究梅毒對人體的危害。實際上，這些受試者沒有得到任何治療。這一項目直到1972年被媒體曝光才終止。當時，參與試驗的患者中已有28人直接死於梅毒，大約100人因梅毒併發症而死亡，40人的妻子受到傳染，19名子女在出生時就染上梅毒。

1964年公佈的《赫爾辛基宣言》則被視為臨牀研究倫理道德規範的基石。其中規定：“醫學研究只有在受試人羣能夠從研究的結果中受益時才能進行。”

從世紀90年代開始，中國藥物臨牀試驗項目劇增，一項研究涉及的受試者少則幾十名，多則上萬名。數據顯示，我國每年有800多種新藥進行人體試驗，涉及人羣約50萬人。

而中國沒有試藥方面的專門法律，國內規範試藥行為的只有一部《藥物臨牀試驗質量管理規範》，該規範並不具備強制作用，且臨牀藥物試驗前，試藥人與院方簽訂的“知情同意書”也存在漏洞。目前很多臨牀試驗單位在實踐中並沒有尊重，甚至侵犯受試者的知情同意權，隱瞞藥物風險性、解釋不清或只達成口頭知情同意等。

印度在2005年放鬆藥品試驗限制後，這項“產業”就蓬勃興起，已經有15萬印度人蔘與至少1600多項臨牀藥品試驗，歐美許多著名製藥公司都牽涉其中。 2007年至2010年，印度有將近1730人在參加這樣的試驗期間或之後死亡。