藥物傳遞系統

藥物傳輸系統(Drug Delivery Systems,DDS)係指人們在防治疾病的過程中所採用的各種治療藥物的不同給藥形式，在60年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨着科學的進步，劑型的發展已遠遠超越其原有的內涵，需要用藥物傳輸系統或給藥器(Device)這類術語加以表述，即原由藥物與輔料製成的各種劑型已滿足不了臨牀治療的需要，有的將藥物製成輸注系統供用，有的則採用鈦合金製成給藥器植入體內應用，使臨牀用藥更理想化。為克服普通製劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現了長效注射劑，口服長效給藥系統或緩/控釋製劑、經皮給藥系統等一系列新的製劑。由於緩/控釋製劑的特點，它的市場前景看好。緩釋製劑通常是指口服給藥後能在機體內緩慢釋放藥物，使達有效血濃，並能維持相當長時間的製劑。控釋製劑係指釋藥速度僅受給藥系統本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響，是按設計好的程序控制釋藥的製劑，如零級釋藥的滲透泵，脈衝釋藥的微丸，結腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調節釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋製劑不加嚴格區分，統稱為緩/控釋製劑.

國外現有規格不同的緩/控釋製劑商品達數百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋製劑發展最快。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全係數高的特點，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進入胃腸道後發生迅速崩解釋藥的現象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現象，因其單次劑量比普通製劑大，其後果是不言而喻的了；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發生疊加釋放的現象，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發展前景。

我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國批准的緩/控釋製劑就有7個，脂質體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統以及結腸定位給藥系統這類口服靶向給藥製劑國內研究也很活躍(目前脂質體已有批准生產的品種)。今就以下幾個側面進行概述。

1 新型緩/控釋製劑研究概況

1.1 胃內滯留型控釋給藥系統

1.2 脈衝式給藥系統 根據時辰藥理學研究，藥物的治療作用、不良反應和體內過程均有時間節律，這已成為設計定時釋藥這類控釋製劑的重要依據。釋藥方式符合人體晝夜節律變化的規律，這是近代藥劑學研究的一種新型釋藥模式。國外有多家制藥企業正在研究開發這類脈衝式給藥系統，國內亦已開始研究。

(pulsatile release system)口服時將以時控的方式在胃腸道內特定部位釋放藥物。這類給藥系統特別適用於夜間或醒後馬上需要有一個血濃峯值的疾病(如失眠、哮喘、關節炎、局部缺血性心臟病等)，也適用於在腸道較下部位處釋藥和吸收的那些疾病(如結腸癌、潰瘍性結腸炎、口服肽類等)。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同開發的維拉帕米晝夜節律脈衝釋藥系統商品名為Calan-OROS。治療實踐證明：高血壓患者最佳給藥時間為清晨3點左右，此時患者體內兒茶酚胺水平增高，心臟、血管收縮加強，因而最可能出問題，該給藥系統晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈衝劑量的藥物，十分符合該病節律變化的需要，預計該劑型很快即可上市。

按時控崩解機制(time-controlled disintegration mechanism)設計的一種幹壓包衣片可達脈衝釋藥之目的。其片芯由藥物與崩解劑組成，其外殼是由水滲透性小的複合材料組成。調節外殼厚度與水滲透性即可控制其脈衝釋藥時間。例如：以鹽酸硫氮 ?NFDA1?酮為模型藥物(在較寬的胃腸道內可被吸收)，選用羧甲基纖維素鈣(ECG-505)作崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合組成，採用90～94℃熔融法制粒，取20目顆粒，以幹壓包衣法制片，調節PEG用量及外殼厚度即可控制水的滲透速率。這種系統的平均時滯為(7±1)h，此時藥物在15 min內釋放完畢。

納米技術為藥物的傳輸提供了新的方式和途徑，應用領域包括封裝技術、可植入給藥方法、顯像劑和微針等，技術方面則涉及樹脂、納米管、富勒烯、納米粒子、量子點和磁/電尋靶技術等，雖然到臨牀應用階段還需一段時間，但其市場前景引起人們的強烈關注。另外，當今醫藥工業的關鍵問題是高額的研發經費和高經濟利益藥物的缺乏，納米藥物傳輸系統與普通的競爭產品有所差異，將有利於保護專利擁有者，幫助公司增加利潤收益。因此，納米藥物傳輸系統成為納米技術中的研究熱點之一，以下將從專利、研究和市場三方面進行介紹和分析。

以nano* and “drug delivery”為檢索策略在歐洲專利局網站進行摘要檢索，

共檢索到25篇專利，其中重複4篇，有效專利21篇，列表如下：

下面對2005年公開專利的技術內容進行介紹：

日本電氣公司的專利US2005013935，公開了一種圖形排列碳納米材料結構，可用於藥物傳輸。具體方法是：將碳納米材料嫁接在多環芳香族分子上，固定在一個襯底表面和具有單層石墨結構的陽離子上，形成特定的圖形排列。

瑞士FIRMENICH & CIE的專利WO2005041908，公開了一種基於無機納米粒子的藥物傳輸系統，這種納米尺寸傳輸系統包括一種無機納米粒子半族與至少一種有機前體香料或前體藥物半族形成共價鍵。

美國朗訊科技公司的專利US20050203613，公開了一種可植入的藥物傳輸支架，包括一種具有內表面和外表面的管狀成分，特徵在於：至少一個表面是疏水的，至少一個表面區域包括微結構或納米結構陣列，所説的陣列使這個區域具有動力學控制疏水性。

美國休斯頓大學的專利WO2005092286，公開了一種納米結構，可應用為藥物傳輸系統，這種納米結構有三種具體形式：納米粒子核和納米殼、納米粒子核和納米棒、納米粒子核和納米殼和納米棒。納米粒子殼具有一種導電材料，納米殼或納米棒具有另一種導電材料，這兩種導電材料可以是相同的也可是不同的。

根據以上檢索結果，美國申請的專利佔總數的42%，日本佔18%，可見在此研究領域，美國處於領先地位，日本緊隨其後。