芬太尼透皮貼劑

主要成份：芬太尼
　　化學名稱：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺
　　化學結構式：

　　分子式：C₂₂H₂₈N₂O
　　分子量：336.46

本品應為圓角長方形半透明的薄膜貼劑，背面印有品名及釋放速率字樣。

本品用於治療中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片樣鎮痛藥治療的難消除的疼痛。

本品有4種規格：
　　12μg/小時，2.1mg/貼
　　25μg/小時，4.2mg/貼
　　50μg/小時，8.4mg/貼
　　75μg/小時，12.6mg/貼
　　芬太尼的釋放速率 貼劑的尺寸 貼劑芬太尼的含量
　　(μg/小時) (cm2) (mg)
　　12.5 5.25 2.1
　　25 10.5 4.2
　　50 21 8.4
　　75 31.5 12.6

本品的劑量應根據患者的個體情況而決定，並應在給藥後定期進行劑量評估。
　　本品應在軀幹或上臂未受刺激及未受照射的平整皮膚表面貼用。如有毛髮，應在使用前剪除(勿用剃鬚刀剃除)。在使用本品前可用清水清洗貼用部位，不能使用肥皂，油劑，洗劑或其它可能會刺激皮膚或改變皮膚性狀的用品。在使用本貼劑前皮膚應完全乾燥。
　　本品應在打開密封袋後立即使用。在使用時需用手掌用力按壓30秒，以確保貼劑與皮膚完全接觸，尤其應注意其邊緣部分。
　　本品可以持續貼用72小時。在更換貼劑時，應更換粘貼部位。幾天後才可在相同的部位重複貼用。
　　初始劑量選擇：
　　本品的初始劑量應依據患者目前使用阿片類藥物的劑量而定。建議本品用於阿片耐受患者。同時對患者目前的一般情況和醫療狀況綜合考慮，包括：體型、年齡、與阿片類藥物的耐受性有關的乏力程度。
　　未使用過阿片類藥物的患者：
　　本品用於此類患者的臨牀經驗有限。當本品用於適用的此類患者時，建議使用低劑量的阿片類藥物進行劑量調整直至達到與規格為25μg/小時的本品等效．隨後轉換為規格為25μg/小時的本品。如有需要，可進行劑量調整，調整幅度為12μg/小時或25μg/小時，依據鎮痛需要來補足劑量，以達到最低的適合劑量。
　　阿片類藥物耐受的患者：
　　從口服或非胃腸道給阿片類藥物轉變為使用本品，應遵循以下步驟：
　　■計算前24小時鎮痛藥用量。
　　■應用表1將上述用量轉換為等效的嗎啡劑量。表1中所有肌注和口服劑量相當於肌注嗎啡10mg的等效鎮痛劑量。
　　■表2列出了根據24小時口服嗎啡的劑量範圍折算出的本品劑量。通過計算得到的24小時嗎啡劑量使用此表推算本品的劑量。
　　■如有需要，可進行劑量調整，調整幅度為12μg/小時或25μg/小時，依據鎮痛需要來補足劑量，以達到最低的適合劑量。
　　表1 鎮痛作用等效轉換參考
　　藥物名稱 等效鎮痛劑量（mg）
　　肌注* 口服
　　嗎啡 10 30（若為重複給藥）**
　　10 60（若為單次或間歇給藥）
　　氫嗎啡酮 1.5 7.5
　　美沙酮 10 20
　　羥考酮 15 30
　　左啡諾 2 4
　　羥嗎啡酮 1 10（直腸給藥）
　　二乙酰嗎啡 5 60
　　度冷丁 75 -
　　可待因 130 200
　　丁丙諾啡 0.4 0.8（舌下含服）
　　*基於藥物單次肌注劑量與嗎啡相對效價的研究。口服推薦劑量來自於非胃腸道途徑向口服途徑的轉換。
　　**根據對慢性疼痛患者治療的臨牀經驗，嗎啡的口服/肌注作用強度比。
　　表2 根據嗎啡每日口服劑量折算出的本品推薦劑量*
　　24小時口服嗎啡劑量（mg/24h） 本品劑量（μg/h）
　　<135 25
　　135-224 50
　　225-314 75
　　315-404 100
　　405-494 125
　　495-584 150
　　585-674 175
　　675-764 200
　　765-854 225
　　855-944 250
　　945-1034 275
　　1035-1124 300
　　*在臨牀試驗中以口服嗎啡日劑量範圍為基礎轉換本品。
　　在首次使用本品至鎮痛作用開始起效期間，應逐漸停止先前使用的鎮痛藥。
　　對於首次接受阿片類藥物治療以及對阿片類藥物耐受的患者，不能在使用本品後的24小時內即評價其最佳鎮痛效果。這是因為在使用本貼劑最初24小時內血清芬太尼的濃度逐漸升高。由於臨牀原因，患者可能需要短效鎮痛藥。滿足此目的的藥物為非阿片類鎮痛藥(如：對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸鹽、非甾體抗炎藥)和嗎啡樣藥物(應避免那些具有部分激動或拮抗作用的產品)。
　　劑量的調整及維持治療：
　　每72小時應更換一次本品貼劑。應根據個體情況調整劑量直至達到足夠的鎮痛效果。如果在首次使用後鎮痛不足，可在用藥3天后增加劑量。其後每3天進行一次劑量調整。同樣，可能需要短效鎮痛藥。劑量增加的幅度通常為12μg/小時或25μg/小時，但同時應考慮附加的其它疼痛治療(口服嗎啡/45mg/日或90mg/日≈本品12μg/小時或25μg/小時)及患者的疼痛狀態。當劑量大於75μg/小時時，可以使用一片以上的本品貼劑。患者可能定時需要短效鎮痛藥，以緩解突發性疼痛。在本品劑量超過300μg/小時時，一些患者可能需要額外的或改變阿片類藥物的用藥方法。
　　治療的終止：
　　去除本品貼劑後，應逐漸開始其它阿片類藥物的替代治療，並從低劑量起始，緩慢加量。這是因為去除本品貼劑後，芬太尼濃度逐漸降低。血清芬太尼濃度下降50%大約需要17小時甚至更長。一般來説，任何阿片類鎮痛藥都應逐步停藥。
　　一些患者在更換藥品或劑量調整時可能出現阿片類藥物戒斷症狀。

臨牀試驗數據：
　　在一項使用本品進行的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨牀試驗（FEN-EMA-1）中，由髖部或膝部骨關節炎引發重度疼痛的患者(]40歲)和等待進行關節置換術的患者，接受了為期6周的治療試驗。評價了216例接受至少一次的本品治療的患者的安全性數據。從最初的25μg/小時到最大劑量100μg/小時之間，以25μg/小時的幅度滴定到控制疼痛的適當劑量。本品組大於1%的患者出現的且報告率高於安慰劑組的不良事件列於表3。

　　劑量：25μg/小時，50μg/小時，75μg/小時或100μg/小時
　　在慢性癌症疼痛或非癌症疼痛的11項臨牀試驗中（包括FEN-EMA-1試驗），本品組（N=1854）≥1%的患者出現的藥物不良反應列於表4中。安全數據包括所有至少接受一次本品治療的患者。

　　上述臨牀試驗數據中，本品組的患者（N=1854）報告<1%的不良反應列於表5。

　　在3項兒科患者（<18歲，N=289）的臨牀研究中，本品組≥1%的患者出現的不良事件列於表6。儘管兒科臨牀試驗嚴格控制患者的入組，要求至少要2歲以上，但這些臨牀試驗中扔有2例在23月齡時接受了第一次給藥。

　　上市後資料
　　全球上市後本品所有適應症的用藥經驗中，按照下述分類原則自發報告的不良反應列於表7。

　　如下發生率僅反映了藥品不良反應的自發報告率，並不能精確評價在臨牀試驗和流行病學研究中得出的發生率。

　　與其它阿片類鎮痛藥一樣，反覆使用本品可能出現耐藥，身體依賴和心理依賴。
　　在某些從以前的阿片類鎮痛藥改用本品或治療突然停止的患者中，可能會出現阿片類藥物的戒斷症狀，如：噁心、嘔吐，腹瀉、焦慮和寒顫。在懷孕期間長期使用本品的婦女中，罕見其新生兒出現新生兒戒斷綜合徵的報告。

本品禁用於已知對芬太尼或對本貼劑中粘附劑敏感的患者。
　　本品不應用於急性痛和手術後疼痛的治療，因為在這種情況下不能在短期內調整芬太尼的劑量，並且可能會導致嚴重的或危脅生命的通氣不足。
　　本品暫禁用於40歲以下非癌性慢性疼痛患者(艾滋病、截癱患者疼痛治療不受年齡及疼痛病史的限制)。

運動員慎用。
　　本品按照麻醉藥品管理。
　　因為血清芬太尼濃度在停止使用本貼劑17(13-22)小時後降低大約50%，所以出現嚴重不良反應的患者應在停止使用本品後繼續觀察24小時。
　　在本品使用前後，應將其置於兒童不易拿到處。
　　不能將本品貼劑切割或以任何其它方式損壞。
　　未使用過阿片類藥物和阿片不耐受的患者
　　給未使用過阿片類藥物的患者使用本品，作為首次使用阿片類藥物，極罕見發生明顯的呼吸抑制和/或死亡。對於未使用過阿片類藥物的患者治療初期即使是以最低劑量使用本品時，此類患者仍有發生嚴重或威脅生命的肺通氣不足的危險。本品推薦用於阿片耐受患者。
　　呼吸抑制
　　與所有的強效阿片類藥物相似，一些患者在使用本品時可能會出現明顯的呼吸抑制，必須注意觀察藥物對患者的此類影響。呼吸抑制可能會持續至停止使用本品後。呼吸抑制的發生率隨本品劑量的增加而增加。請參照[藥物過量]中有關呼吸抑制的説明。作用於中樞神經系統的藥物均可能會增加呼吸抑制的發生(請參照[藥物相互作用]項)。
　　藥物依賴性及濫用的可能性
　　在重複使用阿片類藥物後可能會出現耐藥、身體依賴和心理依賴。由於使用本品引起的醫源性成癮極為罕見。
　　芬太尼可能的濫用方式與其他阿片類藥物相似。本品的濫用或故意誤用會導致藥物過量和/或死亡。有阿片濫用高風險的患者可適當地使用限制釋放的阿片類劑型治療，且須對此類患者的誤用、濫用或成癮的體徵進行監測。
　　慢性肺部疾病
　　對於伴有慢性阻塞性或其它肺部疾病患者，本品可能會產生較嚴重的不良反應。在這些患者中，阿片類藥物可能會使呼吸力降低，氣道阻力增加。
　　顱內壓增高
　　本品應慎用於那些合併有二氧化碳瀦留顱內影響的患者，如顱內壓升高、意識損害或昏迷。腦瘤患者使用本品時也應予以注意。
　　心臟疾病
　　芬太尼可能會產生心動過緩，因此緩慢性心律失常患者使用本品時應予注意。
　　肝臟疾病
　　因為芬太尼在肝臟中被代謝成為無活性的代謝產物，故肝臟疾患可延遲其清除。肝硬化患者單次使用本品時儘管其血清濃度有升高的趨勢，但其藥代動力學不改變。對於伴有肝功損害的患者應仔細監測芬太尼的毒性症狀，必要時可減量。
　　腎臟疾病
　　少於10%的芬太尼以原形形式由腎臟排泄，與嗎啡不同的是，芬太尼無已知的活性代謝產物經腎臟排泄。腎衰患者靜脈注射芬太尼後所得數據表明，透析可改變芬太尼的分佈容積，可能影響其血清濃度。伴有腎功能損害者使用本品後，必須仔細監測芬太尼的毒性症狀，必要時可減量。
　　老年患者用藥
　　芬太尼靜脈注射研究表明，在老年患者體內的清除率下降，半衰期延長，他們可能比年輕患者對藥物更敏感。對本品的研究表明，儘管老年患者的血清芬太尼濃度有升高的趨勢，但是藥代動力學與年輕患者無顯著差異。應仔細監測老年患者使用芬太尼時的毒性症狀，必要時可減量。
　　其它疾病
　　應慎用於下述情況：甲狀腺機能減退、腎上腺皮質功能減退、前列腺癌，呼吸抑制、急性酒精中毒、顱骨和大腦外傷以及顱內壓升高和病因不詳的腹痛綜合徵。
　　發熱/體外受熱的影響
　　藥代動力學模型表明，皮膚温度升至40℃時，血清芬太尼的濃度可能提高大約1/3。因此，發熱的患者使用本品時應監測其阿片類藥物副作用，必要時應調整本品的劑量。應告知所有患者：避免將本品的貼用部位直接與熱源接觸，如：加熱墊，電熱毯、加熱水牀，烤燈或日照燈、強烈的日光浴，熱水瓶，長時間的熱水浴、蒸汽浴及熱渦曠泉浴等。
　　與其他藥物的相互作用
　　與CYP3A4抑制劑的相互作用：
　　本品與細胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制劑(例如：利托那韋、酮康唑、醋竹桃黴素、克拉黴素、那非那韋，萘法唑酮，維拉帕米，胺碘酮)合用時，可能會使芬太尼血藥濃度升高，從而可能會增加或延長芬太尼的療效和不良反應，可能引起嚴重的呼吸抑制。在這種情況下，應對患者進行特殊護理和觀察。除非在密切的監測下，否則不建議本品與P450 3A4(CYP3A4)抑制劑合用。使用本品時，特別是當與P450 3A4(CYP3A4)抑制劑合用時，應監測患者呼吸抑制的體徵，並確保進行劑量調整。
　　對駕駛和操縱機器能力的影響：
　　本品可能會影響從事如駕駛汽車或操縱機器等具有潛在性危險工作所需的腦力和/或體力。

妊娠
　　有關芬太尼對胎兒發育可能產生副作用的安全資料尚未建立。曾有新生兒出現新生兒戒斷綜合徵的報告，其母親在懷孕期間長期使用本品。因此，本品不能用於已懷孕的婦女，除非根據醫生的判斷，其潛在的利益大於其危害。
　　不推薦在分娩過程中使用本品，因為本品不應該用於急性或手術後疼痛管理（參加【禁忌】部分）。此外，芬太尼可透過胎盤，可能引發新生兒呼吸抑制。
　　哺乳
　　芬太尼可被分泌入人體乳汁，因此對哺乳的婦女不推薦使用本品。

本品在兒童中使用的有效性和安全性尚未明確。

芬太尼靜脈注射研究表明，在老年患者體內的清除率下降，半衰期延長，他們可能比年輕患者對藥物更敏感。對本品的研究表明，儘管老年患者的血清芬太尼濃度有升高的趨勢，但是藥代動力學與年輕患者無顯著差異。應仔細監測老年患者使用芬太尼時的毒性症狀，必要時可減量。

同時應用其它中樞神經系統抑制劑，包括阿片類藥物，鎮靜劑，催眠藥，全身麻醉劑、酚噻嗪類藥物，安定類藥物，肌肉鬆弛藥，鎮靜性抗組胺藥及酒精飲料，可產生附加的抑制作用。可能發生肺通氣不足，低血壓及深度鎮靜或昏迷。因此，在合併使用上述藥物時，應對患者進行特別護理和觀察。
　　芬太尼是一種高清除率的藥物，主要由CYP3A4迅速和廣泛代謝。將芬太尼透皮貼劑與CYP3A4抑制劑合用，會使芬太尼血漿濃度升高，從而加強或延長芬太尼的治療效果和不良反應，也可能引起嚴重的呼吸抑制。此種情況下，應對患者進行特別護理和觀察。只有在嚴密監測下，芬太尼透皮貼劑才可與CYP3A4抑制劑合用。
　　單胺氧化酶抑制劑（MOAI）
　　一些接受單胺氧化酶抑制劑治療的患者，靜脈注射麻醉劑時發生嚴重的不良反應。一些報告指出，同時使用單胺氧化酶抑制劑和靜脈注射芬太尼沒有問題。但是，由於患者數量很有限，還無法定論。因此，所有使用單胺氧化酶抑制劑治療的患者都被視為使用麻醉劑(包括芬太尼)的高危人羣。本品不推薦用於需要使用單胺氧化酶抑制劑的患者。有與單胺氧化酶抑制劑合用發生嚴重的藥物相互作用的報告，包括加重阿片作用和5-羥色胺能作用。因此，在停止使用單胺氧化酶抑制劑後的14天內，不應使用本品。

症狀
　　芬太尼過量時表現為其藥理作用的延伸，最嚴重的影響為呼吸抑制。
　　治療
　　應立即採取措施以治療呼吸抑制，包括去除多瑞吉貼劑，對患者進行軀體刺激或言語刺激。隨之可使用特異性阿片類藥物拮抗劑如納絡酮。過量所引起的呼吸抑制的持續時間可能比阿片拮抗劑的作用時間長。應仔細確定靜脈注射拮抗劑的時間間隔，以免在去除貼劑後仍有可能再次出現阿片類過量反應。可能需要重複注射或靜脈滴注納絡酮。拮抗作用可能會導致疼痛的急性發作和兒茶酚胺的釋放。
　　如果臨牀條件允許，應建立並維持人工氣道，可採用口咽通氣道或氣管插管並給氧及輔助或控制呼吸。應保持體温及保證液體攝入。若發生嚴重或持續的低血壓，應考慮是否血容量過低，並進行適當的輸液治療。

藥理作用
　　藥物分類：阿片類：苯基哌啶衍生物。ATC-編號：N02A B03。
　　鎮痛
　　芬太尼是一種阿片類或中樞鎮痛藥，主要與μ-阿片受體的相互作用有關。主要治療活性為止痛和鎮靜。對於首次使用阿片製劑的患者，芬太尼的最小鎮痛血清濃度範圍為0.3-1.5ng/ml：在血清濃度高於2ng/ml時副作用的發生率增加。耐受性增加時最小有效血藥濃度和產生毒性的血藥濃度均上升，耐受性存在個體差異。
　　呼吸抑制
　　呼吸抑制包括呼吸頻率下降和二氧化碳敏感性下降。儘管存在個體差異，但是當血漿濃度低於3ng/ml時，很少出現具有臨牀意義的分鐘通氣量的降低。
　　瞳孔縮小
　　此作用無藥物耐受。所以，該現象被認為是芬太尼飽和的診斷性體徵。
　　噁心嘔吐
　　刺激化學感受器觸發區可能導致噁心和嘔吐。
　　其它中樞作用
　　除了鎮痛，芬太尼主要作用還有鎮靜。催眠作用可以通過腦電圖的改變確定。使用芬太尼後可能產生欣快和咳嗽抑制作用。
　　胃腸道作用
　　概括起來包括胃腸道括約肌蠕動緩慢，分泌減少和肌肉張力增加(甚至發生痙攣)。
　　心血管作用
　　低劑量時迷走神經的(膽鹼能)興奮作用可能導致輕微的心動過緩及全身血管阻力輕度下降，但不伴有血壓的明顯下降。耒觀察到對心肌功能的直接影響。芬太尼不引起組胺釋放(與嗎啡和哌替啶相反)。
　　毒理研究
　　哺乳動物細胞培養分析的體外研究發現，僅在細胞毒性濃度和伴隨代謝活化條件下，芬太尼表現出與其它阿片類鎮痛藥一樣的致突變作用。在齧齒類動物體內研究和細菌分析中，無證據顯示芬太尼有致突變性。在一項大鼠致癌性的2年研究中，雄性和雌性大鼠皮下注射劑量分別最高達到33μg/kg/day和100μg/kg/day（通過AUC0-24H的比較，相當於人類使用100μg/h的貼劑，每日暴露劑量的0.16和0.39倍），沒有觀察到芬太尼和腫瘤發生率上升的相關性。
　　對雌性大鼠進行的一些試驗中，顯示芬太尼引起了生育力降低及胚胎死亡。這些發現與藥物對母體產生的毒性有關，但藥物對發育中的胚胎並無直接影響。沒有致畸性的證據。

吸收：
　　在應用本品的72小時內芬太尼被持續通過皮膚吸收。芬太尼的釋放速率相對保持恆定。藥物釋放由膜釋放共聚物與皮膚中的藥物彌散驅動。開始使用本品後，血清芬太尼的濃度逐漸增加，通常12-24小時內達到穩態，並在此後保持相對穩定直至72小時。芬太尼的血清濃度與本品貼劑的尺寸(劑量)成正比。在第二次用藥到72小時結束時，可達到穩態血清濃度。持續使用同樣劑量的貼劑時，血清濃度保持穩定。
　　一個藥動學模型顯示，如果在用藥的24小時（推薦為72小時）後使用新的貼劑，芬太尼的血藥濃度將會增加14%（範圍0～26%）。
　　分佈：
　　芬太尼的血漿蛋白結合率約為84%。
　　代謝：
　　芬太尼是一個高清除率的藥物，主要經肝臟中的CYP3A4快速和廣泛地代謝。主要代謝物是無活性的去甲芬太尼（Norfentanyl）。由人角質層細胞分析及臨牀試驗中發現從釋藥系統釋放進入體循環的芬太尼原型藥物佔到給藥劑量的92%，證明芬太尼在透過皮膚時沒有代謝。
　　排泄：
　　在用藥24小時後去除本品貼劑，血清芬太尼濃度逐漸下降，大約17(範圍：13-22)小時後下降至50%左右。在用藥72小時後，平均半衰期為20-27小時。停藥後皮膚繼續吸收芬太尼使得藥物從血液中的消除比靜脈輸注慢，表觀半衰期約為7（範圍3-12）小時。
　　靜脈輸注芬太尼72小時，大約75%的芬太尼通過尿液排出，主要為代謝產物，另有低於10%的原形藥物。劑量的約9%以代謝產物的形式從糞便排出。
　　特殊人羣：
　　老年人：
　　芬太尼的靜脈輸注研究數據顯示，在老年患者中可能清除率下降、半衰期延長，他們可能對藥物比年輕人敏感。在一項健康的老年與年輕受試者使用本品的研究中，二者的藥物動力學並沒有顯著差異，但老年受試者的血藥峯濃度較低且平均半衰期t_1/2延長約為34小時。老年患者應該嚴密觀察芬太尼毒性症狀，如有必要減少劑量（參照【老年用藥】部分）。
　　兒童：
　　本品沒有在2歲以下兒童中進行研究。在年齡較大的兒童研究中發現，經過體重調整後，兒科患者的清除率比成年人高約20%。這些發現在兒科患者的給藥劑量時已經考慮到。本品應該僅用於阿片耐受的2歲以上的兒童。
　　肝功能障礙患者：
　　一項在肝硬化患者的研究中，進行了本品單劑量50μg/h的藥物動力學研究。在這些患者中，儘管達峯時間（tmax）和半衰期（t_1/2）沒有改變，平均最大血藥濃度Cmax和AUC值卻分別增大了約35%和73%。肝功能障礙患者應該嚴密觀察芬太尼的毒性症狀，如有必要減少劑量（參照【注意事項】部分）。
　　腎功能障礙患者：
　　一項研究中對進行腎移植的患者靜脈輸注芬太尼的數據顯示，在這些患者中的藥物清除率可能下降。腎功能障礙患者應該嚴密觀察芬太尼的毒性症狀，如有必要減少劑量（參照【注意事項】部分）。

15～25℃密封保存。

鋁塑複合袋，5貼/盒。

24個月

JM20100008 ^[1]