腫瘤基因

要依賴顯微學方法，一般先通過染色體中斷、缺失或異質性缺失等手段確定異常基因的位置。用先前這種方法已經成功地鑑定了一批與淋巴瘤、白血病和肉瘤等相關的基因，但是其缺陷在於難以發現其中存在的點突變。像ras基因，其在腫瘤中的點突變率達20%。 Stratton説，要發現像ras基因一樣存在的點突變，唯一實際的方法就是系統地對它們進行詳細的檢查。傳統的方法需要對每一個腫瘤基因進行測序，以發現其中存在的突變或缺失，這樣工作量是十分繁重的，而且速度很慢，價格昂貴。Stratton的研究小組則採取了一種靶向性更強的篩選方法。根據人類基因組計劃所獲得的信

息，他們只需要對基因的外顯子進行篩選便可以了。他們在工作中將對同一患者的腫瘤組織與正常組織序列之間的差異進行比較。 這種方法從對來自48種不同腫瘤的細胞系的篩選開始，然後比較它們與正常的成淋巴細胞系的差別。這些腫瘤包括成年人的乳腺癌、肺癌、惡性黑色素瘤、結腸直腸癌、卵巢癌、腦腫瘤、腎癌、膀胱癌和部分兒科惡性腫瘤。

人類基因組草圖已經對32000個基因的一半以上的位置和內含子/外顯子序列進行了註釋，全部註釋完成大概要等到2005年。Stratton的研究小組在數月前開始選定一系列可能的基因着手工作了。

這些基因家族被認為可能帶有腫瘤相關的基因突變，其中包括激酶和一些信號途徑蛋白，先前曾在這些基因中鑑定出了一些突變。 另一個和這個突變篩選平台相平行的策略是在基因組中尋找同源的缺失或突變。 Stratton説，這種方法仍然是具有挑戰性的。因為每個基因平均有9-10個外顯子，要對48個腫瘤的正常組織和癌變組織都進行分析，估計要做3200萬個PCR反應。他補充説，這個高通量的突變篩選平台對於桑格研究所是非常重要的。 每發現一個突變，世界各地的合作組織都要對它進行功能分析，其中也要用到桑格研究所的世界上最大的腫瘤細胞系庫。

Stratton承認這種方法同樣存在缺點，就是不能夠鑑定出在同一個患者腫瘤和正常組織中都存在的等位基因突變。 提起腫瘤的治療，人們最先想到的就是“老三樣”——手術、化療和放療。北京海淀醫院腫瘤基因綜合治療中心主任李定綱認為，使用單一的治療方法或固守傳統的治療思路，是難以取得突破性進展的。在李定綱反覆強調的綜合治療方法中，基因療法就是一個全新的切入點。

基因療法定點清除癌細胞從本質上來講，癌症是一種基因病，其發生、發展與復發均與基因的變異、缺失、畸形相關。人體細胞攜帶着癌基因和抑癌基因。正常情況下，這兩種基因相互拮抗，維持協調與平衡，對細胞的生長、增殖和衰亡進行精確的調控。在遺傳、環境、免疫和精神等多種內、外因素的作用下，人體的這一基因平衡被打破，從而引起細胞增殖失控，導致腫瘤發生。人體中存在多種抗癌基因，其中P53基因最引人注目，因為P53基因能敏鋭地發現細胞水平的變異基因，對其進行修復，如無法修復則促其凋亡，將其清除，從而阻斷癌症的發生與發展。

2004年，用於腫瘤基因治療的藥物“重組人P53腺病毒注射液”誕生。這種藥物進入癌變組織後，可以發揮P53基因抑制腫瘤的作用，阻止腫瘤細胞的惡性生長，給很多癌症患者，特別是為那些用傳統方法難以治療的患者提供了新的希望。2004年5月，北京海淀醫院腫瘤基因綜合治療中心開始應用這一高新生物技術新藥，並聯合傳統手段，進行腫瘤綜合治療的最新探索。根據每位患者的具體病情，將“重組人P53腺病毒注射液”個性化地經多種路徑注入病灶。注射路徑包括腫瘤局部多點注射；開腹、開胸等術中多點注射；霧化吸入、氣管內給藥；B超引導下經皮腹腔內腫物穿刺注射；CT引導下經皮肺癌腫物內穿刺注射；腹腔、盆腔、胸腔內灌注；膀胱腔內灌注；肝動脈內置泵及導管介入給藥；經胃鏡、食道鏡下腫物注射；經間接喉鏡下腫物局部注射及靜脈滴注全身給藥等。

據介紹，基因治療的策略有基因替代、基因修復、基因添加、基因失活，目前臨牀使用的最主要方式是基因添加。當然，基因療法也是眾多治療方法之一，也有其侷限性。李定綱説，他們更注重的是為每一名患者提供個體化的綜合治療。

治療理念先設計後裝修除了常規的手術、放化療和前面提到的基因治療之外，還有氬氦微創靶向治療、高能超聲聚焦刀、微波熱療、CIK細胞免疫治療、微創介入治療和中醫藥治療等，其中氬氦靶向微創腫瘤治療系統，即氬氦刀，與生物細胞免疫治療等，都是近年發展起來的新技術。以氬氦刀為例，高壓氬氣通過專門的導入設施進入腫瘤組織，使腫瘤組織的温度在瞬間降至零下140℃，超低温冷凍15～20分鐘後，再通過高壓氦氣急劇升温至40℃並維持5分鐘，經兩次循環治療後，這種瞬間快速的冷熱逆轉，可使塊狀的腫瘤組織細胞完全爆裂並死亡。

李定綱強調，這些方法各有千秋，只有全方位、個性化地綜合使用才能取得最佳效果。他認為，近年來興起的分子生物靶向治療，為腫瘤治療模式的轉變與創新帶來了無限的機遇，藉助這一全新的體系，可最大限度地縮小我國與發達國家之間在腫瘤治療技術與理念上的差距，使醫療模式從經驗治療、循證治療向個體化治療轉化。就像現代的家居裝修一樣，應該根據每一家庭的個性需求先設計再裝修，而不是先裝修完一部分再考慮下一步。裝修不滿意可以拆掉重裝，但腫瘤的治療如事先缺少有效個性化的綜合治療方案設計，則可能給患者帶來不可挽回的損失。