腫瘤疫苗

腫瘤疫苗（tumor vaccine）是近年研究的熱點之一，其原理將腫瘤抗原以多種形式如：腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等，導入患者體內，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態，增強免疫原性，激活患者自身的免疫系統，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而達到控制或清除腫瘤的目的。 ^[1]  2010年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准Provenge/ sipuleucel-T用於治療晚期前列腺癌，使其成為第一個自體主動免疫療法藥及第一個真正的治療性癌症疫苗，為其他同類產品的研發鋪平道路。 ^{[1]  [2-3]} 

癌症的傳統治療手段如：手術治療、放射治療和藥物治療等，均具有一定的侷限性。由於靶向性較差，放射治療和藥物治療易損傷正常細胞，產生不良反應。惡性腫瘤具有易侵襲和易復發的生物學特徵，因此需要靶向性更好、毒性更小的治療方案 ^[4]  。隨着腫瘤基因組學的發展，生物免疫療法成為腫瘤治療的第四種手段。有研究證明，腫瘤細胞具有腫瘤抗原，免疫系統能通過識別腫瘤抗原區別腫瘤細胞和正常細胞。腫瘤疫苗通過表達特異性的、具有免疫原性的腫瘤抗原（如：多肽、DNA和RNA等），在細胞因子、趨化因子等佐劑的輔助下，激活或加強機體自身抗腫瘤免疫，進而殺傷和清除腫瘤細胞 ^[5]  。目前，腫瘤疫苗已成為腫瘤治療領域的研究熱點 ^[6]  。

目前，已上市和正在開發中的腫瘤疫苗大致可分為4類，分別是：全細胞疫苗、腫瘤多肽疫苗、基因工程疫苗和抗體腫瘤疫苗。

1、全細胞疫苗

全細胞疫苗根據細胞來源又可分為腫瘤細胞疫苗和樹突狀細胞（DC）疫苗。在腫瘤特異性抗原尚未明確的情況下，腫瘤全細胞疫苗有其獨特的優勢。腫瘤全細胞疫苗包含了全系列的腫瘤相關抗原（TAA），富含CD₈T細胞CD₄輔助T細胞的抗原表位，能同時表達MHCⅠ和Ⅱ類限制抗原，引起全面有效的抗腫瘤應答、誘導形成長效記憶T細胞。 ^[7] 

腫瘤全細胞疫苗的傳統制備方法是採用物理、化學或生物方法（紫外線照射、加熱和神經氨酸酶等）處理選取自體或同種異體腫瘤細胞，該疫苗保留了免疫原性但無致瘤性。隨着現代生物技術的發展，目前已能實現目的基因片段在腫瘤細胞的導入，如：MHC-1分子、共刺激細胞因子（IL-2、IL-12和GM-CSF）等，免疫原性進一步提高。 ^[8-9] 

DC作為功能最強的專職APC，是引發腫瘤抗原強免疫應答的關鍵。但腫瘤宿主體內腫瘤DC浸潤較少且功能受損，因此將載有腫瘤抗原的宿主DC進行體外培育，製備DC腫瘤疫苗，是獲得腫瘤宿主強免疫應答的有效策略。2010年4月，美國FDA批准了首個以DC為主要效應細胞的自體細胞免疫治療藥物sipuleucel-T (Provenge)，其適應症為無症狀或輕微症狀的轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療。 ^[10] 

2、多肽疫苗

採用腫瘤細胞表面洗脱的抗原多肽或腫瘤細胞內部異常表達的蛋白製備多肽疫苗，具有特異性強、安全性高的優點。進一步對氨基酸殘基修飾、氨基酸序列改變或者製備熱休克蛋白-肽複合物，不僅可有效提高多肽抗原的特異性，而且避免與宿主細胞相似導致自身免疫。隨着大量腫瘤抗原和多肽表位的發現，以及相應免疫方案的提出和實施，多種腫瘤多肽疫苗逐漸進入臨牀研究。如韓國公司KAEL-Gem Vax開發的胰腺癌疫苗GV1001 ^[11]  、葛蘭素史克公司（GSK）開發的二價宮頸癌疫苗Cervarix ^[12]  等。此外，近5年出現了一些新一代腫瘤多肽疫苗，其中，長多肽疫苗不同於僅包含一種或幾種抗原表位的經典多肽疫苗，多價長多肽疫苗包含幾種人白細胞抗原（HLA）類型限制性分子，能同時引起CTL和T輔助細胞效應 ^[13]  。

3、基因工程疫苗

利用基因工程技術將編碼腫瘤特異性抗原的基因負載到重組病毒載體或質粒DNA上，直接注入人體。藉助載體本身或者人體基因表達系統，能持續引起特異性的體液免疫和細胞免疫，這是基因工程疫苗較其他腫瘤疫苗無法比擬的優勢，因而成為腫瘤生物治療研究的熱點。研究證明，將編碼細胞因子、細菌蛋白的DNA與基因工程疫苗的質粒DNA融合，可以有效提高其免疫原性，引起強免疫應答 ^[14-15]  。

4、抗體腫瘤疫苗

根據依賴抗體細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）理論設計的單克隆抗體腫瘤疫苗，是疫苗發展的一個新方向。單抗與相應的抗原能高度特異性結合，具有較好的分子靶向功能。目前，單克隆抗腫瘤藥物有兩類：一是抗腫瘤的單抗；二是抗腫瘤單抗耦聯物，或稱免疫偶聯物。單克隆抗體藥物與腫瘤抗原結合，共同刺激DC，激發CD₈T細胞作用，這項技術在黑色素瘤和乳腺癌治療上獲得顯著進展。FDA於2011年3月批准百時美施貴寶的YERVOY單藥療法，用於不能手術切除或轉移性黑色素瘤患者的治療 ^[16]  。此外，抗腫瘤單抗曲妥珠單抗（Herceptin）對於人HER-2陽性的轉移性乳腺癌有較好的治療作用 ^[17]  。

腫瘤疫苗的研究近年來取得了很大進展，臨牀應用效果也有所提高。腫瘤疫苗從早期的非特異性疫苗發展到今天的腫瘤抗原特異性疫苗，從上世紀90年代初以基因修飾腫瘤細胞為基礎的疫苗發展到現在以樹突狀細胞為基礎的腫瘤抗原特異性疫苗，都與分子生物學、免疫學及基因轉移技術的發展密切相關。但以往對腫瘤疫苗的認識上，存在着期望值過高的現象。腫瘤疫苗對腫瘤的治療僅僅是腫瘤主動特異免疫療法中的一類，該療法屬於腫瘤生物治療的範疇，現階段我們還不能期望僅僅使用該療法就能將晚期腫瘤治癒。如何將主動特異性免疫治療與外科手術、化學治療、放射治療有機地結合起來，充分發揮綜合治療的優勢，將成為一個重要的研究方向。