聚醚類毒素

聚醚類毒素的主要化學結構及其生物源關係聚醚類毒素是一類化學結構獨特、毒性強烈並具有廣泛藥理作用的天然毒素，已發現的聚醚類毒素按其化學特徵可歸納為3類：脂鏈聚醚毒素類、大環內酯聚醚毒素、梯形稠聚醚毒素，它對神經系統、消化系統、心血管系統等具有較高的選擇作用。其中脂鏈聚醚毒素類的代表為西加毒素、大環內酯聚醚毒素的代表為巖沙海葵毒素、梯形稠聚醚毒素的代表為刺尾魚毒素，由於海洋條件複雜，毒素提取困難，對海洋毒素中各類的研究仍然按照其代表物種進行研究及推導。 ^[1]  聚醚類毒素包括種類如圖所示。

西加毒素（Ciguatoxin，GTX），又名雪卡毒素。名字來源於西加魚類，是20 世紀60 年代由夏威夷大學教授Scgeuer首次從毒魚中發現的。該毒素曾從400多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）產生。為最早開展研究的聚醚毒素，分子量為2678.6、分子式C129H223N3O54，1982年發現了其全部立體結構，證明此類毒素是一些不飽和脂肪鏈和若干環醚單元構成的含有64個不對稱手性中心的複雜有機分子，故其屬於脂鏈聚醚毒素類。是已知最大的天然毒素之一，為一種高極性化合物，可溶於水、甲醇、乙醇、二甲基亞碸，不溶於三氯甲烷、丙酮和乙氰。 ^[3]  該毒素曾從400 多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻( Gambierdiscus toxicus) 產生的。是一種脂溶性高醚類物質，毒性非常強，比河豚毒素強100倍。已發現3類GTX，即太平洋GTX（Pacific ciguatoxin）、加勒比海GTX（Caribbean ciguatoxin）和印度GTX（Indian ciguatoxin）。 ^[4] 

巖沙海葵毒素（Palytoxin，PTX）分子式為C129H223N3O54，相對分子質量為2680，它是從巖沙海葵屬的不同種海葵中分離得到的，對神經系統、心血管系統或細胞系統有極強的活性。皮摩爾級濃度的PTX 分子即可損傷細胞，而且PTX的作用速度極快，動物從中毒到死亡的時間僅有3～5min，PTX是已知結構的非蛋白類海洋生物毒素中毒性最強和結構最複雜的化學物質之一，並已從多種巖沙海葵中得到。 ^[5] 

刺尾魚毒素（matiotxin，MTX）其化學結構極為特殊，其分子骨架全部由一系列含氧5~9元醚環鄰接稠合構成，整個骨架具有反式/順式的立體化學特徵.在各環的頂部和底部之間有交替變化的氧原子，每個醚氧原子組成，毗鄰環之間的原子形成一種陡坡式梯形線狀分子。分子式為C60H80O19，分子量為1112，分子中有6個羥基，5個甲基和5個雙鍵。該毒素是一種高毒素性化合物，屬於梯形稠聚醚毒素併為此類中結構最複雜，毒性最強的一類化合物。 ^[6] 

常用的DSP分析方法主要分為生物檢測和化學檢測法及其它特殊檢測方法，主要包括小白鼠分析法、氣相色譜法、液相色譜法、液相色譜-質譜聯用法、酶活性抑制檢測技術、酶聯免疫法、細胞毒性檢測技術等。生物檢測技術難於對毒素進行分離檢測。而氣相色譜和液相色譜法技術需要繁瑣的衍生步驟，缺乏準確的定性能力易造成假陽性。隨着LC-MS 聯用技術的發展，其在環境分析領域的應用越來越廣。液相色譜優越的分離能力與質譜強大的定性定量功能相結合，可以克服其它方法定性不準確的缺點。Draisci和Vale等利用液相色譜質譜聯用檢測了貝類中的腹瀉性貝毒，液液萃取淨化，採用一級質譜SIM模式（選擇離子監測）進行定性與定量分析。液液萃取技術試劑用量大，並且操作過程中容易產生乳化現象，採用一級質譜SIM 模式定性能力較弱容易產生假陽性。 ^[7] 

西加毒素（ciguatoxin，CTX）是電壓依賴性Na+通道的新型激動劑，與Na2+通道受體靶部位VI結合，刺激過量的鈉離子進入細胞，使細胞的興奮性增加[5]。CTX大量聚集使細胞內Na2+的濃度逐漸增高，從而導致傳導的受阻。對小鼠腹腔給藥的最小致死量為0. 35μg/kg，為河豚毒素的30倍[6-8]。CTX是電壓依賴性Na+通道的新型激動劑，增加可興奮細胞膜對Na+的通透性，產生強去極化，致使神經肌肉興奮性傳導發生改變，引起一系列藥理學和毒理學作用。 ^[8]  大劑量CTX能引起心肌收縮力增加；另外CTX還可以作為研究可興奮細胞膜結構與功能及局部麻醉藥物作用收縮機制等分子機理的探討途徑。 ^[9]  　近幾年有研究者提出，由於GTX 是一種神經性毒素，它可以與軀體神經、自主神經的鈉通道受體結合而產生作用，症狀的慢性化和某些高敏感的患者在恢復期偶然的再發暗示着鈉通道被永久的滅活。另外，GTX 還可以作為研究可興奮細胞膜結構與功能及局部麻醉藥物作用收縮機制等分子機理的探討途徑。 ^[10] 

巖沙海葵毒素為最早開展研究的聚醚毒素，此類毒素既有神經毒性，又有細胞毒性。PTX 能作用於心肌細胞的Na+-K+-ATP 酶，能增加細胞對Na+、Ca2+的攝入量及K+的外流量，可將鈉泵變成離子通道小孔，進而引發一系列的藥理學和毒理學作用，如導致平滑肌、心肌及骨骼肌收縮，其作用強度比血管緊張素強100倍。研究證明，PTX具有顯著的抗腫瘤活性，當注射0.84ng/kg的劑量時，它能抑制艾氏腹水瘤細胞的生長，若增加劑量，則瘤體消失，從而使動物存活下來。聚醚類毒素在研製新型心血管藥物和抗腫瘤藥物中有着重要的作用。國外有報道，4－羥苯基乙酰胺－PTX 被提議作為前體藥，而PTX被作為癌症治療的藥物。 除此之外，PTX還是一種新型的溶細胞素，它可在紅細胞膜上形成小通道，從而導致細胞滲透性溶解。 ^[11] 

刺尾魚毒素（matiotxin，MTX）是電壓依賴性Ca2+通道的新型激動劑，增加可興奮細胞對Ca2+的通透性，引起所謂“鈣離子超負荷”效應，觸發神經遞質釋放，導致骨骼肌、平滑肌和心肌Ca2+依賴性收縮，是研究Ca2+通道藥理作用特異性的重要工具藥。研究表明MTX在體內及體外對某種腫瘤細胞有明顯抑制作用，毒性極為強烈，小鼠腹腔注射劑量為0. 13μg/kg，比PTX高9倍，是毒性最強的細菌毒素肉毒素的1/25。 ^[12] 

對聚醚類毒素中毒研究最多的應屬於西加毒素，由CTX導致的海洋魚類污染是最嚴重的海產品污染之一。全世界每年因食被CTX污染的魚類而中毒者高達1-5萬人。 ^[13] 

CTX由棲息於熱帶、亞熱帶海域、浮生於珊瑚礁周圍的崗比毒甲藻（gamberdiscus toxicus）產生的一種無嗅、無味的半抗原類毒素，是耐熱、耐酸的脂溶性結晶體，溶於極性有機溶劑：如甲醇，乙醇，丙酮和2-丙醇中，但不溶於苯和水中。該毒素成分最初是由Scheuer等從有毒的鰓環裸胸鱔（Gymnothorax，javanicus）肝臟中提取的。 ^[14] 

西加毒素引起人體中毒的臨牀症狀主要有消化系統症狀、心血管系統症狀和神經系統症狀。消化系統症狀包括：噁心、嘔吐、腹部痙攣、腹瀉等。心血管系統症狀包括有：心律低（40~50次/min）、心率不齊或過快（100~200次/min）、血壓降低等，嚴重者會導致呼吸困難甚至癱瘓。神經系統包括手指和腳趾尖的麻木，局部皮膚瘙癢和出汗。感覺紊亂或對寒冷刺激的温度感覺“倒轉”（即觸摸到涼物體感覺熱，觸摸到熱物體感覺涼）頭疼、肌肉癢痛、感覺異常、關節痛、肌肉麻痹和痙攣。其他症狀包括有寒冷，盜汗，眩暈，頭痛，刺痛感，灼熱感，乾冰感，點擊感。根據進食遠洋海魚史，特異的感覺障礙和胃腸道症狀，即可診斷西加毒素中毒。西加毒素中毒與急性胃腸炎、細菌性食物中毒的主要區別為神經症狀較突出，尤以肢端温度感覺倒置、肢端麻木，口腔、咽喉燒灼感及肌肉刺痛為甚，在胃腸症狀消失及其它中毒症狀改善後，神經症狀仍可持續數天至數週，甚至數月才消失，難以用水電解質及酸鹼平衡失調解釋。治療可按急性中毒常規，誤服時間短者可給予洗胃、催吐和導瀉或給予活性炭，以減少毒素吸收。宜採取對症及支持療法，糾正水電解質及酸鹼平衡失調，疼痛明顯的病人可給予鎮靜藥和解熱鎮痛藥，並補充維生素。 ^[15]