美羅培南

化學式：C₁₇H₂₅N₃O₅S

分子量：383.462

CAS號：96036-03-2

密度：1.42 g/cm³

沸點：627.4ºC

閃點：333.2ºC

折射率：1.639 ^[1] 

美羅培南為人工合成的廣譜碳青黴烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而產生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而達到其作用靶點青黴素結合蛋白（PBPS）。除金屬β-內酰胺酶以外，其對大多數β-內酰胺酶（包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產生的青黴素酶和頭孢菌素酶）的水解作用具有較強的穩定性。美羅培南不宜用於治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其它碳青黴烯類的耐藥菌株亦表現出交叉耐藥性。體外試驗顯示，對一些綠膿桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產生協同作用。

健康志願者5分鐘內單次靜脈推注美羅培南的血藥峯濃度為：500mg劑量組52mg/mL，1g劑量組112mg/mL，靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘後，得到的血藥峯濃度分別為110、91、94mg/mL，靜脈輸注500mg美羅培南6小時後，血漿中美羅培南的濃度≤1mg/mL。腎功能正常志願者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。腎功能正常的志願者靜脈注射美羅培南的半衰期t_1/2約為一小時。靜脈注射美羅培南12小時後，約70%美羅培南以原型從尿中排泄，12小時後尿中幾乎不能檢出。靜脈注射500mg美羅培南，尿中美羅培南的濃度為10mg/mL，並保持5小時以上，健康志願者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1g美羅培南，未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。美羅培南能很好地穿透進入包括細菌性腦膜炎患者腦脊液在內的大部分體液和組織中達到有效濃度。

兒童：藥代動力學參數與成人相似，2歲以下兒童體內美羅培南的半衰期t_1/2約為1.5~2.3小時，藥代動力學參數在劑量10~40mg/kg範圍內呈良好的線性關係。

腎功能不全患者：美羅培南的血漿清除率與肌酐清除率相關，對腎功能損害患者有必要進行劑量調整。

老年患者：藥代動力學研究表明美羅培南血漿清除率隨年齡增大、肌酐清除率的降低而降低。

肝病患者：藥代動力學研究表明肝病對美羅培南的藥代動力學參數沒有影響。

美羅培南適用於成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的下列感染：

1、子宮內膜炎發病部位

2、肺炎（包括院內獲得性肺炎）；尿路感染；婦科感染：如子宮內膜炎和盆腔炎等；皮膚軟組織感染；腦膜炎；敗血症。

3、經驗性治療，對成人粒細胞減少症伴發熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用。

美羅培南單用或與其他它抗微生物製劑聯合使用可用於治療複數菌感染。

對於中性粒細胞減少或原發性、繼發性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經驗。

成人：給藥劑量和時間間隔應根據感染類型、嚴重程度及病人的具體情況而定。推薦日劑量如下：

肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎）、皮膚或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。

院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合併感染、敗血症的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。

腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g。

兒童：年齡3個月～12歲的兒童，根據感染類型的嚴重程度、致病菌敏感性和病人的具體情況，每8小時規定按劑量10~20mg/kg給藥，體重超過50kg的兒童，按成人劑量給藥。腦膜炎兒童患者的治療，劑量按每8小時40mg/kg給藥。目前尚無兒童腎功能不全的使用經驗。

嬰幼兒：年齡3個月以下嬰幼兒，本品療效和耐受性不清楚，因此，年齡在3個月以下的嬰幼兒，不推薦使用美羅培南，肝、腎功能異常兒童未使用過美羅培南進行治療。

美羅培南靜脈推注的時間應大於5分鐘，靜脈滴注時間大於15~30分鐘。美羅培南推注時，應使用無菌注射用水配製（每5ml含250mg本品），濃度約50mg/ml。

美羅培南靜脈滴注時，可先用注射用水或其它合適的液體配製，再用合適的液體稀釋至50~200ml使用。

美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9%氯化鈉溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（碳酸氫鈉濃度0.02%）、0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（氯化鈉濃度0.225%）、5%葡萄糖溶液（氯化鉀濃度0.15%）、25%或10%甘露醇溶液。

美羅培南不應與其他藥物混合使用。

1、對碳青黴烯類抗生素、青黴素類或其它β-內酰胺類抗生素過敏感染患者慎用。

2、對肝功能不全病人不必要進行劑量調整，應認真監測患者的肝功能。

3、本品不推薦用於耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染，青黴素過敏者要進行皮試

4、在抗生素的使用過程中，可能導致輕微至危及生命的偽膜性結腸炎。對使用美羅培南後引起腹瀉或腹痛加劇的病人，應確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結腸炎，同時也應認真考慮其它因素。

5、治療綠膿桿菌等假單胞菌感染時，應常規進行藥物敏感試驗。

6、美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯用時，應注意：本品可通過血液透析清除，若病情需要持續使用本品，建議在血透後根據病情再給予全量，以達到有效的血漿濃度；對腹膜透析的病人，目前尚無本品的使用經驗。

7、美羅培南不應冰凍。使用前搖晃均勻；本品配製後應一次用完。

8、勿讓兒童觸及藥物。

9、本品與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。

嚴重不良反應少見，臨牀試驗中可見下列不良反應：

1、過敏反應：主要有皮疹、瘙癢、藥熱等過敏反應；偶見過敏性休克。

2、消化系統：主要有腹瀉、噁心、嘔吐、便秘等胃腸道症狀。

3、肝臟：偶見肝功異常、膽汁鬱積型黃疸等。

4、腎臟：偶見排尿困難和急性腎衰。

5、中樞神經系統：偶見失眠、焦慮、意識模糊、眩暈、神經過敏、感覺異常、幻覺、抑鬱、痙攣、意識障礙等中樞神經系統症狀。國外有報道，用藥後偶可誘發癲癇發作。

6、血液系統：偶見胃腸道出血、鼻出血和腹腔積血等出血症狀。

7、注射給藥時可致局部疼痛、紅腫、硬結，嚴重者可致血栓性靜脈炎。

對本品過敏者禁用。

孕婦不宜應用本品，除非可證實使用該藥時對胎兒的影響利大於弊；哺乳期婦女不推薦使用本品，除非證實使用該藥對乳兒的影響利大於弊。

3個月以下嬰兒使用本品的安全性和有效性尚未確立。

對腎功能正常或肌酐清除率大於50mL/min的老年人不必調整用量。

1、丙磺舒和美羅培南合用可競爭性激活腎小管分泌，抑制腎臟排泄，導致美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，因此不推薦美羅培南和丙磺舒聯用。

2、本品與傷寒活疫苗同用，可能會干擾傷寒活疫苗的免疫反應。

3、有報道抗癲癇藥與本品合用可使抗癲癇藥的血漿濃度降低。

藥物過量本品無過量文獻報道。在治療過程中若出現過量，特別對腎功能損害的病人，應停藥並對症支持治療，血液透析能有效將本品清除。

本品為(-)-(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，按無水物計算，含美羅培南（按C₁₁H₂₅N₃O₅S計）應不少於98.0%。

本品為白色至微黃色結晶性粉末，無臭。

本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。

取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度應為-17°至-21°。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集997圖）一致。

取本品，依法檢查（通則0981），應符合規定。

取本品，加水製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為4.0~6.0。

取本品5份，分別加入澄清的2%碳酸鈉溶液製成每1mL中含0.1g的溶液，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，均不得更濃，如顯色，與黃色或黃綠色5號標準比色液（通則0901第一法）比較，均不得更深 。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

0.1%三乙胺溶液：取三乙胺1.0mL，加水900mL，用磷酸溶液（1→10）調節pH值至5.0±0.1，加水稀釋至1000mL。

供試品溶液：取本品，加0.1%三乙胺溶液溶解並稀釋製成每1mL中含5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用0.1%三乙胺溶液定量稀釋製成每1mL中含25µg的溶液。

系統適用性溶液：取美羅培南對照品適量，加0.1%三乙胺溶液溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液，取適量，置水浴中加熱1小時。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1%三乙胺溶液-乙腈（93.5:6.5）為流動相，檢測波長為220nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，美羅培南峯保留時間約為7分鐘，出峯順序依次為美羅培南開環物、美羅培南，美羅培南峯與美羅培南開環物峯間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的3.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，主峯前最大雜質峯面積與主峯後最大雜質峯面積均不得大於對照溶液主峯面積的0.6倍（0.3%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.2倍（0.1%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍（1.0%），小於對照溶液主峯面積0.1倍的峯忽略不計。

照殘留溶劑測定法（通則0861第一法）測定。

內標溶液：取乙醇適量，加水製成每1mL中約含1mg的溶液。

供試品溶液：取本品約0.4g，精密稱定，置10mL量瓶中，精密加入內標溶液2mL，用1%碳酸鈉溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

對照品溶液：取丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃各適量，精密稱定，加水定量稀釋製成每1mL中分別約含1.0mg、0.5mg、0.3mg、0.5mg、0.3mg的混合溶液。精密量取5mL，置50mL量瓶中，精密加入內標溶液10mL，用水稀釋至刻度，搖勻，得每1mL中分別約含乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃為0.2mg、0.1mg、0.05mg、0.03mg、0.05mg、0.03mg的混合溶液。精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱温為50°C，進樣口温度為140℃，檢測器温度為250℃，頂空瓶平衡温度為90℃，平衡時間為30分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，出峯順序依次為乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，各色譜峯間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積比值計算，丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯與四氫呋喃的殘留量均應符合規定。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分應為11.4%~13.4%。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.2%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

取本品5份，每份各0.50g，加2%碳酸鈉溶液（經0.45μm濾膜濾過）溶解，依法檢查（通則0904），應符合規定。（供無菌分裝用）

取本品，加2%碳酸鈉溶液（經0.45μm濾膜濾過）製成每1mL中含50mg的溶液，依法檢查（通則0903），每1g樣品中，含10μm及10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過600粒。（供無菌分裝用）

取本品適量，依法檢查（通則1143），每1mg美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）中含內毒素的量應小於0.12EU。（供注射用）

取本品，加2%無菌碳酸鈉溶液（每1g美羅培南，按C₁₇H₂₅N₃O₅S計，加12.5mL）充分溶解，再加0.1%無菌蛋白腖水溶液稀釋成每1mL中含20mg的溶液，經薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋白腖水溶液分次沖洗（每膜不少於500mL），每管培養基中加入不少於300萬單位的青黴素酶，以金黃色葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（通則1101），應符合規定。（供無菌分裝用）

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品適量，精密稱定，加0.1%三乙胺溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）0.5mg的溶液。

取美羅培南對照品適量，精密稱定，加0.1%三乙胺溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）0.5mg的溶液。

見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

β-內酰胺類抗生素。

密封，在涼暗乾燥處保存。

注射用美羅培南。 ^[2] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S37/39：Wear suitable gloves and eye/face protection.

穿戴適當的手套和眼睛/面保護。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。