線粒體腦肌病

從目前對本病的研究來看，認為本病是因遺傳基因的缺陷，患者線粒體上有着各種不同的功能異常，並由此導致臨牀表現多樣性。

由於肌肉和腦組織高度依賴氧化磷酸化等代謝,無論nDNA或mtDNA單獨缺陷或二者均同時受累,臨牀出現症狀往往是全身性的,只是由於各酶體系缺失受累程度不同而臨牀表現各有側重，人為地將線粒體疾病劃分為兩大類,即線粒體肌病和線粒體腦肌病。

其中線粒體腦肌病包括：MELAS綜合徵；MERRF綜合徵；KSS綜合徵；Pearson綜合徵；Alpers病；Leigh綜合徵；Menke病；LHON；NARP；Wolfram綜合徵。現僅就主要綜合徵的臨牀特點概述如下：

即線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作等一組臨牀症狀,多為母系遺傳。10歲前發育正常。10～40歲發病,首發症狀為運動不耐受、卒中樣發作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。並有肢體無力、抽搐或陣發性頭痛、智能低下、痴呆及乳酸血癥,肌活檢見RRF、異常線粒體和晶格樣包涵體。CT可見30%～70%蒼白球鈣化,MRI皮層有層狀異常信號的特徵所見。基因檢測可見3243或3271核苷酸點突變。MELAS患者卒中樣發作急性期主要累及顳頂或顳枕葉,病灶可累及皮質和深部的白質。與缺血性腦梗死不同,MELAS梗死灶與腦動脈灌注供血區分佈不一致,主要集中在代謝旺盛的微血管區域,周圍水腫不明顯,伴有星型膠質細胞增生。MELAS患者累及神經系統的其他常見症狀包括神經性耳聾、偏頭痛、認知功能受損、周圍神經病、抑鬱及一些精神症狀等。隱性起病的神經性耳聾常是MELAS的早期表現,常有家系遺傳,在未發病的患者親屬中也可發生。隨訪研究發現超過半數的MELAS患者有不同程度的聽力下降和母系遺傳的糖尿病和/或耳聾（MIDD）。其次,發病前出現不規則的偏頭痛也是MELAS患者早期的常見症狀,頭痛常發生在疾病的間歇期，推測可能是線粒體能量代謝受損,一方面增加了神經元的興奮性,另一方面降低了誘發頭痛的閾值所致。再次，MELAS患者發病時可有不同程度的認知障礙,包括語言、記憶、定向力障礙等。最常見是前額葉的執行功能受損,MRI上表現為腦幹後部、扣帶回的缺血樣改變,可能與腦皮質神經元變性有關。另外，少部分患者可出現周圍神經病，表現輕微感覺異常、襪套樣麻木感等，以隱匿性、漸進性起病為主，常累及遠端肢體。

即肌陣攣癲癇發作、小腦共濟失調、乳酸血癥和RRF，少數有智能低下、痴呆，亦有神經聾、矮小、弓形足等畸形。腦電圖顯示為棘慢波綜合，肌活檢見RRF、異常線粒體和包涵體。CT和MRI可見小腦萎縮和大腦白質病變。基因檢測可見8344或8356核苷酸點突變。

視網膜色素變性、心臟傳導阻滯和眼外肌麻痹。多在20歲前發病，其他症狀可有頭痛發作、肢體無力、矮小、智能低下，少數有內分泌功能低下、甲狀旁腺功能低、蒼白球鈣化、MRI皮層和白質異常信號。肌活檢少數患者可見RRF和異常線粒體，CT和MRI有的可見基底節鈣化和白質病變。基因檢測特點為mtDNA缺失或大量重排。

各年齡均可發病，以兒童或成年早期發病為多。除眼外肌麻痹逐漸加重，少數可伴有肢體無力、消瘦或萎縮。肌活檢RRF、異常線粒體和包涵體。基因檢測變異大，可見mtDNA缺失或大量重排。

即主要為複合體Ⅳ細胞色素氧化酶缺乏所致的亞急性壞死性腦脊髓病，多有母系遺傳史，2個月至3歲發病，少數亦有少年發病。較常見的臨牀表現為餵養困難、共濟失調、肌張力低及錐體束徵。若腦幹受累，可致眼肌麻痹、視力、聽力減低。少數可有精神運動性癲癇發作，病理顯示雙側對稱性基底節和腦幹灰質核團損害。影像學MRI有特徵所見。肌活檢RRF和線粒體包涵體均少見。可見細胞色素C氧化酶缺乏。

家族性原發性進行性大腦灰質萎縮症。多在出生後幾個月發病，少數亦有8歲以後發病，多有家族史。首發症狀為癲癇發作，視力、聽力減退及皮層盲和皮層聾，可見輕偏癱、失語、智力低下——痴呆。病理特點：皮層灰質神經細胞變性脱失，小血管和星形細胞增生，呈層性壞變，MRI可見特徵性層狀異常信號。肌活檢少數可見RRF和異常線粒體。

多在出生後幾個月發病，3歲死亡，亦有報道兒童晚期發病，臨牀表現：捲髮、癲癇發作、共濟失調、錐體外系或錐體束徵、智能低下、發育遲緩。病理特點：腦萎縮神經細胞脱失伴白質病變，小腦Purkinje細胞特徵性改變為樹突粗大、變長、分叉多。血銅含量減低，腸粘膜銅量升高。肌活檢偶可見RRF和異常線粒體。

8.Leber遺傳性視神經病（LHON）

突發性雙側視力減低和喪失。其發病高峯年齡為20～24歲，最小5歲發病。多數雙側視力喪失。少數先一眼發病，數週或數月後另眼亦發病。多為球后視神經損害而致失明、黃斑區水腫和視網膜小血管病。男性多見，至少有85%以上為青年男性，具有X-連鎖遺傳特點。本病多以視神經損傷為主，較少伴有其他神經系統症狀和體徵，只少數報道伴有共濟失調、腱反射亢進、病理徵和遺傳性周圍神經病（CMT）。CT、MRI影像學檢查和肌活檢多無特徵性所見。

Holt於1990年報道3代4個家族病例，其臨牀特點為視網膜色素變性、共濟失調、發育遲滯痴呆、抽搐、近端四肢無力伴感覺性周圍神經病等不同症狀的組合。多在3歲前後發病，有報道其為母系遺傳與Leigh病併發，具有CT、MRI特徵性改變，肌活檢未證實RRF。

（1）Wolfram綜合徵為糖尿病伴有神經性聾，基因檢測mtDNA點突變與MELAS相同，為nt3243；

（2）線粒體周圍神經病並胃腸型腦病（MNGIE）基因檢測mtDNA缺失。臨牀特點為兒童期發病，眼外肌麻痹，感覺運動性神經病，常有假性腸梗阻胃腸道症狀。

1.電生理檢查

肌電圖為常用首選檢查之一,臨牀有肌無力、肌萎縮等肌病表現時肌電圖檢查尤其重要。多數為肌源性改變,少數病例也可見神經源改變或兩者兼有,偶見線粒體腦病患者肌電圖正常。一些以腦病為主要表現的患者,肌電圖亦可見到神經源或肌源性改變。此為肌電圖在線粒體疾病的特徵性所見。各種誘發電位檢查,對各種腦病綜合徵的病變部位也具有輔助診斷作用。腦電圖在伴有抽搐、癲癇樣發作的線粒體腦病具有重要意義,其中以皮層損害為主的MELAS、MERRF、Alpers病不僅具有彌散全腦性腦電失律,亦可有局灶性改變,特別可見癲癇腦電圖特有的棘慢波綜合、尖波慢波綜合。而Leigh病、KSS和Menke病的腦電圖改變則相對較輕,局灶或特徵性改變較少。有些患者發病之初,雖有發作性頭痛,尚未出現腦損害,腦電圖不僅可見彌散性全腦失律,亦可見明顯局灶性病變,而線粒體肌病CPEO的腦電圖卻較少有陽性所見。心電圖檢查對KSS具有重要診斷意義。對母系遺傳線粒體肌病合併心臟病變也具有重要輔助診斷意義。

線粒體疾病血清乳酸值的升高也是重要診斷篩選指標。安靜狀態乳酸值若大於1.8nm～2.0nm,即為異常。特別是運動後乳酸值升高更有意義。血清乳酸與丙酮酸的比值異常被認為是細胞內氧化還原代謝的指標。此比值小於20為正常,在呼吸鏈缺陷時升高。通常情況下腦脊液乳酸值低於血清值,病理狀態下可升高,僅見於MELAS等腦組織損害明顯疾病,其他類型線粒體疾病可見血清乳酸升高而腦脊液乳酸值無明顯升高。

影像學（CT、MRI）的某些特徵所見對線粒體腦肌病的臨牀診斷具有重要輔助作用。MELAS可見兩側半球后部即顳、頂、枕葉皮層多發卒中樣異常信號,但其特點不按解剖血管分佈,累及皮層和皮層下白質,可見皮層的層狀異常信號,Alpers病亦常見到上述徵象。Leigh病的CT和MRI特徵性所見為對稱性雙側基底節、丘腦、腦幹等灰質核團損傷的異常信號；而KSS則見散在的既見於灰質又見於白質的異常信號。

4.分子生物學進展和基因檢測方法

近年隨着遺傳學和分子生物學的飛速發展，對線粒體腦肌病發病機制的探索取得了顯著進展。^[1]

雖然近幾年對本病分子基礎的認識突飛猛進，但治療選擇仍然有限，目前主要依靠支持療法，而不是糾正根本缺陷。

1.藥物治療

聯合用藥，目前所用藥物大致分為以下4方面：

（1）清除氧自由基輔酶Q10、艾地苯醌、維生素C、維生素E等；

（2）減少毒性產物二氯乙酸、二甲基甘氨酸等；

（3）通過旁路傳遞電子輔酶Q10、艾地苯醌、琥珀酸鹽、維生素K等；

（4）補充代謝輔酶肌酸、肉鹼、煙酰胺、硫胺素、核黃素等。輔酶Q10和維生素C可以使維生素E保持活性狀態，輔酶Q10又可以促進能量代謝；二氯乙酸和維生素B1從不同方面作用於丙酮酸脱氫酶複合物，組合運用可以加速氧化代謝，減少乳酸生成；輔酶Q10和琥珀酸均能作為電子載體直接為複合酶Ⅱ和Ⅲ傳遞電子，故複合酶I缺陷的患者可以聯合使用；抗氧化劑作用於呼吸鏈的各個環節，可保護各種複合酶不被氧自由基破壞。因此多年前便開始聯合用藥治療ME。另外ME是由於氧化磷酸化呼吸鏈的完整性被破壞所致的疾病，因此給予改善能量代謝的各種藥物有助於患者症狀的緩解。但明確線粒體氧化磷酸化鏈條中的某個因素缺乏非常困難，因此多種輔酶、維生素等改善能量代謝的藥物組成的“雞尾酒”療法成了近些年治療ME的主要方法。

2.L-精氨酸

作為氧化亞氮（NO）前體可誘發血管舒張，從而減少MELAS徵患者的卒中樣發作。Kubota的研究表明MELAS卒中樣發作急性期給予L-精氨酸治療後症狀改善，磁共振波譜分析顯示頂葉皮質乳酸峯降低、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峯正常，這些都提示L-精氨酸可改善線粒體能量狀態及細胞活力。還有研究表明L-精氨酸可通過影響穀氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的釋放調節神經元的興奮性。雖然L-精氨酸的安全性和確切作用尚需長期隨機對照試驗來證實，但其為臨牀工作帶來了希望。^[2]

3.運動療法

運動訓練作為ME有希望的治療選擇，包括阻力和耐力訓練。

（1）阻力訓練理論基礎是基因漂移學説。當mtDNA發生突變時就會導致細胞內同時存在野生型和突變型mtDNA，即異質性。但mtDNA突變的比例必須超過一個閾值，才能發生病變，對肌肉特定mtDNA突變患者的兩項研究證實了這種學説，這些患者骨骼肌衞星細胞檢測不到突變mtDNA，阻力訓練可以激活融合於骨骼肌纖維中的靜態衞星細胞，增加野生型mtDNA/突變型mtDNA的比例和糾正一些骨骼肌纖維的生化缺陷。

（2）耐力訓練規律的有氧耐力運動可以提高組織毛細血管的密度、增加血管的通透性及線粒體呼吸鏈的酶活性。以肌病為主要表現的ME患者，有氧耐力運動可以提高肌力。

4.飲食療法

對不同缺陷的ME患者應用不同的飲食療法：

（1）丙酮酸脱氫酶缺失患者，給予生酮飲食（碳水化合物降低，脂肪含量升高），可使患者線粒體生物合成增加和異質性向野生型mtDNA轉變增加；

（2）肉毒鹼缺陷患者，應限制脂肪攝入

（3）丙酮酸羧化酶缺失患者，推薦高蛋白、高碳水化合物、低脂肪飲食。以上均能使患者臨牀症狀獲得不同程度的改善。

5.基因治療

基因治療策略包括降低突變型mtDNA/野生型mtDNA的比例、使用錯位表達及異質表達、輸入其他同源性基因以及利用限制性內切酶修復突變型mtDNA等。如用人胞質體（含正常線粒體無細胞核的細胞）對缺陷細胞（含缺陷mtRNA，呼吸鏈功能減退的細胞）進行基因補救治療，能成功地使缺陷細胞呼吸鏈功能恢復正常；另外核酸肽對線粒體基因缺陷也有一定治療作用，把特異性地核酸肽輸入到缺陷細胞中使核酸肽特異性的抑制突變mtDNA的複製，而使正常mtDNA得到複製。近些年發現了新的基因突變致病，其可能對潛在的治療策略有所幫助。

6.細胞移植

成肌細胞移植是近年來興起的一種治療方法。細胞生物學研究表明成肌細胞相互融合成肌小管而發育成成熟的肌纖維。如將患者肌細胞與正常肌細胞在體外融合，然後輸入到患者體內，一般選用多點肌肉注射的方式，患者體內就可能有更多的野生mtDNA。或許將來能應用於臨牀治療。

核轉移是將攜有突變mtDNA的卵母細胞的核DNA轉移到含正常mtDNA的去核卵母細胞中，體外受精後植入子宮內。由於存在倫理和安全性等方面的問題，這種方法還有待於進一步的研究證實。

8.激活過氧化物酶體增殖物

激活受體γ（PPAR）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）信號通路調控PPAR/PGC-1α信號通路是一種潛在的治療選擇。PPARs是調節代謝途徑基因表達程序的核受體超家族成員之一，其通過PGC-1α調節線粒體生物合成，PPAR-γ活化後可提高細胞維持線粒體潛力的能力，因此活化PPAR/PGC-1α通路可通過增加線粒體生物合成發揮治療作用。另外貝特類藥物可誘導PGC-1α在心臟和骨骼肌中表達。

9.去除有毒的代謝產物

線粒體神經胃腸腦肌病（MNGIE）是由於胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP）基因突變致該酶活性基本消失，出現所催化的底物脱氧胸苷及脱氧尿苷顯著增加，使線粒體核苷庫不平衡，高濃度的脱氧胸苷及脱氧尿苷可使MNGIE患者mtDNA複製紊亂而出現丟失、多片段缺失和點突變。

1.賈建平．神經病學[M]．北京：人民衞生出版社，2008：378－379．

2.PulkesT,EunsonL,PattersonV,etal．ThemitochondrialDNAG13513AtransitioninND5isassociatedwithaLHON/MELASoverlapsyndromeandmaybeafrequentcauseofMELAS：AnnNeurol，1999：46:916-919．