維生素D

早在20世紀30年代初，科學家研究發現，多曬太陽或食用紫外光照射過的橄欖油、亞麻籽油等可以抗軟骨病，科學家們進一步研究發現並命名人體內抗軟骨病的活性組分為維生素D。 ^[2] 

維生素D（簡稱VD）是一種脂溶性維生素，為一組具有抗佝僂病作用，結構類似的固醇類衍生物總稱。最主要的是維生素D3（膽骨化醇、膽鈣化醇）、維生素D2（骨化醇）。膳食中維生素D主要來自動物性食品如魚肝、蛋黃、奶油等、攝入後在膽汁存在情況下從小腸吸收，以乳糜微粒形式運入血中，在肝、腎、線粒體羥化酶作用下轉變為1，25-二羥基維生素D3，具有生物活性，可刺激腸黏膜鈣結合蛋白（CaBP）合成，促進鈣的吸收，促進骨質鈣化。人體內膽固醇衍生物7-脱氫膽固醇貯於皮下，在日光或紫外線照射下可轉變為膽骨化醇，為內源性維生素D，能促進鈣、磷的吸收。 ^[3] 

VD是類固醇的衍生物。為白色結晶，溶於脂肪，性質較穩定，耐高温，抗氧化，不耐酸鹼，脂肪酸敗可使其破壞。動物肝臟、魚肝油、蛋黃中含量豐富 ^[4]  。嬰兒、兒童、青少年及孕婦、乳母每日需量為400 IU（國際單位） ^[5]  。缺乏時成人易患骨軟化病，小兒即佝僂病。如血鈣下降，會出現手足搐搦、驚厥等，對牙齒的發育也有關係。維生素D攝入過多，可引起高血鈣、食慾不振、嘔吐、腹瀉甚至軟組織異位骨化等。 ^[3] 

維生素D是維持高等動物生命所必需的營養素，是一族A、B、C、和D環結構相同但側鏈不同的分子總稱，A、B、C、D環的結構來源於類固醇的環戊氫烯菲環結構。維生素D根據其側鏈結構的不同而有D2、D3、D4、D5、D6和D7等多種形式，在動物營養中真正發揮作用的只有D2（麥角鈣化醇）和D3（膽鈣化醇）兩種活性形式。 ^[6] 

維生素D2即植物來源的麥角鈣化醇，其命名是9，10-斷鏈-（5Z，7E）-5，7，10（10），22-麥角甾四烯-3β-醇，為無色結晶，熔點為115~118℃，不溶於水，易溶於乙醇和其它有機溶劑；維生素 D3是存在於動物體組織及魚肝油中的膽鈣化醇，正式命名是9，10-斷鏈（5Z，7E）-5，7，10（19），22-膽甾三烯-3β-醇麥角鈣化醇，其先體是來自植物的麥角固醇，為無色結晶，熔點為84~85℃，不溶於水。 ^[6] 

維生素D為脂溶性維生素，是固醇類衍生物。現已知的維生素D有多種，比較重要的是維生素D2和D3，它們的結構很相似，只是側鏈有差別。結構式為如右圖：

維生素D是無色晶體，溶於脂肪，脂溶劑及有機溶媒中，化學性質穩定，在中性和鹼性溶液中耐熱，不易被氧化，但在酸性溶液中則逐漸分解。維生素D水溶液中由於有溶解氧而不穩定，雙鍵還原後使其生物效應明顯降低。因此，維生素D一般應存於無光，無酸，無氧或氮氣的低温環境中。 ^[2] 

維生素D都是由相應的維生素D原經紫外線照射轉變而來的。維生素D原是環戊烷多氫菲類化合物。維生素D原B環中5，7位為雙鍵，可吸收270～300nm波長的光量子，從而啓動一系列複雜的光化學反應而最終形成維生素D。如果維生素D原為麥角固醇，則光照產物是維生素D2，如果維生素D原是7-脱氫膽固醇，則光照產物是維生素D3。維生素D2又名麥角鈣化醇，主要由植物中合成，酵母，麥角等含量較多。維生素D3又名膽鈣化醇，大多數高等動物的表皮和皮膚組織中都含7-脱氫膽固醇，只要陽光或紫外光照射下經光化學反應可轉化成維生素D3。維生素D3主要存在於海魚、動物肝臟、蛋黃和瘦肉、脱脂牛奶、魚肝油、乳酪、堅果和海產品中。兩種維生素D具有同樣的生理作用。人體的維生素主要由人體自身合成和動物性食物中獲得。 ^[2] 

人們發現維生素D本身並沒有生理功能，只有轉變為它的活性形式才能成為有生理活性的有效物質。維生素D的活性形式有：25-羥維生素D3、1，25-二羥維生素D3、24，25-二羥維生素D3等，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。膳食中的維生素D3在膽汁的作用下，在小腸乳化被吸收入血。從膳食和皮膚兩條途徑獲得的維生素D3與血漿α-球蛋白結合被轉運至肝臟後，首先在肝細胞內質網和線粒體中，經25-羥化酶作用，變成25-羥維生素D3，然後再在腎臟中混合功能氧化酶-1α羥化酶作用，變成1，25-二羥維生素D3，其活性比25-羥維生素D3高500～ 1000倍。然後在DBP轉運蛋白的載運下，經血液到達小腸、骨等靶器官中與靶器官的核受體（VDRn）或膜受體（VDRm）結合，發揮相應的生物學效應。 ^[2] 

維生素D的主要作用是調節鈣、磷代謝，促進腸內鈣磷吸收和骨質鈣化，維持血鈣和血磷的平衡。具有活性的維生素D作用於小腸黏膜細胞的細胞核，促進運鈣蛋白的生物合成。運鈣蛋白和鈣結合成可溶性複合物，從而加速了鈣的吸收。維生素D促進磷的吸收，可能是通過促進鈣的吸收間接產生作用的。因此，活性維生素D對鈣、磷代謝的總效果為升高血鈣和血磷，使血漿鈣和血漿磷的水平達到飽和程度。有利於鈣和磷以骨鹽的形式沉積在骨組織上促進骨組織鈣化。 ^[2] 

維生素D3可以通過增加小腸的鈣磷吸收而促進骨的鈣化。即使小腸吸收不增加，仍可促進骨鹽沉積，可能是維生素D3使Ca²⁺通過成骨細胞膜進入骨組織的結果。VD3的缺乏可導致鈣質吸收和骨礦化障礙，引起佝僂病的發生 ^[7]  ，長期缺乏陽光照射的幼兒，由於骨質鈣化不足易使骨骼生長不良。單純增加食物中鈣質，如果維生素D3不足，仍然不能滿足骨骼鈣化的要求。但1，25-二羥維生素D3對骨組織的作用具有兩重性。生物劑量的1，25-二羥維生素D3能提高成骨細胞活性，增加成骨細胞數目，超過生理劑量則提高破骨細胞的活性。 ^[2] 

1，25-二羥維生素D3對白血病細胞，腫瘤細胞以及皮膚細胞的生長分化均有調節作用。如骨髓細胞白血病患者的新鮮細胞經1，25-二羥維生素D3處理後，白細胞的增殖作用被抑制並使之誘導分化。1，25-二羥維生素D3還可使正常人髓樣細胞分化為巨噬細胞和單核細胞，這可能是其調節免疫功能的一個環節。1，25-二羥維生素D3對其他腫瘤細胞也有明顯的抗增殖和誘導分化作用。如1，25-二羥維生素D3可使種植於小鼠內的肉瘤細胞體積縮小，使小鼠體內結腸癌和黑色素瘤種植物的生長受到明顯抑制。對原發性乳腺癌、肺癌、結腸癌、骨髓腫瘤細胞等均有抑制作用。此外，1，25-二羥維生素D3還能加速巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子，而後者具有廣泛的抗腫瘤效應。1，25-二羥維生素D3可明顯抑制表皮角化細胞和皮膚成纖維細胞的增殖並誘導其分化，故推測1，25-二羥維生素D3對某些皮膚過度擴生性疾病可能有治療作用。 ^[2] 

維生素D具有免疫調節作用，是一種良好的選擇性免疫調節劑。當機體免疫功能處於抑制狀態時，1，25-二羥維生素D3主要是增強單核細胞，巨噬細胞的功能，從而增強免疫功能，當機體免疫功能異常增加時，它抑制激活的T和B淋巴細胞增殖，從而維持免疫平衡。1，25-二羥維生素D3對免疫功能調節的機制主要有：①通過1，25-二羥維生素D3受體介導；②通過抑制原單核細胞增殖而間接刺激單核細胞增殖，促進單核細胞向有吞噬作用的巨噬細胞轉化。在防治自身免疫性腦機髓炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性腸病等有一定療效。 ^[2] 

人通過暴露於陽光下、膳食攝入和維生素D補充等途徑補充維生素D。富含維生素D的食物並不多，乳類、蛋黃、動物肝臟（如魚肝油）和富含脂肪的海魚（如三文魚）等含少量維生素D，而植物性食物如穀類、蔬菜和水果幾乎不含維生素D。所以，與其它營養素不同，維生素D在飲食中很有限。陽光中只有波長290～315nm的紫外線B能穿透皮膚，由此將皮膚中的7-脱氫膽固醇轉化為維生素D3，但陽光照射的效果難以確定。在冬季，陽光照射減少，通過大氣層的紫外線B也大為減少；而在高緯度地區，有效的陽光照射亦大為減少。尤其是現代人生活方式的改變，如缺少户外活動、使用防曬產品等，都會影響皮膚有效合成維生素D3。大部分人需要額外補充維生素D來達到推薦的攝入量，國外通常使用的是維生素D3（膽骨化醇）。至於維生素D的推薦劑量，各國不同，但過去都較為保守：在歐洲，維生素D的推薦劑量僅為0～400IU/d；在美國，對51～70歲婦女的推薦劑量為400IU/d，對70歲以上婦女為600IU/d；而加拿大的骨質疏鬆協會建議，成人至少應攝入800IU/d。 ^[8] 

低1，25-二羥基維生素D3水平會使腸鈣吸收減少，從而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，而繼發性甲狀旁腺功能亢進會經激活破骨細胞導致骨量減少和骨質疏鬆並增加骨折的風險。許多研究顯示，補充鈣和至少800IU的維生素D能減少65歲以上老年人的骨折風險，且即使骨密度變化很少，骨折風險也下降了1/3，這與維生素D能增加肌力和平衡有關。 ^[8] 

有學者認為維生素D是預防骨質疏鬆症所必需的。當血清1，25-二羥基維生素D3水平≥30ng/mL時，反映維生素D有較好的攝入或合成並能減少骨折風險，但要獲得此維生素D水平，許多人必須每日攝入超過1000IU的維生素D。對50歲以上具有中度維生素D缺乏風險的成年人，建議每日攝入800～1000IU維生素D3；對高風險的老年人，建議每日攝入 800～2000IU維生素D3。這意味着若要所有個體的1，25-二羥基維生素D3水平達到20ng/mL，則平均血清1，25-二羥基維生素D3水平就必須≥30ng/mL。每日推薦的維生素D攝入量應至少達800IU，且該推薦量與光照、季節或其它多種維生素的補充無關。對骨質疏鬆症患者，在補充鈣和維生素D的同時還須應用能夠有效防治骨折的藥物。鈣和維生素D已被公認為是骨質疏鬆症治療的基礎。2006 年北美絕經學會就聲明，充足的鈣和充足的維生素D攝入能夠減少絕經期前、後婦女的骨量丟失和降低60歲以上低鈣攝入絕經後婦女的骨折風險。國際骨質疏鬆基金會在2008年指出：骨質疏鬆症患者一般每日應至少補充1000mg的鈣和800IU的維生素D。 ^[8] 

2011年，中華醫學會在《原發性骨質疏鬆症診治指南》中也指出，鈣劑和維生素D為骨健康的基本補充劑，且推薦成年人每日補充200IU維生素D、老年人每日補充400～800IU，而骨質疏鬆症患者還應同時接受藥物治療。當然，臨牀上也需注意個體差異，定期監測血鈣與尿鈣水平。 ^[8] 

多見於嬰幼兒，因攝入過量維生素D所致。但各人對維生素D的耐受量不同，對此過敏的兒童日服1500IU（37.5μg）可出現中毒症狀。一般成人每日攝入10～15萬IU（2500-3750μg），小兒每日2000IU/kg（50μg/kg）連服2～3個月可發生中毒。注射比口服更容易發生。維生素D中毒症狀主要由於高鈣血癥及由此引起的腎功能損害及軟組織鈣化致成。臨牀表現有食慾減退，無力，心搏徐緩，心律紊亂，噁心、嘔吐，煩渴，便秘，多尿等。長期維生素D過多時，高鈣血癥可致動脈粥樣硬化，廣泛性軟組織鈣化和不同程度的腎功能受損，嚴重者可致死。母體攝入維生素D過多可致嬰兒發生高鈣血癥。如胎兒發生高鈣血癥，則出生體重低，心臟有雜音。嚴重者有智力發育不良及骨硬化。應立即停用維生素D並限鈣，必要時用糖皮質激素降低血鈣或肌注降鈣素。 ^[9] 

在生長髮育期由於維生素D缺乏使骨骼鈣化障礙而影響骨成長的病變，即佝僂病。嬰幼兒維生素D缺乏可能是由於接受日光照射太少，皮內7-脱氫膽固醇不能合成維生素D，或食物中含量太少，又或因早產、先天不足，肝腎功能發育不全或有肝、腎、消化道疾病，也可能因攝入鈣、磷太少，或磷多鈣少而致成。初有食慾不振，易哭、多汗、枕禿，以後顱骨軟化，前囟關閉延遲，牙齒萌出間隔長，齒列不整，有肋軟溝（2歲以內小兒因肋骨軟化、雞胸、胸廓內陷呈現沿胸骨下緣水平的凹溝），串珠肋（肋骨骺端肥大，可觸到圓形隆起），手鐲（橈骨尺骨骺端肥大，呈圓形隆起），O型腿或X型腿，易生骨折，血鈣低。妊娠、多產婦女、體弱多病老人可有骨軟化症，有骨痛、肌無力、脊柱彎曲、骨盆變形、骨壓痛、自發性骨折等。可見血清鹼性磷酸酶活性升高，鈣磷乘積<40。對嬰兒應鼓勵母乳餵養，兒童適當補鈣及維生素D，爭取多曬太陽。 ^[10] 

隨着人類對維生素D的生理活性的研究的深入，維生素D的重要性更加突出，現廣泛應用於藥物製劑、食品添加劑和飼料添加劑等3個方面。做為藥物製劑，在臨牀上主要用於治療佝僂病、軟骨病、骨質疏鬆、甲狀腺機能減退、銀屑病等病症；做為食品飲料添加劑，它可添加於牛奶、乳製品、飲料、餅乾、糖果中，用於預防維生素D缺乏症；維生素D作為家禽和家畜的飼料添加劑，可增加肉、蛋、奶的產量，提高其營養價值。 ^[2] 

前面我們已經知道，麥角固醇經光照可得維生素D2，7-去氫膽固醇經光照得維生素D3。近幾十年來，國內外眾多科學家從有機合成光化學角度開展了全面研究。光化學合成維生素D2的原料麥角固醇主要來自酵母發酵，從生產青黴素等藥物的廢菌絲或植物油、香菇等產品中提取。 ^[2] 

維生素D3的結構複雜，目前已報道的合成方法有使用小分子化合物為原料的全合成方法，以使用天然甾體化合物為原料的半合成法以及生物合成法。 ^[11] 

維生素D3及其衍生物的結構主要包含三個部分：側鏈，AB環與D環，全合成方法是將維生素D3分子從中間三烯以及側鏈處切斷成三個合成子，然後通過縮合或偶聯的方法再將三部分拼接起來。全合成方法的流程都比較複雜，產率很低，一般多用於結構特別的D3衍生物構建等理論研究，通常難以實際生產；半合成則主要是選擇適當的天然甾體化合物為原料，然後進行A、B環以及側鏈的修飾改造，最後通過光化開環反應構建維生素D3。此法操作簡便，目前已經面向產業化，市場上絕大多數維生素 D3原料藥是通過化學方法以廉價易得的天然甾體類物質為原料的合成的；相對於傳統的化學合成，生物合成具有反應選擇性好，反應速率快，步驟短的優勢，近幾年（2015年）也有相關研究報道了生物法在維生素D3的應用，但未進行工業化生產。 ^[11] 

攝取過量的維生素D可能會有以下症狀：

維生素D並非“越多越好”。維生素D的中毒劑量雖然尚未確定，但攝入過量的維生素D可能會產生包括食慾缺乏、體重減輕、噁心嘔吐等症狀在內的諸多副作用，並發展成動脈、心肌、肺、腎、氣管等軟組織轉移性鈣化和腎結石，嚴重的維生素D中毒可導致死亡。根據我國制定的膳食營養素參考攝入量，在鈣磷供給量充足的條件下，兒童、青少年、成人、孕婦、乳母的維生素D推薦攝入量及0—1歲嬰兒的適宜攝入量均為每天10微克，65歲以上老人推薦攝入量為每天15微克；11歲及以上人羣（包括孕婦、乳母）的可耐受最高攝入量為每天50微克，0—4歲、4—7歲、7—11歲人羣的可耐受最高攝入量則分別為每天20微克、30微克和45微克。 ^[12] 

正常飲食不太會對維生素D產生不利影響，然而，對於正在接受疾病治療或服用藥物的人來説，則需要特別謹慎，因為某些藥物成分可能會干擾維生素D的吸收。因此建議先諮詢醫生建議後再決定是否攝取。

另龐，抗驚厥藥物（如苯巴比妥）可使維生素D的分解代謝加速，進而引起骨質疏鬆，這類骨質疏鬆症的患者常伴有維生素D缺乏；服用苯巴比妥還可降低機體對甲狀旁腺素的反應，引起腸鈣吸收減少。 ^[14]