糞菌移植

“糞菌移植”（Fecal microbiota transplantation，FMT），其定義是，將健康人糞便中的功能菌羣，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌羣，實現腸道及腸道外疾病的治療。在國際合作組對此詞進行統一之前，也被少數人稱為Fecal transplantation、Fecal bacteriotherapy和Intestinal microbiota transplantation，少數情況下被譯為“糞便移植”、“糞菌治療”和“腸菌移植”或“腸微生態移植”。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT) 作為重建腸道菌羣的有效手段，已用於難辨梭狀芽孢桿菌 (Clostridium diffcile) 感染等多種菌羣相關性疾病的治療和探索性研究，並被認為是近年的突破性醫學進展。然而，這不是一項單純的技術，而是一種體系。如果假設該體系健全，而且假設 FMT 最終被證明可以用來有效治療特定狀態 ( 或特定類型 ) 的難治性腸道感染、難治性炎症性腸病、癲癇病、肝病、腫瘤合併的腸道疾病、糖尿病合併的神經病變以及自閉症合併的過敏症等 ( 統稱腸道菌羣相關性疾病 )，那麼，這在醫療技術類型和學科分類構架中又如何定位 FMT 呢？更重要的是，在中華糞菌庫緊急救援計劃從2015年起實施之後的 1 年中，獲得異地救治的患者數量遠遠不足實際需求的數量，關鍵的困難不是 FMT 的本身價值，而是很多醫生還不相信 FMT，甚至無法理解 FMT。要促進 FMT 體系的認知和應用，利用整體整合醫學 ( 也稱整合醫學 ) 概念 可能是重要的出路。

2012年，張發明等在The American Journal of Gastroenterology雜誌從醫學史的角度進一步回顧了糞菌移植的發展史，將用糞菌移植治療人類疾病的歷史文獻記載，從原來西方公認的1958年，改寫成至少1700以前，還指出了糞菌移植在現代醫學中的發展方向。中國傳統醫學有用人糞治療人疾病的記載。公元300年至400年間，東晉時期，葛洪《肘後備急方》（也稱《肘後方》）記載，用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發熱並瀕臨死亡的患者。述“飲糞汁一升，即活”，可見有奇效。《肘後備急方》是中國第一本急症醫學書籍，也是世界上最早記錄青蒿作為瘧疾患者的“救命草”的文獻。用人糞便治療多種消化道急危重症的應用，在明朝幾乎達到極致。李時珍所著《本草綱目》（1596年出版），記載用人糞治病的療方多達二十多種。鑑於糞菌移植的關鍵原理，是移植供者糞便中健康的菌羣，所以，發酵糞便的上清液、新鮮糞汁和小兒糞，都可理解為含有糞便菌羣。以此邏輯和如下判斷標準：來源人的糞便；給入到消化道；給入物質推測含有大量存活菌羣；治療方法、疾病和療效可鑑，可以判斷，最早用人糞便治療人的疾病文獻記載，可能是《肘後備急方》。這一醫學史的發現，在《美國胃腸病學雜誌》於2012年11月發表後，很快引起美國、歐洲專家重視，並在《新英格蘭醫學雜誌》、《美國胃腸病學雜誌》、《消化內鏡》等雜誌的大量論文引用。 ^[1] 

2012年11月1日，中國大陸、港、台、澳、加拿大、美國媒體報道，張發明是率先在中國開展現代標準化糞菌移植的醫生。所謂標準化糞菌移植，是在實驗室內藉助現代儀器設備人性化地分離獲得高度純化的菌羣，再經內鏡或者引流管將量化的菌液輸注到患者腸內。

依據文獻報道，糞菌移植已經用於難辨梭狀芽孢桿菌感染、炎症性腸病、頑固性便秘、代謝病、腸道免疫缺陷、腸道過敏等疾病。

2013年4月，美國Surawicz等將糞菌移植被首次寫入臨牀指南，用於治療複發性難辨梭狀芽孢桿菌感染 ^[2]  。這種成分含混不清的“偏方”在西方國家有了正式的醫學地位，是 FMT在其醫學史上的標誌性進步。

2013 年， Zhang 等報道 FMT 成功治療嚴重克羅恩病合併腸內瘻感染，為 FMT 適應證擴大到腹腔感染性病變或膿腫提供了新依據，這是第一例用標準化糞菌移植（經中消化道）成功治療嚴重克羅恩病合併腸內瘻感染，隨訪1年內維持緩解 ^[3]  。

2015 年，Cui 等 報道FMT 直接或者聯合激素治療脱離激素依賴型狀態，提出 FMT 升階治療策略 (step-up FMT strategy)。2016 年，日本研究者報道 FMT 成功治療高劑量激素依賴的潰瘍性結腸炎案例；FMT 成功治療急性移植物抗宿主反應的激素依賴和激素抵抗。這些研究，為傳統概念中的免疫性疾病的治療打開了新的視窗，其發揮作用的關鍵是依靠整體菌羣 ^[1]  。

2015年，中華糞菌庫（www.fmtbank.org）緊急救援計劃作為非營利性公益計劃 ^[4]  ，由南京醫科大學第二附屬醫院和第四軍醫大學聯合發起，由國家消化系統疾病臨牀醫學研究中心管理運行，救治對象為全國所有醫院的難辨梭狀芽孢桿菌感染、未明確病原體感染的偽膜性腸炎 ^[1]  。該緊急救援計劃是面向全國所有醫院的非營利性救援服務，治療適應證清楚，不需要轉診，在啓動救援治療前，南京醫科大學第二附屬醫院張發明團隊的醫生需要與病人的主診醫生溝通救治方案（包括時機、移植途徑、治療頻次等 ^[4]  ）。

2017年，澳大利亞在《柳葉刀》雜誌報道其開展隨機對照研究，結果支持FMT有效治療潰瘍性結腸炎 ^[5]  。

2018年，歐洲一項研究在《新英格蘭醫學雜誌》報道，將FMT作為難辨梭狀芽孢桿菌感染初次感染的治療方法，療效優於抗生素 ^[6]  。

供體按照來源可分為異體和自體兩類。異體來源是主流，異體來源供體的篩選方法是在納入標準下使用嚴格的“排除法”，是用藥史、病史、感染與常見病原體檢驗指標等進行篩查，排除可能影響腸道菌羣的因素，從而獲得最健康的供體。雖然菌羣分析有利於評估菌羣，但是，篩選最佳糞便供體，依靠檢驗、表型和其他因素共同決定，離不開整體思維，而單一的微生物組學分析尚不足以用來作為篩選依據。綜合目前文獻對 FMT 供體的要求，結合本中心的基礎 並提出供體多維標準，包括年齡、生理、病理、心理、誠信、時間、環境、受者 8 方面，通過一系列表格式問卷和檢驗檢查清單逐一篩查 ^[1]  。

FMT 的狀態可分為發酵、新鮮和凍存 3 種形式。

糞菌給入途徑分為上消化道、中消化道、下消化道 3 種途徑。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊；中消化道途徑包括通過鼻腸管、胃鏡鉗道孔、經皮內鏡胃造瘻空腸管；下消化道途徑包括結腸鏡、灌 腸、 結 腸 造 瘻 口、 以 及經 內 鏡 腸 道 植 管 術(transendoscopic enteral tubing, TET)等。 TET 作為新的內鏡技術，其保留肛內時間平均 12.4 天，患者滿意度是 98.1%。醫生應針對患者的不同情況和各種途徑的特點選擇其最合適的輸入途徑。 ^[1] 

FMT 的安全性當成為臨牀決策的首要考慮因素。一直以來，報道的不良事件紛繁雜亂。其實，分析學術雜誌和學術會議上口頭報道的 FMT 不良事件，可以得出結論 ： FMT 發生併發症 ( 或不良事件 ) 主要與主觀上認為 FMT 簡單且客觀上用簡單方法 ( 泛指相關方法學 ) 開展 FMT 有關，最容易發生不良事件的受者是免疫狀態差和腸道潰瘍嚴重的患者。最嚴重的不良事件是麻醉狀態下因為嘔吐物誤吸而死亡，國際上報道發生過 1 例。 ^[1] 

FMT 必須遵循其倫理學原則。在中國，目前還存在一些醫療單位倫理否決的現象，這屬倫理過度限制，生命優先的原則沒有得到體現。然而，將 FMT 推向高度商業化方向，以及在公眾媒體使用戲謔之詞，是倫理過度放鬆。 ^[1]