糖尿病腎病

糖尿病腎病病因和發病機制尚不完全。認為系多因素參與，在一定的遺傳背景以及部分危險因素的共同作用下致病。

（1）遺傳易感性：遺傳因素可能是糖尿病腎病發病率及病情嚴重程度的重要決定因素。 ^[3]  若糖尿病患者的同胞手足或父母之一具有糖尿病腎病，則其本身發生糖尿病腎病的可能性明顯增加，在1型和2型糖尿病患者中都已觀察到了這一現象 ^[4-5] 

（2）年齡：2型糖尿病患者年齡越大、病程越長，發生白蛋白尿的風險就越高 ^[6]  ;對於1型糖尿病而言，5歲之前診斷的患者進展至ESRD的風險極低；而診斷時年齡較大的患者，診斷年齡與進展至ESRD間的關聯尚不明確 ^[7] 

（3）血壓：前瞻性研究已發現，患者的體循環血壓較高與隨後發生糖尿病腎病相關。

（4）腎小球濾過率：存在腎小球高濾過的患者發生糖尿病腎病的風險似乎更高

（5）血糖控制 ： 血糖控制不佳(HbA1c較高)的患者更易發生糖尿病腎病

（6）肥胖 ： 在糖尿病患者中，BMI居高與CKD的風險增加相關 ^[8] 

2．發病機制 ^[9] 

1. 糖代謝異常

在糖尿病狀態下，全身臟器出現糖代謝障礙，其中腎臟、神經、眼等組織/器官糖 代謝明顯增強，此時約50%的葡萄糖在腎臟代謝，一方面降低了機體發生酮症酸中毒、高滲性昏迷的 風險;另一方面也加重了腎臟的糖負荷。腎臟葡萄糖代謝增加的原因包括:

①腎細胞葡萄糖轉運體1 （Glut 1）活性增強以及腎組織細胞胰島素受體的數目、親和力增加;

②細胞內高糖引起各種損傷介質 如IGF-1等產生過多,又促進Glut 1的活性增強,使更多葡萄糖進入細胞內;

③高血糖 導致活性氧產生增加;

④多元醇途徑的活化，二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途徑激活,氨基己糖途徑改變

⑤蛋白質非酶糖基化（蛋白質糖基化終末產物）增加。

2. 腎臟血流動力學改變

腎小球高灌注、高跨膜壓和高濾過在糖尿病腎病的發生中起關鍵作用。腎小球體積增大、毛細血管表面積增加，導致腎小球血流量及毛細血管壓力升高、蛋白尿生成。

3. 氧化應激

糖尿病狀態下，葡萄糖自身氧化造成線粒體超負荷，導致活性氧（ROS）產生過多； 另一方面機體抗氧化能力下降，細胞內抗氧化的NADPH量不足。ROS可誘導多種損傷介質，促進腎小球細胞外基質合成增多、降解減少，導致小球纖維化;ROS也可以造成上皮細胞黏附性消失,小管基底膜破壞和間質細胞浸潤增加，導致小管間質纖維化

4. 免疫炎症因素

天然免疫中補體系統和模式識別受體之間存在複雜的交互作用網絡,可能在 糖尿病腎病的發病機制中發揮了重要作用。此外，單核-巨噬細胞和肥大細胞，各種轉錄因子、趨化分 子、黏附分子、炎症因子以及糖基化代謝終產物等均可能參與了致病機制。巨噬細胞和腫瘤壞死因子 alpha 有可能成為重要的干預靶點。

5. 遺傳因素

目前認為糖尿病腎病是一種多基因病,遺傳因素在決定糖尿病腎病易感性方面起着重要作用。

糖尿病腎病是糖尿病全身微血管病性合併症之一，因此發生糖尿病腎病時也往往同時合併其他器官或系統的微血管病如糖尿病視網膜病變和外周神經病變。1型糖尿病病人發生糖尿病腎病多在起病10～15年左右，而2型糖尿病病人發生糖尿病腎病的時間則短，與年齡大、同時合併較多其他基礎疾病有關。

根據糖尿病腎病的病程和病理生理演變過程，Mogensen曾建議把糖尿病腎病分為以下五期：

這種初期改變與高血糖水平一致，血糖控制後可以得到部分緩解。本期沒有病理組織學損傷。

GFR高出正常水平。腎臟病理表現為GBM增厚，系膜區基質增多，運動後尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20μg/min），休息後恢復正常。如果在這一期能良好的控制血糖，病人可以長期穩定處於該期。

GFR開始下降到正常。腎臟病理出現腎小球結節樣病變和小動脈玻璃樣變。UAE持續升高至20～200μg/min 從而出現微量白蛋白尿。本期病人血壓升高。經ACEI或ARB類藥物治療，可減少尿白蛋白排出，延緩腎臟病進展。

病理上出現典型的K-W結節。持續性大量白蛋白尿（UAE>200μg/min）或蛋白尿大於500mg/d，約30%病人可出現腎病綜合徵，GFR持續下降。該期的特點是尿蛋白不隨GFR下降而減少。病人一旦進入IV期，病情往往進行性發展，如不積極加以控制，GFR將平均每月下降1ml/min。

GFR<10ml/min。尿蛋白量因腎小球硬化而減少。尿毒症症狀明顯，需要透析治療。

以上分期主要基於1型糖尿病腎病，2型糖尿病腎病則不明顯。

蛋白尿與糖尿病腎病進展關係密切。微量白蛋白尿不僅表示腎小球濾過屏障障礙，同時還表示全身血管內皮功能障礙並發現其與心血管併發症密切相關。

糖尿病腎病的腎病綜合徵與一般原發性腎小球疾病相比，其水腫程度常更明顯，同時常伴有嚴重高血壓。由於本病腎小球內毛細血管跨膜壓高，加之腎小球濾過膜蛋白屏障功能嚴重損害，因此部分終末期腎衰竭病人亦可有大量蛋白尿。

是篩選糖尿病的一種簡易方法但在糖尿病腎病可出現假陰性或假陽性故測定血糖是診斷的主要依據。

20～200μg/min是診斷早期糖尿病腎病的重要指標；當UAE持續大於200μg/min或常規檢查尿蛋白陽性（尿蛋白定量大於0.5g/24h）即診斷為糖尿病腎病。

一般改變不明顯較多白細胞時提示尿路感染；有大量紅細胞提示可能有其他原因所致的血尿。

糖尿病腎病晚期內生肌酐清除率下降和血尿素氮、肌酐增高。

GFR增加；B超測量腎體積增大符合早期糖尿病腎病。在尿毒症時GFR明顯下降，但腎臟體積往往無明顯縮小。

糖尿病腎病通常是根據UACR增高或eGFR下降、同時排除其他CKD而做出的臨牀診斷。糖尿病病人臨牀上出現腎臟損害應考慮糖尿病腎病，家族中有腎臟病者、明顯高血壓、胰島素抵抗，GFR明顯過高或伴嚴重高血壓者為發生糖尿病腎病的高危因素。微量白蛋白尿是診斷糖尿病腎病的標誌。微量白蛋白尿指UAE持續升高20～200μg/min，或尿白蛋白30～300mg/24h，尿肌酐為30～300μg/mg。

由於微量白蛋白尿是臨牀診斷早期糖尿病腎病的主要線索，美國糖尿病協會建議，對於1型糖尿病病人，起病5年後就要進行尿微量白蛋白的篩查；而對於2型糖尿病則在確診糖尿病時應同時檢查。但一次檢查陽性，還不能確診為持續微量白蛋白尿，需要在3～6月內複查，如果3次檢查中2次陽性，則可確診；如為陰性，則應每年檢查一次。

微量白蛋白尿還與糖尿病的其他多種併發症有關，包括高血壓、高脂血症、動脈粥樣硬化和心血管疾病等。因此出現微量白蛋白尿不一定就代表發生了糖尿病腎病，其出現以後是否必然進展到明顯蛋白尿進而慢性腎衰退尚存在爭議。在幾個較大系列的長期觀察中發現有微量白蛋白尿的糖尿病病人，10年中僅有30%～45%轉為臨牀顯性蛋白尿，另有30%微量白蛋白尿消失，這在2型糖尿病中更明顯。因此應多次檢查、連續隨訪才可判定。

明顯蛋白尿（>500mg/d）或腎病綜合徵等均提示腎臟病變明顯，在1型糖尿病中，凡有蛋白尿同時合併糖尿病視網膜病變，特別是青春期後的病人，幾乎可以確定為糖尿病腎病。

2型糖尿病伴有蛋白尿的糖尿病病人，在診斷糖尿病腎病之前必須仔細排除其他可能引起蛋白尿的原因，尤其對於不能明確發病時間的2型糖尿病病人。臨牀上出現下列情況應考慮糖尿病合併了其他腎臟病：①有明顯蛋白尿但無明顯糖尿病視網膜病變；②急性腎損傷；③腎炎性血尿，尿沉渣以畸形紅細胞為主或有紅細胞管型；④不伴高血壓的腎病綜合徵；⑤短期內蛋白尿明顯增加等。出現上述情況應考慮腎活檢以除外其他原因的腎小球病。

糖尿病腎病治療依不同病期而異。臨牀上主要針對以下幾方面：

糖基化血紅蛋白（HbA1c）應儘量控制在7.0%以下。嚴格控制血糖可部分改善異常的腎血流動力學；至少在1型糖尿病可以延緩微量白蛋白尿的出現；減少已有微量白蛋白尿者轉變為明顯臨牀蛋白尿。

糖尿病腎病中高血壓不僅常見，同時是導致糖尿病腎病發生和發展重要因素。降壓藥物首選血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。該類藥物具有改善腎內血流動力學、減少尿蛋白排出，抑制系膜細胞、成纖維細胞和巨噬細胞活性，改善濾過膜通透性等藥理作用。即使全身血壓正常的情況下也可產生腎臟保護功能，且不依賴於降壓後血流動力學的改善。ACEI的副作用主要有高鉀血癥、腎功能減退和乾咳等。降壓的靶目標在伴有蛋白尿者血壓為130/80mmHg。β受體阻滯劑和利尿劑因其潛在的糖脂代謝紊亂作用不主張納入一線用藥，除非合併心動過速或明顯水腫。鈣通道阻滯劑（CCB）在糖尿病腎病病人中的腎臟保護功能尚不明確，但地爾硫卓類的作用似乎優於雙氫吡啶類，後者不推薦單獨用於糖尿病腎病病人。

高蛋白飲食加重腎小球高灌注、高濾過，因此主張以優質蛋白為原則。蛋白質攝入應以高生物效價的動物蛋白為主，早期即應限制蛋白質攝入量至0.8g/（kg·d），對已有大量蛋白尿和腎衰竭的病人可降低至0.6g/（kg·d）。中晚期腎功能損傷病人，宜補充α-酮酸。另外，有人建議以魚、雞肉等部分代替紅肉類（如牛肉、羊肉、豬肉），並加用多不飽和脂肪酸。此外也不必過分限制植物蛋白如大豆蛋白的攝入。

進入終末期腎衰竭者可行腎臟替代治療，但其預後較非糖尿病者為差。

糖尿病腎病病人本身的糖尿病併發症多見，尿毒症症狀出現較早，應適當放寬腎臟替代治療的指徵。一般內生肌酐清除率降至10～15ml/min或伴有明顯胃腸道症狀、高血壓和心力衰竭不易控制者即可進入維持性透析。血液透析與腹膜透析的長期生存率相近，前者利於血糖控制、透析充分性較好，但動靜脈內瘻難建立，透析過程中易發生心腦血管意外；後者常選用持續不卧牀腹膜透析（CAPD），其優點在於短期內利於保護殘存腎功能，因不必應用抗凝劑故在已有心腦血管意外的病人也可施行，但以葡萄糖作為滲透溶質使病人的血糖水平難以控制。

對終末期糖尿病腎病的病人，腎移植是最有效的治療方法，在美國約佔腎移植病人的20%。近年來屍體腎移植的5年存活率為79%，活體腎移植為91%，而接受透析者其5年存活率僅43%。活體腎特別是親屬供腎者的存活率明顯高於屍體腎移植。但糖尿病腎病病人移植腎存活率仍比非糖尿病病人低10%。單純腎移植並不能防止糖尿病腎病再發生，也不能改善其他的糖尿病合併症。

胰腎雙器官聯合移植有可能使病人糖化血紅蛋白和血肌酐水平恢復正常，並改善其他糖尿病合併症，因此病人的生活質量優於單純腎移植者。