白血病幹細胞

在細胞層面上，目前已經證實AML各亞型（FAB分型，除急性早幼粒細胞白血病外）的LSC具有CD34CD38 CD71CD90CD117CD123HLA-DR表型，雖和正常HSC表型存在交叉，但通過TSC的檢測方法（流式細胞術分選和NOD/SCID小鼠異種移植模型）可以從功能上對其進行鑑定。同時慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）和大多數類型AML的LSC與正常HSC表達部分相同的表面分子，在功能上具有“等級”差別，包括長期和短期LSC，提示這些細胞可能是HSC惡性轉化的結果。同正常HSC相似，niche與LSC的表面分子的主要作用是通過黏附分子將幹細胞“錨定”在特定的微環境。實驗發現， LSC需要和niche相互作用以保持其幹細胞特性。CD44是在造血系統廣泛表達的跨膜黏附分子，相比於正常HSC，表達BCR-ABL的LSC更依賴於CD44歸巢至骨髓；單抗封閉AML細胞表面的CD44抗原，並將之移植入NOD/SCID小鼠，則體內白血病細胞的再生能力明顯下降，並在連續移植模型中，部分小鼠未發白血病，説明CD44單抗能直接作用在LSC靶位上。在分子層面上，也發現了許多LSC與HSC相似的地方，例如維持正常HSC的Bmi-1也是維持LSC自我更新能力的必要因子。最新研究表明，LSC與HSC具有相似的幹細胞特性分子標籤，並且其中的44條基因的表達分子標籤能夠指示患者的預後生存狀況。

同其他腫瘤幹細胞一樣，LSC對白血病細胞的存活、增殖、轉移及復發有着重要作用。從本質上講，LSC可通過自我更新和無限增殖維持着白血病細胞羣的生命力；其較強的運動和遷徙能力又使腫瘤細胞的轉移成為可能；LSC可以長時間處於休眠狀態並具有多種耐藥分子而對殺傷腫瘤細胞的外界理化因素不敏感，因此白血病往往在常規腫瘤治療方法消滅大部分普通白血病細胞後一段時間復發。其復發的機制是長期以來腫瘤研究的難點。例如LSC，儘管只佔白血病細胞的極少比例，但處於相對靜息狀態，能逃逸大多數細胞週期特異性細胞毒藥物的殺傷，在體內長期潛伏，成為復發的根源。伊馬替尼（imatinib）和達沙替尼（dasatinib）均不能清除CML小鼠體內的LSC，而LSC在和藥物的反覆接觸中形成的誘導耐藥是伊馬替尼和達沙替尼耐藥的原因之一。形成LSC耐藥的機制主要有：細胞週期動力學方面的研究表明LSC位於相對靜息的G₀期，LSC的細胞週期狀態決定了它對大多數細胞週期特異性細胞毒藥物耐藥；“二次打擊”，即其他突變的累積也有助於形成LSC原發耐藥；帶有初始突變的LSC在增殖、分化過程中，不斷形成新的突變，導致耐藥性能更強的表型出現；由於LSC不易被細胞毒藥物殺傷，所以有機會在化療藥物的誘導下形成繼發耐藥。研製特異性殺傷LSC抗白血病藥物的主要挑戰來自如何保護正常幹細胞不受損傷。由於正常幹細胞和LSC之間存在許多抗原的交叉表達，所以尋找TSC特異性的信號傳導通路是當前研究的重要方向，目前已發現LSC Notch、Hedgehog、轉錄因子核因子κB（transcriptional factor nuclear factor κB，NFκB）、PTEN（phosphatase and tensin homologue）mTOR（mammalian target of rapamycin）、FOXO等信號通路的異常活化。