異煙肼

抗結核病藥。

結核病

癲癇、精神病、肝功能不良者慎用。

本品為無色結晶，白色或類白色的結晶性粉末，無臭；遇光漸變質。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解。

熔點

本品的熔點（通則0612）為170~173°C。

片劑：50mg、100mg、300mg；

注射液：2ml:50mg、2ml:100mg。 ^[5-6] 

1、口服：成人1次0.1～0.3g，1日0.2～0.6g對急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎，1次0.2～0.3g，1日3次。

2、靜注或靜滴：對較重度浸潤結核，肺外活動結核等，1次0.3～0.6g，加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20～40mL，緩慢推注。或加入輸液250～500ml中靜滴。

3、肌內注射:多用於不能口服的患者，劑量與口服給藥相同。

4、細菌性痢疾：1次200mg，1日3次，連服3～7日。

5、百日咳：1日按10～15mg/kg，分為3次。

6、麥粒腫：1日按4～10mg/kg，分為3次。

7、局部（胸腔內注射治療局灶性結核等）：一次50～200mg。

治療量的異煙肼不良反應少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應。較大劑量（每日超過6mg/kg）常見外周神經炎、四肢感覺異常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些症狀與維生素B6缺乏有關。其發生機制可能是異煙肼與維生素B6結構相似， 而競爭同一酶系或結合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，而產生周圍神經炎。而維生素B6缺乏時穀氨酸生成GABA出現障礙， 使中樞抑制性遞質GABA減少，產生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發精神分裂症和癲癇發作。同服維生素B6可治療或預防之。大劑量異煙肼可損害肝臟，引起轉氨酶暫時性升高。快乙酰化、35歲以上及嗜酒者較易發生。因此，用藥期間，應定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發現肝炎，嚴禁繼續使用。

曾有報告可引起結節性脈管炎，並轉變為結節性紅斑，同時伴有關節痛、發熱及紫癜、胃腸出血以及腎功能衰竭。

由於脈管炎而引起哮喘或肺損害是罕見的。中國報告過一例每日用該品300mg於第3天出現哮喘，停藥後2天哮喘消失。又1例報在用藥第13天后發生呂弗琉氏綜合徵。

周圍神經炎較多見於慢乙酰化者，並與劑量有明顯的關係。發生率佔1%～2%，最常發生於治療後的第3周。症狀常自腳及下肢開始，先有感覺異常，肌力減退、麻木、反射減退、繼則發生疼痛，嚴重者有肌肉萎縮及共濟失調，中樞神經系統受侵害的症狀為眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、球后視神經炎、紅綠色覺障礙、大腦功能失常及抽搐。還可發生暫時性的易激動、喜怒無常、焦慮、欣快、抑鬱、概念與現實分離，酒精中毒病人較為常見。

除了厭食、噁心及輕度上腹痛外，未見嚴重反應。加用維生素B6後，口腔粘膜反應是罕見的。有時病人由於卧牀而發生便秘。該品引起的肝臟不良反應並非少見，且與年齡、劑量、乙酰化類型、合併用藥等因素有關。長期服藥者可發生脂肪肝。

可致有結節性脈管炎而侵及腎臟，也可出現腎小球腎炎。腎功能不全的病人需要很好控制劑量及檢查腎功能。

有少數報告由於缺乏5-磷酸維生素B6而發生鐵利用障礙性（Sidero-acrestic）貧血。多年來中國曾報告過個別病例。也有個別出現抗核抗體反應陽性的報告。

糖尿病人應用該品治療，特別同時應用腎上腺皮質激素時，應密切觀察與控制。否則糖尿病加重。偶有報告由於該品使促性腺激素的形成增多，而致有早熟，類似柯興綜合徵，並伴有食慾增進、超重及紫紋。也有在該品治療幾個月後，男性發生女型乳房、女性發生月經紊亂及無月經。

皮疹（2%）、發熱（1～2%）、黃疸（0.6%）等均有發生。異煙肼可引起風濕性綜合徵，表現為關節疼痛及強直，常始自近側指關節，以後侵及掌指關節、腕、肘及其他大關節以及脊柱。異煙肼所引起的紅斑狼瘡樣綜合徵的嚴重症狀是關節炎、風濕痛或伴有發熱、胸膜炎及白細胞減少，而需停藥。

1、服用異煙肼時每日飲酒，易引起該品誘發的肝臟毒性反應，並加速該品的代謝。因此須調整該品的劑量，並密切觀察肝毒性徵象。應勸告患者服藥期間避免酒精飲料。

2、與腎上腺皮質激素（尤其潑尼松龍）合用時，可增加該品在肝內的代謝及排泄，導致該品血藥濃度減低而影響療效，在快乙酰化者更為顯著，應適當調整劑量。

3、抗凝血藥（如香豆素或茚滿雙酮衍生物）與該品合用時，由於抑制了抗凝藥的酶代謝，使抗凝作用增強。

4、異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經腎排出量，易致周圍神經炎的發生。同時服用維生素B6者，需酌情增加用量。

5、不宜與其他神經毒藥物合用，以免增加神經毒性。

6、與環絲氨酸合用時可增加中樞神經系統的不良反應（如頭昏或嗜睡），需調整劑量，並密切觀察中樞神經系統毒性徵象，尤其對於從事需要靈敏度較高工作的患者。

7、與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平等其他有肝毒性的抗結核藥合用時，可增加該品的肝毒性，尤其是已有肝功能損害者或為異煙肼快慢酰化者，因此應儘量避免合用或在療程的頭3個月密切隨訪有無肝毒性徵象出現。

8、可抑制卡馬西平的代謝，使其血藥濃度增高，引起毒性反應；卡馬西平則可誘導異煙肼的微粒體代謝，形成具有肝毒性的中間代謝物增加。

9、與對乙酰氨基酚合用時，由於異煙肼可誘導肝細胞色素P-450，使前者形成毒性代謝物的量增加，可增加肝毒性及腎毒性。

10、與阿芬太尼合用時，由於異煙肼為肝藥酶抑制劑，可延長阿芬太尼的作用；與雙硫侖合用可增強其中樞神經系統作用，產生眩暈、動作不協調、易激惹、失眠等；與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機氟代謝物的形成。

11、不宜與酮康唑或咪康唑合用，因可使後兩者的血藥濃度降低。

12、與苯妥英鈉或氨茶鹼合用時可抑制二者在肝臟中的代謝，而導致苯妥英鈉或氨茶鹼血藥濃度增高，故該品與兩者先後應用或合用時，苯妥因鈉或氨茶鹼的劑量應適當調整。

13、不可與麻黃鹼、顛茄同時服用，以免發生或增加不良反應。

對結核桿菌有抑制和殺滅作用，其生物膜穿透性好，由於療效佳、毒性小、價廉、口服方便，故被列為首選抗結核藥。異煙肼的口服吸收率為90%；服後1～2小時血清藥物濃度可達峯；V_d為0.61±0.11L/kg，蛋白結合率甚低。該品在體內主要通過乙酰化，同時有部分水解而代謝。由於遺傳差異，人羣可分為快乙酰化者與慢乙酰化者。他們的半衰期有顯著差異，快乙酰化者的平均t_1/2為1.1小時。慢乙酰化者則為3小時。該品易通過血腦屏障。主要用於各型肺結核的進展期、溶解播散期、吸收好轉期，尚可用於結核性腦膜炎和其他肺外結核等。該品常需和其他抗結核病藥聯合應用，以增強療效和克服耐藥菌。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。

異煙肼也是第一個抗抑鬱藥物，但因為較強的肝臟毒性而退出市場。

異煙肼對結核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強，在試管內0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對 繁殖期細菌有殺菌作用。對靜止期的結核桿菌，提高藥物濃度或延長接觸時間也可有殺菌作用。對細胞內外的結核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產生耐藥 性，聯合用藥可延緩耐藥性產生，並增強療效。異煙肼與其他抗結核藥無交叉耐藥性。

人們對異煙肼的作用機制儘管做了詳細的研究，但還不十分清楚。一種説法是異煙肼被轉化為異煙酸，異煙酸作為煙酸的抗代謝物，代替煙酸結合到NAD⁺，受到欺騙的NAD⁺則不能催化正常的氧化還原反應。另一種説法是通過阻斷去飽和酶的作用，異煙肼抑制C₂₄和C₂₆飽和脂肪酸轉化到C₂₄和C₂₆不飽和脂肪酸，而這些不飽和脂肪酸極有可能是黴菌酸的前體，黴菌酸則是細菌細胞壁的一種關鍵成分，抑制黴菌酸的生物合成，則使細菌的耐酸性喪失，這種機制充分説明了異煙肼對結核桿菌的細胞壁作用的選擇性。

該品為治療結核病的首選藥物，適用於各種類型的結核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結核，結核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預防和延緩耐藥性的產生，應與其他一線抗結核藥聯合應用。對急性粟粒性結核和結核性腦膜炎應增大劑量，必要時，採用靜脈滴注。異煙肼可用於預防與活動性肺結核病人接觸的人羣。

1、有輕度胃腸道反應，如食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛及便秘等，孕婦慎用。

2、常有周圍神經炎。

3、有肝損害，肝功能不良者忌用。

4、過敏反應，可出現藥物熱及皮疹。

5、血液系統症狀：貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多。

6、內分泌失調、男子女性化乳房、泌乳、月經不調、陽痿等。

1、不良反應有胃腸道症狀（如食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛、便秘等）；血液系統症狀（貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝損害；過敏（皮疹或其他）；內分泌失調（男子女性化乳房、泌乳、月經不調、陽痿等）；中樞症狀（頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進、幻覺、抽搐、排尿困難、昏迷等）；周圍神經炎（表現為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經炎、視神經萎縮等）。上述反應大多在大劑量或長期應用時發生。慢乙酰化者較易引起血液系統、內分泌系統和神經精神系統的反應；而快乙酰化者則較易引起肝臟損害。

2、維生素B6可防治神經系統反應的發生，每日用量10～20mg，分1～2次服，但不應作為一種常規來普遍應用。遇異煙肼急性中毒時，大劑量維生素B6可對抗，並需進行其他對症治療。

3、也可1日300mg1次頓服或1周2次，1次0.6～0.8g，這種給藥方法可提高療效並減少不良反應的發生率。

4、可加強香豆素類抗血凝藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽鹼藥、三環抗抑鬱藥等的作用，合用時須注意。

5、用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。

6、孕婦慎用。

7、抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制該品的吸收，不宜同服。

1912年，異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國）化學系的研究生梅耶爾（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）於1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產品的巨大藥用價值。在被遺忘了約四十年之後，美國的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發現了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。

1951年，異煙肼的臨牀試驗於1951年在紐約開始。

1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。

經過多年的使用，人們發現異煙肼具有殺菌力強，選擇性高，副作用少。尤其是它的價格便宜，可以被一些貧困地區的人們消費得起。異煙肼的滅菌特性在於：它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。

在這接近50年的使用歷史中，雖然有的病人所感染的結核菌已經產生了耐藥性，但絕大多數醫生仍認為它是治療結核病的一個不可缺少的主藥。

化學式：C₆H₇N₃O

分子量：137.14

CAS號：54-85-3

EINECS號：200-214-6

密度：1.244g/cm³

熔點：162-164℃

外觀：白色結晶性粉末 ^[1] 

摩爾折射率：36.86

摩爾體積（cm³/mol）：110.1

等張比容（90.2K）：303.8

表面張力（dyne/cm）：57.8

極化率（10^-24cm³）：14.61 ^[1] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：2

氫鍵受體數量：3

可旋轉化學鍵數量：1

互變異構體數量：4

拓撲分子極性表面積：68

重原子數量：10

表面電荷：0

複雜度：120

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[1] 

除上述不良反應外，主要表現為抽搐、神志不清、昏迷等，處理不及時還可發生急性肝壞死。

1、停藥。

2、保持呼吸道通暢。

3、採用短效巴比妥製劑和維生素B6靜脈內給藥。維生素B6劑量為每1mg異煙肼用1mg維生素B6，如服用異煙肼的劑量不明，可給予維生素B 65g，每30分鐘一次，直至抽搐停止，患者恢復清醒。繼以洗胃，洗胃應在服用該品後的2～3小時內進行。

4、立即抽血測定血氣、電解質、尿素氮、血糖等。

5、立即靜脈給予碳酸氫鈉，糾正代謝性酸中毒，需要時重複給予。

6、採用滲透性利尿藥，並在臨牀症狀已改善後繼續應用，促進異煙肼排泄，預防中毒症狀復發。

7、嚴重中毒患者應及早配血，做好血液透析的準備，不能進行血液透析時，可進行腹膜透析，同時合用利尿劑。

8、採取有效措施，防止出現缺氧、低血壓及吸入性肺炎。

1、取本品約10mg，置試管中，加水2mL溶解後，加氨制硝酸銀試液1mL，即發生氣泡與黑色渾濁，並在試管壁上生成銀鏡。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集166圖）一致。

酸鹼度

取本品0.50g，加水10mL溶解後，依法測定（通則0631），pH值應為6.0~8. 0。

溶液的澄清度與顏色

取本品1.0g，加水10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃，如顯色，與同體積的對照液（取比色用重鉻酸鉀液3.0mL與比色用硫酸銅液0.10mL，用水稀釋至250mL）比較，不得更深。

照薄層色譜法（通則0502）試驗。

溶劑：丙酮-水（1:1）。

供試品溶液：取本品適量，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1g的溶液。

對照品溶液：取硫酸肼對照品適量，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含80µg（相當於遊離肼20µg）的溶液。

系統適用性溶液：取異煙肼與硫酸肼各適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中分別含異煙肼0.1g與硫酸肼80µg的混合溶液 。

色譜條件：採用硅膠G菏層板，以異丙醇-丙酮（3:2）為展開劑。

系統適用性要求：系統適用性溶液所顯遊離肼與異煙肼的斑點應完全分離，遊離肼的尺值約為0.75，異煙肼的R_f值約為0.56。

測定法：吸取供試品溶液、對照品溶液與系統適用性溶液各5µL，分別點於同一薄層板上，展開，晾乾，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15分鐘後檢視。

限度：在供試品溶液主斑點前方與對照品溶液主斑點相應的位置上，不得顯黃色斑點。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.02mol/L磷酸氫二鈉溶液（用磷酸調pH值至6.0）-甲醇（85:15）為流動相，檢測波長為262nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：理論板數按異煙肼峯計算不低於4000。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的3.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.35倍（0.35%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105°C乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

取本品，用適宜溶劑溶解後，經薄膜過濾法處理，依法檢查（通則1101），應符合規定。（供無菌分裝用）

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

取異煙肼對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

遮光，密封保存。

1、異煙肼片。

2、注射用異煙肼。 ^[3] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

R22；Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

R40：Possible risks of irreversible effects.

可能有不可逆作用的風險。