異染性腦白質營養不良

由於芳基硫酸酯酶A(arylsulphatase A，ARSA)或神經鞘脂激活蛋白B(sphingolipid activator protein B，SAP-B，saposin B)即腦硫脂激活蛋白的缺陷，使溶酶體內腦硫脂水解受阻，而沉積在中樞神經系統的白質、周圍神經及腎、膽囊、肝等內臟組織，引起腦白質、周圍神經脱髓鞘形成的進展性、退化性神經系統疾病。

ARSA定位於22q13.3。ARSA基因突變使ARSA合成速度、穩定性降低，進而使其催化活性減弱；SAP-B基因突變導致其結構改變，使其穩定性降低、功能幾乎完全喪失。二者均可導致溶酶體內腦硫脂水解障礙，而在腦白質、周圍神經及其他內臟組織內沉積。腦硫脂引起脱髓鞘的機制尚不清楚，其在少突膠質細胞和許旺細胞內的堆積可能抑制髓鞘的形成、促進脱髓鞘的進展，其它機制尚有髓鞘不穩定學説、神經鞘氨醇中毒學説等。

病變可累及腦白質、周圍神經、腎臟集合管、肝管、膽囊、視網膜節細胞及小腦、腦幹。基底節的一些神經核，以腦白質和腎臟集合管受累最重。大腦外觀可有輕度萎縮，腦白質呈灰暗色，與灰質分界尚清，其餘臟器肉眼無異常。光鏡下腦白質和周圍神經有脱髓鞘現象，並見大量吞噬細胞；石蠟切片可見過碘酸-席夫染色陽性物質；冰凍切片用鹼性染料甲苯胺藍染色時，可見不顯紫藍色而呈棕紅色的異染物質，此物質為腦硫脂，MLD即由此得名。電鏡下異染物質主要沉積在少突膠質細胞、星形細胞、許旺細胞及腎臟集合管內皮細胞，呈人字型或蜂窩狀板層結構。

MLD通常按發病年齡分以下三型：晚嬰型、青少年型、成人型。

最常見，病情也最重，患兒出生時正常，有一段正常生長髮育過程，多在12-24個月發病，早期表現為行走困難、膝過伸、智力低下、易激惹、肌張力降低、腱反射減弱，後期出現廢用性肌萎縮、四肢痙攣性癱瘓、全身性強直陣攣性癲癇發作、眼震、視神經萎縮、失語等。病情常進行性發展，一般在5歲前死亡。

發病年齡從兒童早期到青少年晚期不等，初起為共濟失調，智力低下、感情淡漠，晚期出現痴呆、部分性癲癇發作、視神經萎縮、四肢癱瘓等。病情可緩慢進展，也可迅速發展。年齡較小者周圍神經受累較重，年齡較大者則以學習和行為障礙等腦部症狀為主。

多在2l歲後發病，症狀與青少年型相似，但病情較輕，常以精神症狀首發，運動障礙和姿勢異常出現較晚，易誤診為精神分裂症，可伴有周圍神經受累，也可僅有周圍神經受累。

由於本病臨牀表現無特異，發病率低，特別是僅有腦部或周圍神經症狀時，易誤診為病毒性腦炎、多發性硬化症、多發性周圍神經病等。因此，如有以上臨牀特點，均應考慮到本病的可能，及時行生化及影像學檢查，必要時行病理或基因檢查。

尿沉渣發現大量異染顆粒可初步診斷。檢測血白細胞及皮膚成纖維細胞中ARSA活性可確診本病。雜合子中度下降，MLD患者基本不含此酶。

MRI表現為腦室周圍及皮質下白質廣泛的，對稱性的改變，在T1WI為低信號、T2WI為高信號，通常自雙側額葉向後發展，注入造影劑後，病灶無強化。在症狀早期即有很明顯的改變，但無U形纖維及小腦受累。後期可景及小腦，U形纖維，並有腦室擴大和腦皮質萎縮。CT掃描可在病灶部位發現低密度影，但不如MRI清晰。單光子發射計算機體層攝影術在MRI有異常表現前1年即可發現病灶部位腦血流量降低，因此可用於早期診斷。磁共振質子波譜(MRS)表現可以反映MLD腦內異常病理及生化改變，MRS能夠在MLD腦組織結構改變之前發現生化代謝的異常，敏感性較好，對於MLD的早期診斷有積極的意義。MLD此病也可能累及患者的腎、膽囊、肝等，膽囊超聲的異常可作為本病輔助的臨牀診斷，與其他類型的腦白質營養不良相鑑別。

周圍神經、腦組織、腎臟、肝管、膽囊活檢發現異染的，電鏡下呈特異性的人字型和蜂窩狀結構物質，可確診本病。腦脊液蛋白多數大於1.0g/L，周圍神經傳導速度減慢，腦幹誘發電位潛伏期延長，腦電圖示瀰漫性慢波，均有助於MLD的診斷。雜合子儘管無臨牀症狀，但可有神經電生理的改變

ARSA基因和SAP-B基因突變檢測多用於鑑別攜帶者及產前診斷，並可鑑別患者基因型，為基因治療提供依據。基因檢測聯合ARSA活性、SAP-B蛋白測定可以確保產前診斷。

對MLD的臨牀表現及診斷問題需注意以下方面： 對於嬰幼兒，出現肢體無力、步態異常、肢體共濟失調等表現時，若早期僅表現為周圍神經受損， 也需行頭顱MRI檢查， 即使當時頭顱MRI無異常，也不能輕易確診為僅僅周圍神經疾病，仍需嚴密觀察病情變化，對於有MLD家族史的患者更需謹慎，若行頭顱MRI檢查提示雙側大腦半球白質對稱性病變，在排除了可能由於非遺傳性的獲得性或環境因素所致的情況如炎症、免疫、缺氧、中毒等所致的白質病變後也有必要行針對周圍神經的體檢及必要的輔檢，因為部分嬰兒晚期型MLD患者周圍神經改變伴隨或先於中樞神經系統的改變， 而成為該型的首發症狀。 ^[1] 

1971年Porter等人通過在培養基內補充ARSA，發現MLD患者皮膚成纖維細胞的代謝缺陷得到了糾正。此後，有多種酶替代治療方案用於臨牀。有人應用牛腦提取的ARSA靜脈或鞘內注射治療MLD患者，雖使肝臟中ARSA的活性恢復正常，但腦內ARSA活性及脱髓鞘病變無任何改善。現已證明補充的ARSA不能通過血腦屏障，有人使用酶降解抑制劑作為酶替代治療輔助治療，旨在抑制ARSA降解，促進殘餘ARSA的功能，但未見明顯效果。

骨髓移植(BMT)可糾正MLD患者的代謝異常。1985年Bayever等對一個晚嬰型患者進行了BMT，結果發現智力得到了明顯提高。1990年Krivit等報道一個5年前接受BMT的10歲女孩，其神經電生理及腦硫脂代謝均得到了明顯改善。但也有研究表明BMT並未使MLD的症狀得到明顯改善，且MRI表明腦白質的損傷是持續加重的。目前多認為BMT宜應用於晚嬰型的症狀前或青少年型的早期患者。

MLD為單基因遺傳病，成功的基因治療(GT)將使本病得到根本治療。近10年來，國外學者就MLD的GT方法進行了大量探索，並取得了令人可喜的結果。儘管GT在臨牀應用之前尚有許多理論和技術性問題需要解決，但它仍是未來的發展方向。 ^[2-3] 

MLD預後不佳。

目前尚無有效的預防措施。

針對症狀進行對症護理及康復。