男性乳房發育症

GYN可發生於任何年齡，以12～17歲為多。近年來隨着人民生活水平的提高，生活模式的轉變，該病的發病率和就診率明顯升高。各家報道的發病率不一，從30%～70%不等，且不同年齡發病率有所差異。文獻報告GYN的屍檢發現率為40%～55% ^[1]  。Rohrich報道GYN 在男性羣體的發生率為32%～65% ^[2]  ，諶章慶 ^[3]  等報道新生兒GYN發病率約50%以上，青春期GYN發生率約為39%，老年性GYN發生率在40 %以上。 ^[4-6] 

目前認為GYN主要是由於血循環中性激素水平紊亂而引起，性激素水平紊亂基本有兩種情況：一種是雌激素增多，另一種是雌激素/雄激素比例增高。一方面升高的雌激素可以促進男性乳腺生長髮育，另一方面雌激素/雄激素比值的增加還能刺激性激素結合蛋白（SHBG）的合成，SHBG與雄激素的親和力遠比雌激素大，因此血液中有生物活性的遊離雌激素/雄激素比值增高，促發乳腺增生 ^[3]  。此外，有觀點認為GYN的發生亦與乳腺局部的雌激素/雄激素比例以及乳腺對激素的反應有關。在某些情況下，乳腺局部的芳香化酶活性增強，使更多的雄激素轉變為雌激素，局部出現雌激素過多而導致GYN。有時血循環中性激素水平雖然正常，但乳腺組織對激素的反應發生了改變，如：雄激素受體（AR）對睾酮不敏感或雌激素受體（ER）對雌二醇敏感性增加，雄激素作用減弱，而雌激素作用相對增強而造成乳腺增生。如徐佩珩等 ^[7]  報道，GYN患者血清雌二醇和睾酮水平與對照組比較無明顯差異，而AR結合容量顯著低於對照組，認為GYN 是由於AR降低，使睾酮的生物學作用不能正常發揮所引起。

近期關於GYN的發生機制亦有新的發現。Pensler 等 ^[8]  研究了34例伴有Klinefelter綜合徵的青春期GYN患者，其乳腺ER和孕激素受體（PR）表達增高，提示GYN的發生與乳腺局部激素受體的表達有關。秦軍等 ^[9]  應用免疫組織化學法檢測25例GYN患者乳腺組織中熱休克蛋白70（HSP70 ）的表達情況，發現HSP70 的陽性率為72%，與乳癌組織中的表達率相似，提示GYN的發生與細胞增殖密切相關。趙國發等 ^[10]  認為GYN實際是一種靶器官（乳腺組織）在雌激素刺激下或其他因素影響下，引起的一種慢性炎症反應（非感染性），採用醋酸強的松龍混懸液局部注射封閉療法可達到較好治療效果。

臨牀上根據病因不同GYN可分為生理性，病理性和特發性三類。

包括新生兒期、青春期和老年期GYN。

1. 新生兒期GYN：其發生率為60%～90%，表現為出生時乳房結節增大，這是由於母體或胎盤的雌激素進入胎兒循環，作用於乳腺組織引起的。通常在1～3周內消退，偶見可持續數月甚至數年，如持續時間過長需警惕內分泌及遺傳性疾病。

2. 青春期GYN：男性青春期階段可出現一過性乳房增大，發生率約為30%～60%，通常從10～12歲開始，13～14歲達到高峯，持續時間短則幾個月，長則2年，多數能夠在1年內自行恢復到正常狀態，不足5%的青春期男性GYN表現為持續性 ^[1]  。多數男孩兩側乳腺增生的程度不對稱，一側較另一側大，兩側乳腺增生出現的時間也可不一致，可伴疼痛，無紅腫。青春期GYN的確切原因還不清楚，目前認為可能是青春期性激素分泌旺盛，垂體前葉促性腺激素刺激睾酮和雌激素的產生，睾丸在分泌大量睾酮之前合成大量的雌激素，從而引起血清中雌激素/雄激素比值升高而產生一過性男性乳腺發育增殖 ^[11]  。研究發現男孩血漿睾酮達到成人水平之前，血漿雌二醇濃度已達到成人水平，因而雌激素/雄激素比值增高。而且伴乳腺增生症的男孩平均血漿雌二醇水平較高。此外，青春期階段乳腺局部的芳香化酶作用增強，局部雌激素形成增多，導致青春期乳腺增生。還有研究認為可能是由於乳腺組織對生理水平的遊離雌激素敏感性增加所致 ^[12]  。

3. 老年期GYN：老年期GYN以50～80歲之間最為常見 ^[13]  。老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降，雌激素和雄激素的代謝已發生變化，包括血漿總睾酮水平下降，血漿遊離睾酮水平降低，SHBG水平升高。此外，老年人身體組織中脂肪含量增高，使外周組織的芳香化酶作用增強，上述變化足以使血漿和乳腺組織中雌激素/雄激素比例升高，使乳腺組織增生，並且這種現象隨着年齡的增長而增加 ^[14]  。但對於老年人首先要排除器質性疾病可能，如分泌雌激素的腫瘤、心血管疾病、肝病、腎病或者常服用多種藥物，這些情況也可能引起乳腺增生。

1. 雌激素水平增高：①睾丸腫瘤：有些睾丸腫瘤（如：絨癌、畸胎瘤及少數精原細胞瘤）能產生絨毛膜促性腺激素（HCG），可使睾丸殘存組織合成睾酮和雌二醇增加。同時由於癌組織中芳香化酶濃度升高，可使雄激素過多地轉化成雌激素。睾丸腫瘤產生雌激素增加，反饋抑制促性腺激素分泌，導致雄激素分泌繼發性減少。雌激素分泌增多對睾酮合成酶也有影響，進一步使睾酮合成減少，導致雌激素/雄激素比例明顯失調，出現乳腺增生症。②腎上腺腫瘤：某些腎上腺癌能產生大量的雌激素或其前體—雄烯二酮等物質，這些前體又可在周圍組織內被芳香化酶轉化成雌二醇。同時垂體促性腺激素分泌被反饋抑制，睾酮分泌減低，導致雌激素/雄激素比例升高。③肝硬化、酒精中毒：肝功能減退時雌激素降解減弱，同時雄激素的芳香化作用增強，使雌激素相對增多。④其它：真兩性畸形、先天性腎上腺皮質增生患者睾丸分泌雌激素增多。一些少見的基因突變和常染色體顯性遺傳病芳香化酶活性可增強，導致雌激素生成相對或絕對的增多。

2. 雄激素分泌過少：原發性或繼發性的睾丸功能低下，如：Klinefelter綜合徵、無睾症、睾丸炎等患者，睾丸功能減退，雄激素分泌減少；同時促性腺激素反饋增高，刺激Leydig細胞分泌睾酮，其中部分在外週轉化為雌激素；促性腺激素也能增強Leydig細胞芳香化酶活性，使睾丸產生雌激素增加，以上變化的最終結果為雌激素/雄激素比值增高，導致GYN。

3. 雄激素受體不敏感：睾丸女性化患者雖然血循環中性激素水平正常，但因雄激素受體對睾酮不敏感，因而在乳腺局部形成了雌激素/雄激素作用比率失調，雄激素作用減弱而雌激素作用相對增強導致乳腺增生。

4. 核型異常：有些男性乳腺發育是由於克隆核型異常所致，如：12p缺失、9、17、19和20號染色體單體，有些病人伴有乳腺的良性或惡性腫瘤 ^[15]  。

5. 其他疾病：①甲亢：約有10%男性甲亢患者有乳腺發育，但其原因未明，可能是由於患者甲狀腺激素升高，使血漿SHBG濃度增高，結合睾酮增多，從而使遊離雌激素/雄激素比例升高引起，經抗甲亢藥物治療後可消失 ^[16]  。此外，甲亢可使Leydig細胞功能下降造成雌激素/雄激素比值增高。②甲減：甲減伴GYN可能與泌乳素（PRL）分泌過多，雌激素不足等有關 ^[17]  。③慢性腎功能衰竭：有毒物質堆積可抑制睾丸功能，睾酮水平降低，同時垂體促性腺激素和PRL水平升高。④營養不良：可致雄激素合成下降，垂體促性腺激素合成和分泌受抑制，當營養改善後，這種抑制作用消失。

6. 藥物：除了雌激素及其類似物、絨毛膜促性腺激素、雄激素拮抗劑等導致乳腺增生以外，以下藥物亦有報道可以導致乳腺增生：西咪替丁、螺內酯、雄激素、異煙肼、利血平、白消安（馬利蘭）、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、苯妥英鈉、三環類抗抑鬱劑、青黴胺、地西泮（安定）、大麻、海洛因等，這些藥物可導致雌激素/雄激素比例升高，但具體作用機理尚不明確。

約有一半或一半以上的男性乳腺增生症找不到明確的原因，各種激素測定均正常，稱為特發性GYN，但要注意其中一些病人可能曾經有過短暫的致女性化的因素，就診時這些因素已不存在。他們可能在工作和生活環境中接觸過少量雌激素或抗雄激素物質或曾經有過輕度的內分泌功能障礙。諶章慶等[6]認為該症可能與環境污染有關，環境污染物中有一些是類雌激素樣化合物，如：有機氯農藥、二噁英類化合物等，可進入人體內產生性激素樣作用。

GYN的病因分類見表1。在上述各種原因引起的GYN患者中，血漿PRL水平通常是正常的，因此PRL在本病的發生中不起直接作用。男性垂體PRL瘤患者絕大多數不會發生乳腺增生症，少數出現乳腺增生的往往是因為垂體腫瘤壓迫刺激或高PRL水平直接影響了促性腺激素的分泌，出現繼發性睾丸功能減退。有些乳腺增生症患者PRL水平可輕度增高，但這是高雌激素血癥的後果。

GYN的組織病理學與女性乳腺不同，無分泌乳汁的乳腺小葉，僅有乳管的增生和囊狀擴張，同時伴有纖維脂肪組織的增生（圖1）。不同病因引起的GYN具有相同的組織學改變。早期的特點是腺管系統增生，腺管變長，出現新的管苞和分枝，基質的纖維母細胞增生。晚期（數年後）上皮增殖退化，漸進性纖維化和透明變性，腺管數目減少，並有單核細胞浸潤。當病情發展至廣泛的纖維化和透明變性階段時，乳腺很難完全消退。

依據乳腺組織中乳腺實質與脂肪組織的增生程度不同，Cohan ^[18]  將其分為以下3型: ①腺體型：增大的乳房以乳腺實質增生為主；②脂肪型：增大的乳房以脂肪組織增生為主；③腺體脂肪型：增大的乳房中乳腺實質和脂肪組織均有增生。Bannayan和Hajdu[5]根據乳房間質和乳腺導管組織的增生程度不同將GYN患者的乳房肥大分為3 型: ①旺熾型男性乳腺增生：病程在4 個月以內，特點是腺管上皮增生明顯，間質為大量的成纖維細胞，內含脂肪組織，伴有毛細血管增生的輕度淋巴細胞浸潤；②纖維型或硬化型男性乳腺增生：病程在1 年以上，特點是病變主要由膠原纖維構成，內有散在的擴張乳腺管,伴有輕度或中度上皮細胞增生；③中間型男性乳腺增生：病程在5～12個月之間，已開始間質纖維化，是介於以上兩型之間的中間階段。大多數學者認為這3 型再現了乳房增生持續的時間及與其症狀相關聯的男子乳腺發育疾病的演變過程。

主要表現為乳房增大，可是單側或雙側，有時可伴有乳頭和乳暈增大。局部可感到隱痛不適或觸痛，

男性乳房發育(2張)

少數患者在擠壓乳頭時可見少量白色分泌物溢出（圖2）。乳房查體非常重要，患者取仰卧位，檢查者把拇指和食指放在乳房的底部，然後緩慢合攏。可觸及圓盤狀結節或瀰漫性增大，質地較韌，呈橡膠感的組織，如按Turner分期多為3～5期。目前對GYN有兩種分度標準 ^[19]  ，見表2，臨牀上依據此分度決定手術方式。器質性疾病引起的病理性GYN還有原發疾病的臨牀表現。

1. 性腺及相關激素檢查：促黃體激素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇、睾酮、HCG、PRL（特別是有溢乳時）。睾丸或非性腺的生殖細胞腫瘤或是分泌異位HCG非滋養細胞腫瘤HCG水平升高；原發性睾丸功能減退時LH濃度升高合併睾酮水平降低；下丘腦或垂體異常導致的繼發性睾丸功能減退時睾酮水平和LH水平降低。睾丸或腎上腺的腫瘤分泌雌激素時血漿雌二醇水平升高並伴有LH濃度正常或受抑制。

男性乳房發育的影像學檢查(3張)

2. 影像學檢查：乳腺超聲是首選的檢查，其典型表現為以乳頭為中心的扇形低迴聲區，與周圍組織分界清楚，內可見細小管腔，腺體組織厚，有時可見條狀強回聲向乳頭方向匯聚，不伴有淋巴節腫大，血流不豐富（圖3）。亦可行乳房鉬靶X線檢查，其典型表現是乳暈下類圓形、結節狀或片塊狀均勻緻密影，腫塊直徑大小多在2～4 cm，邊緣光滑，或有毛刺，極少數有分葉狀改變，在增生的乳腺組織內或周圍有時可見細沙樣鈣化，血管結構清晰，與周圍組織分界清楚，一般無乳頭內陷及皮膚組織增厚（圖4）。對於HCG升高的患者還需做腦、胸部、腹部MR I或CT以及睾丸B超排除有無分泌HCG的腫瘤。若硫酸脱氫表雄酮升高需做腎上腺B超檢查。

3. 染色體檢查：若陰莖短於3 cm或是睾丸容積小於6 mL需做染色體核型分析,排除Klinefelter綜合徵。同時染色體核型檢測可以排除由於核型異常導致的GYN。

4. 其他：必要時檢查肝功、腎功、甲狀腺功能，排除是否這些慢性病導致乳房發育。

臨牀上通常認定腺體組織>0.5 cm為該病的診斷標準。診斷GYN首先要區分真性GYN和假性GYN。假性GYN是指由於脂肪沉積而非腺體增生造成的乳房增大。這種情況的患者多為全身性肥胖，並且無乳房疼痛或觸痛。二者的鑑別可以通過乳房觸診得出，真性GYN患者可觸及有彈性的或堅實的盤狀組織，以乳頭為中心向四周延伸，並且手指合攏可感覺到阻力，而假性GYN手指合攏時無阻力感。如果查體無法區別時可進行乳房超聲檢查，其可直觀的顯示乳腺大小、形態和內部回聲，同時還可直觀地顯示乳房中是否有腫塊，以及腫塊的性質、部位、大小、形態、邊界及血流信號等，對真假性GYN的鑑別準確可靠，準確率幾乎達到100%[20]。其次，需與乳腺癌相鑑別。GYN組織質地韌且有彈性，患者多為雙側，少有乳頭溢液；而男性乳腺癌多見於老年男性，常為單側乳房內孤立腫塊，腫塊質地堅實，邊界不清，常無觸痛，可出現乳暈皮膚粘連及腋窩淋巴結腫大，多有乳頭溢乳、凹陷或偏離等皮膚改變。如局部出現潰瘍或鄰近淋巴腺腫大則是晚期乳癌表現。如果單純的臨牀檢查無法對GYN和乳腺癌作出鑑別時則應該進行乳房鉬靶X線檢查（圖5），其鑑別乳腺良惡性病變的敏感性和特異性可達90 % ^[20]  。乳癌X線檢查顯示腫塊多位於乳腺外上1 /4部位，呈偏心性，邊緣不清，呈毛刺狀伸展。乳房超聲檢查對鑑別乳腺良惡性病變的敏感性和特異性亦可達90 %以上 ^[21]  。超聲顯示乳腺癌腫塊常偏離乳暈，邊界欠清，後方多有衰減。對於高度懷疑乳癌患者應儘早做細針穿刺細胞學檢查和病理切片檢查確診。

在作出GYN的臨牀診斷之後，應當通過詳細地詢問病史、體格檢查以及相關的激素檢測來確定其病因。第二性徵、睾丸容積、體型、性激素和促性腺激素測定有助於診斷原發性或繼發性睾丸功能減退症。促腎上腺皮質激素、皮質醇、17-羥孕酮、17-酮類固醇和17-生酮類固醇測定可協助先天性腎上腺皮質增生症的診斷。HCG和性激素的測定有助於判斷腫瘤的存在，當HCG水平升高則提示分泌HCG的睾丸腫瘤、生殖細胞腫瘤或異位非滋養細胞腫瘤的存在，應進一步行睾丸超聲、腹部和胸部CT等檢查。當血漿雌二醇水平升高並伴有LH濃度正常或降低則考慮分泌雌激素的睾丸或腎上腺腫瘤。此外，仔細詢問有無肝臟、腎臟病史和甲狀腺機能亢進及減退病史，必要時進行肝和腎功能檢查、甲狀腺功能檢查。可詢問其是否有服用性類固醇激素及其前體、抗雄激素藥物、抗潰瘍藥物如：西咪替丁、癌症化療藥物特別是烷化劑、心血管藥物如：螺內酯、精神藥物及濫用藥物等。如上述檢查結果均正常，則可診斷為特發性GYN。GYN的診斷和鑑別診斷程序可參照圖6進行。

GYN的治療應根據其病因、病史長短、有無伴隨症狀、乳房大小等做出合理的選擇。首先應該針對病因進行治療。一般情況下，多數患者都有明顯的發病因素，對於具有確切發病因素的患者，在去除原發病後乳房增生症狀會消褪。藥物引起者，應停服有關藥物，多可自行恢復。大多數GYN可自行消退（最常見的是青春期一過性GYN），所以多數並不需要治療，向患者作耐心細緻的解釋後單純臨牀觀察即可。但是，對臨牀上伴有乳房疼痛或觸痛、較大的乳房發育持續存在影響患者的形體美容和心理者，則需要給予臨牀干預。GYN的常用治療方法有藥物治療和手術治療。

（一）藥物治療

在GYN的快速增殖期（發病初期），組織學上顯示導管上皮增殖、炎性細胞浸潤、基質成纖維細胞增多及血管分佈增多，臨牀上常常伴有乳房疼痛或觸痛，此時藥物治療不僅可以緩解症狀。而且可促進發育乳房的消退。另外對於5 cm以內或限於乳暈下硬結，可行藥物治療。常用的藥物有以下幾種：

1. 雄激素製劑

①睾酮：對有睾丸功能減退的病人療效良好。常用的有庚酸睾酮，可提高體內睾酮水平，同時不被芳香化酶轉化為雌二醇。一般用200 mg，每3～4周肌注1次。有研究報告治療3個月後乳腺縮小67%～78%，治療期間血漿雙氫睾酮升高，LH、FSH、睾酮和雌二醇水平受抑制，停藥2個月後恢復正常，隨訪觀察6～15個月，病情無反覆。②雙氫睾酮庚烷鹽：直接作用於靶細胞，不受芳香化酶的作用，療效較好。

2. 他莫昔芬（三苯氧胺）

為雌激素拮抗劑，能與靶組織的ER結合，阻斷雌激素的作用。常用劑量為每日口服20 mg。有人報告服藥1個月後乳腺即有明顯縮小，效果不明顯者可適當提高劑量。文獻報道口服他莫昔芬，每日20 mg，連續3 個月，80 %的男性乳房發育部分消退，60 %的患者完全消退，他莫昔芬有效的患者一個月內乳房疼痛或觸痛減輕 ^[22-23]  。

3. 氯米芬（克羅米酚）

為抗雌激素藥物，作用明顯，可減輕中年人的乳房發育，但本身亦可導致乳房發育，副反應較大。每日口服50~100 mg，約70%的患者有不同程度的療效。

4. 芳香化酶抑制劑

①睾酮內酯：可阻斷睾酮在外週轉化為雌二醇。有人用每日450 mg，分次口服，有較好療效，未發現不良反應。服藥後雄烯二酮水平顯著增高，睾酮、脱氫表雄酮和E0輕度增高，雄烯二酮/E0比值增大，LH，PRL和E2水平無明顯變化。②阿那曲唑（Anastrazole）：一種新型的芳香酶抑制劑，曾治療絕經後乳腺癌患者，現臨牀證實治療男性乳房發育安全、有效。此藥抑制組織雌激素分泌，減少雌激素生成，不抑制垂體功能。劑量每天1 mg逐漸加量到10 mg。副反應有面色潮紅、毛髮稀疏、胃腸道反應（厭食、嘔吐、腹瀉）等。

5. 丹那唑（danazo1）

為抗絨毛膜促性腺激素藥，劑量為200 mg，每日3次，療程3～9個月，對成人和青春期乳腺增生均有效，可減輕疼痛和乳房發育的程度，但有水腫、噁心、脂溢性皮炎、體重增加等副反應。

（二）手術治療

如果藥物治療經過一段時間無效或是乳房已增生多年而且成為患者感到極為煩惱的精神負擔時，或者較大的男性乳房發育或疑有癌變者則需通過外科手術切除增生肥大的乳房腺體組織。適應證包括：①處於青春期末期或已過青春期仍有乳房發育的男性，乳腺直徑>4 cm，藥物治療無效；②嚴重影響美觀者；③疑有惡性變者。

Simon分類和Rohrich分類為GYN 手術方式的選擇提供了重要的臨牀依據，外科醫師術前在選擇手術方式時，不僅要考慮到病人的發病原因、乳房的大小、肥大乳房的組織構成、有無多餘皮膚等情況，而且還要考慮到病人對形體美觀的要求。第一個報道採用手術治療男子乳腺發育的外科醫生是Paulus Aegineta，1933年Menvill首次從整形外科原則考慮手術治療男子乳腺發育。現代的乳腺整形術大體可以分為3 種，即脂肪抽吸術、開放式切除術以及脂肪抽吸聯合開放式切除術。一般採用環暈入路切除乳暈下乳腺組織。近年腔鏡技術的應用提高了手術的安全性，國內範林軍等採用腔鏡技術對65 例男性乳房發育患者行皮下腺體切除術，認為全腔鏡乳房皮下腺體切除手術併發症少、美容效果好，是大多數男性乳房發育的最佳手術方法 ^[24]  。但一側乳房切除術後，另一側乳房也可以再出現發育，因此，要注意隨訪觀察，及時發現。如另一側乳房出現發育，藥物治療是有效的，不能消退時也可以再次手術切除。

（三）其他

近年來有報告顯示放射治療可以作為GYN 的治療選項之一，最有説服力的是斯堪的納維亞隨機臨牀試驗（randomised scandinavian trial），其數據顯示預防性放射治療可以顯著減少抗雄激素所引起的GYN及乳房疼痛的發生率 ^[25]  。但目前尚缺乏更多的臨牀證據。

綜上所述，關於GYN的治療需注意兩點：1、GYN尤其是青春期GYN，絕大多數病人可以自行消退；2、藥物治療（包括中醫中藥）往往在疾病早期，腺體增生活躍時期最有效，一旦腺體增大超過一定時間（通常是12個月），腺體將發生間質的玻璃樣變、組織纖維化，對藥物的反應性會嚴重降低。

GYN給患者帶來不同程度的身心損害，因此如何有效地進行治療是臨牀醫生面臨的主要問題。目前外科手術已成為治療的主要措施，儘管外科理論和操作技術在不斷髮展，但是外科醫生經常會發現，對於1名確診患者，選擇何種手術方法才可以獲得最佳效果仍然比較困難。因此，探討一套能夠將乳房的大小、質地、皮膚多餘量和皮膚彈性均納入考慮範圍的男子乳腺發育的系統治療方案勢在必行。