甲磺酸雷沙吉蘭片

本品有效成份為雷沙吉蘭，其化學名為(R)-2，3-二氫-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸鹽
　　分子式：C₁₂H₁₃N·CH₃SO₃H
　　分子量：267.34

白色或類白色圓形片。

適用於原發性帕金森病患者的單一治療（不用左旋多巴），以及作為左旋多巴的輔助用藥用於有劑末波動現象的帕金森患者。

1mg（以雷沙吉蘭計）

口服，無論是否與左旋多巴聯合用藥，每日用量均為1mg。
　　本品不受食物影響。
　　老年人：無需調整劑量
　　兒童和青少年（<18週歲）：不推薦用於這一人羣，安全性和有效性尚不清楚。
　　肝功能損害：雷沙吉蘭禁用於重度肝功能損害患者。中度肝損害患者應避免使用雷沙吉蘭。輕度肝功能不全患者開始使用雷沙吉蘭時應謹慎。患者由輕度肝功能不全轉變為中度肝功能不全時，應停止服用雷沙吉蘭。
　　腎功能損害：腎功能損害患者服用本品無需調整劑量。

對1360例患者進行了雷沙吉蘭的臨牀研究，連續2017個病人年。在一雙盲安慰劑對照研究中，共529例患者服用雷沙吉蘭1mg/day，連續212個病人年，另外539例患者服用安慰劑，連續213個病人年。
　　單獨給藥
　　下面列舉了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應。患者服用雷沙吉蘭1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=149，安慰劑組，n=151）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應用斜體字標出。
　　括號裏表示的是不良反應發生率，雷沙吉蘭VS安慰劑。
　　不良反應以其發生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨報道）。
　　整體：頻繁：頭痛（14.1% vs 11.9%），常見：流感綜合徵（6.0% vs 0.7%）、不適（2.0% vs 0%）、頸痛（2.0% vs 0%）、過敏反應（1.3% vs 0.7%）、發熱（2.7% vs 1.3%）
　　心血管系統：常見：心絞痛（1.3% vs 0%），不常見：腦血管事件（0.7% vs 0%）、心肌梗死（0.7% vs 0%）
　　消化系統：常見：消化不良（6.7% vs 4%）、厭食（1.3% vs 0%）
　　血液和淋巴系統：常見：白細胞減少症（1.3% vs 0%）
　　骨骼肌系統：常見：關節痛（7.4% vs 4%）、關節炎（2.0% vs 0.7%）
　　神經系統：常見：抑鬱（5.4% vs 2%）、眩暈（2.0% vs 0.7%）
　　呼吸系統：常見：鼻炎（2.7% vs 1.3%）
　　特殊感覺：常見：結膜炎（2.7% vs 0.7%）
　　皮膚及其附屬物：常見：接觸性皮炎（1.3% vs 0%）、水泡大皰疹（1.3% vs 0%）、皮膚癌（1.3% vs 0.7%）
　　泌尿生殖系統：常見：尿急（1.3% vs 0%）
　　輔助給藥
　　下面列舉了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應。患者服用雷沙吉蘭1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=380，安慰劑組，n=388）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應用斜體字標出。
　　括號裏表示的是不良反應發生率，雷沙吉蘭 vs 安慰劑。
　　不良反應以其發生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨報道）。
　　整體：常見：腹痛（3.9% vs 1.3%）、意外損傷（原發性跌倒）（6.0% vs 0.7%）、頸痛（1.6% vs 0.5%）
　　心血管系統：常見：體位性低血壓（4.7% vs 1.3%），不常見：心絞痛（0.5% vs 0%）、腦血管事件（0.5% vs 0.3%）
　　消化系統：常見：便秘（4.2% vs 2.1%）、嘔吐（3.4% vs 1.0%）、厭食（2.1% vs 0.5%）、口乾（3.4% vs 1.8%）
　　骨骼肌系統：常見：關節痛（3.2% vs 1.3%）、腱鞘炎（1.3% vs 0.7%）
　　代謝和營養系統：常見：體重降低（4.2% vs 1.5%）
　　神經系統：頻繁：運動障礙（10.3% vs 6.4%）、常見：張力障礙（2.4% vs 0.8%）、夢魘（2.1% vs 0.8%）、共濟失調（1.3% vs 0.3%）
　　皮膚及其附屬物：常見：發疹（2.6% vs 1.5%）不常見：皮膚黑色素瘤（0.5% vs 0.3%）
　　其它雷沙吉蘭臨牀研究（其它劑量的研究或沒有安慰劑對照的研究）報道的重要不良反應。有兩例患者分別發生橫紋肌溶解（兩例均發生於跌倒和制動作用延遲以後）和抗利尿激素（ADH）分泌不適。這些事件的複雜性不可能確定雷沙吉蘭在發病機理中所處的地位。

對雷沙吉蘭或本品中任何組分過敏者禁用。
　　使用其它單胺氧化酶（MAO）抑制劑或哌替啶時禁用。在使用雷沙吉蘭與使用其它MAO抑制劑或哌替啶之間至少間隔14天。
　　重度肝損害患者禁用雷沙吉蘭。

應避免雷沙吉蘭和氟西汀或氟甲沙明的聯合應用。使用雷沙吉蘭前應停用氟西汀或氟甲沙明至少5周。使用氟西汀或氟甲沙明前應停用雷沙吉蘭至少14天。
　　不推薦雷沙吉蘭與右美沙芬或擬交感神經藥（如目前常用的含有麻黃鹼或為麻黃鹼的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）聯合應用。
　　在臨牀研究中出現黑色素瘤的病例，可能與雷沙吉蘭相關。據相關數據顯示，抗帕金森病藥無一例外的均有很高的致皮膚癌（不僅僅是黑色素瘤）可能。任何的皮膚損傷均需由專科醫生進行評估。
　　輕度肝功能不全患者開始服用雷沙吉蘭時需謹慎。中度肝功能損害患者應避免服用雷沙吉蘭。患者由輕度肝功能損害轉變為中度肝功能損害時應停止服用雷沙吉蘭。

無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的經驗。一般生殖毒性、器官形成期生殖毒性和圍產期生殖毒性的動物研究結果並未有給予雷沙吉蘭導致的直接或間接的毒性效應。妊娠期婦女應用雷沙吉蘭時應謹慎。
　　試驗數據顯示，雷沙吉蘭抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。雷沙吉蘭是否進入人乳汁尚不清楚。哺乳期婦女應用雷沙吉蘭時應謹慎。

不推薦用於這一人羣，安全性和有效性尚不清楚。

無需調整劑量。

有一些已知的雷沙吉蘭與非選擇性MAO抑制劑和其他藥物的藥物相互作用。
　　雷沙吉蘭不應與其他MAO抑制劑聯用。因為非選擇性MAO抑制劑由導致高血壓危象的危險。
　　有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）聯合應用的嚴重不良反應報道。
　　應避免雷沙吉蘭與氟西汀和氟甲沙明聯合應用。
　　有關於MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與擬交感神經藥相互作用的報道。因此，鑑於雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與擬交感神經藥（如目前常用的含有麻黃鹼或為麻黃鹼的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）聯合應用。
　　有關於非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬相互作用的報道。因此，鑑於雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與右美沙芬聯合應用。
　　有關於MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環類和四環類抗抑鬱藥的聯合應用時出現嚴重不良反應的報道。因此，鑑於雷沙吉蘭的MAO抑制活性，與抗抑鬱藥聯合應用時應謹慎。
　　雷沙吉蘭作為長期服用左旋多巴的患者的輔助治療時，左旋多巴對雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。
　　體外代謝研究顯示，細胞色素P450 1A2（CYP1A2）是雷沙吉蘭的主要代謝酶。聯合服用雷沙吉蘭和環丙沙星（CYP1A2抑制劑）時，雷沙吉蘭AUC增加83%。聯合服用雷沙吉蘭和膽茶鹼（CYP1A2酶底物）時，兩者的藥代動力學參數均不受影響。因此，CYP1A2可能會改變雷沙吉蘭的血漿水平，服藥時需謹慎。由於誘導CYP1A2酶代謝，吸煙患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。體外研究結果，當雷沙吉蘭濃度為1g/ml（相當於帕金森患者多次服用1mg雷沙吉蘭，C_max 5.9～8.5ng/ml的160倍），不會抑制細胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。此結果顯示，治療濃度的雷沙吉蘭與這些酶的底物無顯著的相互作用。
　　聯合服用雷沙吉蘭和恩他卡朋，可增加雷沙吉蘭口服清除率28%。
　　甲硫氨酸/雷沙吉蘭的相互作用：4個酪胺的陽性對照研究（健康志願者和帕金森患者），同時要求患者自測餐後血壓（464例患者服用0.5或1mg/day雷沙吉蘭或安慰劑作為左旋多巴的輔助治療，無服用甲硫氨酸限制，連續6個月）。結果在沒有甲硫氨酸限制的前提下，並未發現甲硫氨酸/雷沙吉蘭相互作用的報道。因此，在沒有甲硫氨酸限制的情況下，服用雷沙吉蘭是安全的。

臨牀研究中沒有藥物過量的報道。理論上，藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。健康志願者單次服用雷沙吉蘭20mg/day，或者以劑量10mg/day，連續10天。不良反應為輕度或中度，與雷沙吉蘭無相關性。在劑量漸增研究中，雷沙吉蘭作為長期左旋多巴治療的輔助治療，劑量為10mg/day。有心血管系統不良反應（包括高血壓和體位性低血壓）導致治療終止的報道。這些現象與非選擇性MAO抑制劑相似。
　　沒有專門的解毒藥。如果發生藥物過量，患者需要嚴密監測，並進行對症治療和支持性治療。

雷沙吉蘭的有效性研究主要通過以下三個研究確立：試驗Ⅰ：單獨治療，試驗Ⅱ和Ⅲ：作為多巴胺的輔助治療。
　　單獨治療：
　　共有404例患者進入隨機試驗Ⅰ，安慰劑組138例患者，雷沙吉蘭1mg/day組134例患者，雷沙吉蘭2mg/day組132例患者，連續26周，無陽性對照。藥物有效性的評定，主要是按照統一的帕金森病評分（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分）與基線相比的改變值。第26周/試驗終末結果分析（LOCF，Last Observation Carried Forward）結果顯示，與安慰劑相比，雷沙吉蘭組的平均改變值有統計學差異（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分，雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-4.2，95%可信限為[-5.7，-2.7]，P<0.00001；雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-3.6，95%可信限為[-5.0，-2.1]，P<0.0001。RPORS Motor，part Ⅱ：雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-2.7，95%可信限為[-3.87，-1.55]，P<0.0001；雷沙吉蘭2mg/day組與安慰劑的差值為-1.68，95%可信限為[-2.85，-0.51]，P=0.0050。雷沙吉蘭雖然對輕度疾病患者的藥效中等，但藥效明顯。雷沙吉蘭的藥效明顯，對患者生活質量有益（由PD-QUALI評分評定）。
　　輔助治療：
　　試驗Ⅱ中的患者隨機分為安慰劑組（229例）、雷沙吉蘭1mg/kg組（231例）或兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋200mg（227例），均與左旋多巴（LD）/脱羧酶抑制劑按預定劑量服藥，連續18周。試驗Ⅲ的患者隨機給予安慰劑（159例）、雷沙吉蘭0.5mg/kg（164例）或雷沙吉蘭1mg/kg（149例），連續26周。
　　兩個試驗有效性的主要測定方式為觀測從基線值到起效的時間（OFF）（由隨訪前3天24小時日誌中測定）。
　　試驗Ⅱ中給藥組從基線值到起效的平均時間與安慰劑組相比減少0.78小時（即-0.78小時），95%可信限為[-1.18，-0.39]，P=0.0001。雷沙吉蘭1mg組的減少值與恩他卡朋組相似（-0.80小時，95%可信限為[-1.20，-0.41]，P<0.0001）。試驗Ⅲ中給藥組從基線值到起效的平均時間與安慰劑組相比減少0.94小時（即-0.94小時），95%可信限為[-1.36，-0.51]，P<0.0001。雷沙吉蘭0.5mg組也有顯著改善，但其改善強度較低。主要藥效終末點結果的可靠性由一系列附加的統計模型證實和3個試驗中證明（ITT，每個方案和完成符）。
　　藥效的次要評價指標為“關”狀態ADL評分（Activities of Daily Living subscale scores，日常生活活動評分）和ON期UPDRS motor，雷沙吉蘭組與安慰劑組相比具有顯著的優勢。

1．藥理
　　雷沙吉蘭為有效的不可逆的MAO-B選擇性抑制劑，可增加紋狀體細胞外多巴胺水平。在多巴胺能運動機能障礙模型中，雷沙吉蘭通過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺能活性發生有效的活性。
　　其主要代謝物1-Aminoindan（1-氨基茚滿）無MAO-B抑制活性。
　　2．毒理
　　臨牀前進行的一系列安全性藥理學、重複給藥毒性和生殖毒性研究結果顯示，雷沙吉蘭對人類無特殊毒性。
　　體內和採用細菌或肝細胞進行的多種體外研究結果顯示雷沙吉蘭無致突變毒性。在臨牀很難達到的產生過度細胞毒性濃度的條件下，雷沙吉蘭的代謝物可激活雷沙吉蘭使誘導染色體畸變的幾率增加。
　　當系統暴露為人類服用1mg/day時系統暴露的84~339倍時雷沙吉蘭對大鼠無致癌性。當系統暴露為人類服用1mg/day時系統暴露的144~213倍時，雷沙吉蘭可增加小鼠支氣管和/或肺腫瘤和/或癌。

吸收：雷沙吉蘭能很快被吸收，約0.5小時可達血漿峯濃度（C_max）單次給予雷沙吉蘭的絕對生物利用度為36%。與高脂食物同服時，食物不影響雷沙吉蘭的達峯時間（T_max），雖然C_max和血漿暴露（AUC）分別下降約60%和20%。由於AUC沒有大幅度的改變，因此，雷沙吉蘭的服用不受食物影響。
　　分佈：單次靜脈給藥的最大分佈容積為243L。以¹⁴C標記的雷沙吉蘭單次口服的血漿蛋白結合率約為60～70%。
　　代謝：雷沙吉蘭排泄前幾乎全部經過肝臟進行生物轉化。雷沙吉蘭主要通過兩個途徑進行代謝：N-脱烷基和/或羥化，轉化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要通過細胞色素P450酶系，CYP1A2為主要的代謝酶。雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要通過形成葡萄糖醛酸苷進行消除。
　　排泄：口服¹⁴C標記的雷沙吉蘭主要通過尿液排泄（62.6%），其次通過糞便排泄（21.8%）。給藥後38天可以回收給藥量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉蘭以原形藥通過尿液排泄。
　　線性/非線性：雷沙吉蘭劑量為0.5～2mg時，其藥代動力學呈線性，終末半衰期為0.6～2小時。
　　患者特徵
　　肝功能損害患者：中度肝功能損害患者的AUC和C_max分別增加80%和38%。中到重度肝功能損害患者的AUC和C_max分別增加568%和83%。
　　腎功能損害患者：中度腎功能損害（CLcr 50～80ml/min）患者和中度腎功能損害（CLcr30～49ml/min）患者的藥代動力學特徵與健康志願者的相似。

密封，陰涼乾燥處儲存。

鋁塑水泡眼包裝外罩鋁塑複合膜袋，10片/板

暫定24個月 ^[1]