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甲氨蝶呤

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甲氨蝶呤,為抗葉酸類抗腫瘤藥,主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成,而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。
2017年10月27日,世界衞生組織國際癌症研究機構公佈的致癌物清單初步整理參考,甲氨蝶呤在3類致癌物(對人體致癌性尚未歸類的物質或混合物)清單中。
藥品名稱
甲氨蝶呤
外文名
Methotrexate
是否處方藥
主要適用症
絨毛膜上皮癌惡性葡萄胎、各類急性白血病
劑    型
片劑、注射劑
運動員慎用
是否納入醫保
用法用量
成人口服2.5mg~10mg/日
化學式
C20H22N8O5
分子量
454.439
外    觀
黃色結晶性粉末
CAS登錄號
59-05-2
EINECS登錄號
200-413-8
熔    點
195 ℃
閃    點
11 ℃
沸    點
561.26 ℃
密    度
1.41 g/cm³
安全性描述
S53;S26;S36/37;S45
危險性符號
R61;R25;R36/38
危險性描述
T
UN危險貨物編號
2811

甲氨蝶呤化合物簡介

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甲氨蝶呤物理性質

1、熔點:195℃
2、沸點:561.26℃
3、閃點:11℃
4、密度:1.41g/cm3
5、折射率:1.691
6、外觀:黃色結晶性粉末
7、溶解性:易溶於稀鹼、酸或鹼金屬的碳酸鹽溶液,微溶於稀鹽酸,幾乎不溶於水、乙醇、氯仿、乙醚。

甲氨蝶呤分子性質數據

1、 摩爾折射率:118.97
2、 摩爾體積(m3/mol):295.6
3、 等張比容(90.2K):926.7
4、 表面張力(dyne/cm):96.4
5、 極化率(10 -24cm 3):47.16

甲氨蝶呤計算化學數據

1、 計疏水參數計算參考值(XlogP):-1.8
2、 氫鍵供體數量:5
3、 氫鍵受體數量:12
4、 可旋轉化學鍵數量:9
5、 互變異構體數量:24
6、 拓撲分子極性表面積(TPSA):211
7、 重原子數量:33
8、 表面電荷:0
9、 複雜度:704
10、同位素原子數量:0
11、確定原子立構中心數量:1
12、不確定原子立構中心數量:0
13、確定化學鍵立構中心數量:0
14、不確定化學鍵立構中心數量:0
15、共價鍵單元數量:1

甲氨蝶呤藥物分析

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方法名稱: 甲氨蝶呤原料藥-甲氨蝶呤-高效液相色譜法
應用範圍: 本方法採用高效液相色譜法測定甲氨蝶呤原料藥中甲氨蝶呤的含量。
本方法適用於甲氨蝶呤原料藥。
方法原理: 供試品經流動相溶解並定量稀釋,進入高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長302nm處檢測甲氨蝶呤的峯面積,計算出其含量。
試劑: 1. 乙腈
2. 7.0%枸櫞酸溶液
3. 2.0%無水磷酸氫二鈉溶液
儀器設備: 1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按甲氨蝶呤峯計算應不低於1000。
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相:乙腈:7.0%枸櫞酸溶液:2.0%無水磷酸氫二鈉溶液=10:10:80
2.2 檢測波長:302nm
2.3 柱温:室温
試樣製備: 1. 對照品溶液的製備
精密稱取甲氨蝶呤對照品適量,加流動相溶解並定量稀釋成每1mL中約含0.1mg的溶液,即為對照品溶液。
2.供試品溶液的製備
精密稱取供試品適量,加流動相溶解並定量稀釋成每1mL中約含甲氨蝶呤0.1mg的溶液,即為供試品溶液。
注:“精密稱取”係指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”係指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟: 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10mL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長302nm處測定甲氨蝶呤(C20H22N8O5)的峯面積,計算出其含量。

甲氨蝶呤藥理毒理

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四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要輔酶,本品作為一種葉酸還原酶抑制劑,主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸,從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻,導致DNA的生物合成受到抑制。此外,本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用,但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱,本品主要作用於細胞週期的S期,屬細胞週期特異性藥物,對G1/S期的細胞也有延緩作用,對G1期細胞的作用較弱。

甲氨蝶呤藥代動力學

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用量小於30mg/m2時,口服吸收良好,1小時~5小時血藥濃度達最高峯。部分經肝細胞代謝轉化為穀氨酸鹽,另有部分通過胃腸道細菌代謝。主要經腎(約40~90%)排泄,大多以原形藥排出體外;小於10%的藥物通過膽汁排泄T1/2α為1小時;T1/2β為二室型:初期為2~3小時;終末期為8~10小時。少量甲氨蝶呤及其代謝產物可以結合型形式貯存於腎臟和肝臟等組織中長達數月,在有胸腔或腹腔積液情況下,本品的清除速度明顯減緩。清除率個體差別極大,老年患者更甚。

甲氨蝶呤功能與主治

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(1)全身用藥治療絨毛膜上皮癌惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌惡性淋巴瘤等。
(2)動脈插管灌注對頭頸部癌和肝癌有較好療效。
(3)大劑量甲氨蝶呤輔以甲酰四氫葉酸鈣救援(HDMTX-CFR療法),作為骨肉瘤軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌小細胞肺癌等術後輔助化療或晚期病變全身治療有一定療效。
(4)甲氨蝶呤於1988年開始用於治療類風濕關節炎(RA)。而甲氨蝶呤與阿達木單抗等生物製劑聯合用藥,可以更有效地緩解RA患者的疾病症狀,減緩關節損傷的進展(X線顯示),並且可以改善身體功能。與傳統藥物相比,阿達木單抗等生物製劑的療效強且持久,且耐受性良好。
(5)還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。

甲氨蝶呤適應症

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主要適用於急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫病。
本品為抗葉酸類抗腫瘤藥,主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成,而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。本藥選擇性地作用於S期。
在用甲氨蝶呤後,加用甲酰四氫葉酸鈣,可直接向細胞提供四氫葉酸輔酶,避開甲氨蝶呤的抑制作用,以減輕其細胞毒的毒性作用。
臨牀用於急性白血病,尤其是急性淋巴細胞性白血病,絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔腫瘤均有一定療效。

甲氨蝶呤劑量與用法

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1 治療白血病 通常成人口服2.5mg~10mg/日,總量約50mg~150mg。兒童1.5mg~5mg/日。
2 治療絨毛膜上皮癌等 10mg~20mg/日,肌注或口服,亦可作靜滴,連用5~10日,療程量為80mg~100mg。3 治療頭頸部癌或婦科癌 10mg~20mg/次,動脈插管給藥,每日或隔日1次,7~10次為1療程。
4 治療一般實體瘤 肝、腎功能正常者,30mg~50mg/次,靜注,5~10日1次,5~10次為1療程;也可每次0.4mg/kg,靜注,每週2次。
5 解救療法 先靜注長春新鹼1mg~2mg/次,半小時後,用甲氨蝶呤1g~5g/m 2,靜滴6小時。4~6小時後開始肌注甲酰四氫葉酸鈣,6mg~12mg(~15mg)/次,以後每6小時肌注1次,用到72小時。依情況可每月用藥1次。
注:患者必須在醫生的指導下用藥,以免造成慘劇。特別是類風濕關節炎,銀屑病等免疫病患者切記!

甲氨蝶呤藥物相互作用

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1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物,如與該品同用,可增加肝臟的毒性;
2、由於用該品後可引起血液中尿酸的水平增多,對於痛風或高尿酸血癥患者應相應增加別嘌呤醇等藥劑量;
3、該品可增加抗血凝作用,甚至引起肝臟凝血因子的缺少或(和)血小板減少症,同此與其他抗凝藥慎同用;
4、與保泰松和磺胺類藥物同用後,因與蛋白質結合的競爭,可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現;
5、口服卡那黴素可增加口服該品的吸收,而口服新黴素鈉可減少其吸收;
6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用,可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增高,繼而毒性增加,應酌情減少用量;
7、氨苯喋啶乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用,如與本品同用可增加其毒副作用;
8、先用或同用時,與氟尿嘧啶有拮抗作用,如先用該品,4~6小時後再用氟尿嘧啶則可產生協同作用。該品與左旋門冬酰胺酶合用也可導致減效,如用後者10日後用該品,或於該品用藥後24小時內給左旋門冬酰胺酶,則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報道如在用該品前24小時或10分鐘後用阿糖胞苷,可增加本品的抗癌活性。該品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。

甲氨蝶呤副作用

編輯
副作用表現:
1 胃腸道反應主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、噁心、嘔吐、胃炎及腹瀉。
2 骨髓抑制主要表現為白細胞下降,對血小板亦有一定影響,嚴重時可出現全血下降、皮膚或內臟出血。
3 大量1次應用可致血清丙氨酸氨基轉移酶ALT)升高,或藥物性肝炎,小量持久應用可致肝硬變。
4 腎臟損害常見於高劑量時,出現血尿、蛋白尿、尿少、氮質血癥、尿毒症等。
5 還有脱髮、皮炎、色素沉着及藥物性肺炎等,鞘內或頭頸部動脈注射劑量過大時,可出現頭痛、背痛、嘔吐、發熱及抽搐等症狀。
6 妊娠早期使用可致畸胎,少數病人有月經延遲及生殖功能減退。

甲氨蝶呤安全風險

編輯
RTECS號
MA1225000
危險品標誌
T 有毒物品
風險術語
R25吞食有毒。
R61可能對胎兒造成傷害。
R36/38刺激眼睛和皮膚。
安全術語
S26不慎與眼睛接觸後,請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。
S45若發生事故或感不適,立即就醫(可能的話,出示其標籤)。
S53避免接觸,使用前須獲得特別指示説明。
S36/37穿戴適當的防護服和手套。
危險品運輸編號
UN 1544 6.1/PG 3
危險類別
6.1(b)

甲氨蝶呤儲運條件

編輯
密封4℃乾燥保存。

甲氨蝶呤生產方法

編輯
2,4,5,6-四氨基嘧啶2,3-二溴丙醛環合後,再與對甲氨基苯甲酰穀氨酸縮合而得。