產前診斷

除去孕早、中期的流產、胎死宮內以外，約3-5%的出生嬰兒存在身體結構或智力缺陷。而在所有圍產期死亡中，先天性缺陷佔20-25%。在既往，那些患有基因異常高風險的夫婦，對於孕育健康的後代，往往處於無從選擇的被動境地。直到1966年，學者研究發現了孕婦高齡與唐氏綜合徵的相關性，此後，產前診斷得到了迅速發展。

在所有的活產兒染色體異常疾病中，以唐氏綜合徵 (21三體綜合症)最為常見。因此狹義的產前診斷，僅針對胎兒染色體數目或結構異常的疾病，在妊娠期通過有創性診斷方法（絨毛取材術、羊膜腔穿刺術和經皮臍血管穿刺）獲取胎兒來源細胞，進行染色體核型檢測，發現並確診，能夠於分娩前儘早終止妊娠。

由於這種診斷方法存在流產等取材相關併發症，對於大規模人羣，先採用篩查方法，發現高風險人羣，進而採取有創性產前診斷，這一策略符合衞生經濟學原理。

我國的產前篩查開展相對較晚，直至1998年才逐步引進國外數據庫及風險值計算軟件。2002年我國正式制定了《產前診斷技術管理辦法》後，各地陸續批准成立了產前診斷機構，逐步規範開展孕中期血清學篩查出21三體、18三體、神經管缺陷的高風險人羣，進而進行產前診斷。

產前診斷的目的不僅限於在出生前發現異常以便終止妊娠，事實上，產前診斷包括以下目的：

1、 使得醫生能夠在出生前或出生後，把握適當的時機對經過產前診斷的胎兒或新生兒進行藥物或手術治療。

2、 父母能夠了解本次妊娠狀況，進而知情選擇。

3、 父母知情後，有機會能夠從心理、社會、經濟、醫療各方面做好準備，面對可能發生的宮內或新生兒期出現的健康問題。

基於2010年我國衞生部推出的《胎兒染色體異常的細胞遺傳學產前診斷技術標準》，僅就細胞遺傳學而言，產前診斷的指徵包括：1.35歲以上的高齡孕婦；2.產前篩查出來的胎兒染色體異常高風險的孕婦；3.曾生育過染色體病患兒的孕婦；4.產前B超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常的孕婦；5.夫婦一方為染色體異常攜帶者；6.醫師認為有必要進行產前診斷的其他情形。 ^[1] 

此外，廣義的產前診斷對象還應包括：反覆早孕期自然流產；既往出生缺陷病史；家族分子遺傳病史；神經管缺陷家族史；妊娠合併1型糖尿病、高血壓、癲癇、哮喘；曾暴露於藥物、病毒、環境危害；父母近親。

羊膜腔穿刺術 （Amniocentesis）

多用於染色體異常的產前診斷。在孕16-22周時，通過超聲引導下，抽取10-20ml 的羊水，由於羊水內富含胎兒脱落細胞，故可用於以下項目的檢測。

1) 唐氏綜合徵（21三體綜合症）（Down Syndrome）

又稱先天愚型，即21號染色體數目不是正常的2條，而是3條。產生的原因在於患兒的父母之一，生殖細胞形成過程中，減數分裂是21號染色體不分離，異常的配子與正常的配子結合造成。由於35歲以上的高齡婦女隨年齡增長，這種幾率明顯升高，故35歲以上作為產前診斷的指徵之一。

典型的症狀包括嚴重智力低下，小頭，肌張力低下，特異性面容（眼距寬，外眼角上斜，內眥贅皮，鼻根低平，常張嘴，伸舌、流口水）。耳位低或畸形。枕骨扁平，後髮髻低，頸部短寬，蹼頸。上頜發育差，齶弓高，短而窄。先天性心臟病（最常見為室間隔缺損）。手短而寬，第五指橈側彎曲。特異皮膚紋理。男性陰莖短小，隱睾，陰囊小。部分患者有先天性巨結腸。

2) 18三體綜合徵（Edward’s syndrome）

多數由親代生殖細胞減數分裂是不分離產生。表現為：出生前後生長發育遲緩，出生體重低，吸吮能力差，餵養困難，智力低下，頭小而長，枕部隆突。眼距寬，內眥贅皮。鼻孔朝天，耳低位。頸短，皮膚鬆弛。90%合併先天性心臟病（室間隔缺損、動脈導管未閉等）。小下頜。嬰幼兒肌張力低下，其後亢進。外陰畸形（男性隱睾，女性陰蒂和大陰唇發育不良，會陰異常）

預後極差，95%在胎兒期流產，出生患兒1/3生後一個月內死亡。50%在生後兩個月死亡。

3) 特納氏綜合徵（Turner’s syndrome）

又稱先天性卵巢發育不全綜合徵、女性性腺發育不良。比正常女性少了一條X染色體，導致相關臨牀症狀，包括原發性閉經、蹼頸、肘外翻、身材矮小。

4) 宮內感染的檢測（如Cytomegavirus, CMV，通過對羊水的病毒培養、PCR檢測，明確是否存在胎兒感染。）

5) 羊水過多時的減壓。 ^[2] 

絨毛取材術（CVS）

在早孕期，通過超聲引導，經陰或經腹，抽取少量絨毛，由於絨毛組成包含外滋養層的胎兒細胞，故較之中孕期羊膜腔穿刺術，優點在於，如果早孕篩查提示染色體異常，如唐氏綜合徵（21三體綜合症）（Down Syndrome）、18三體綜合徵（Edward’s syndrome）、特納氏綜合徵（Turner’s syndrome）。通過CVS能夠儘早發現並診斷，一方面能極大緩解孕婦壓力，另一方面，如需終止妊娠，損傷較小。

該方法缺點在於，手術合併的流產風險相對較高，達2-3%。此外如在孕9周前進行，可能出現肢體異常。故多在11周後進行。

其他的問題還包括：母體細胞混雜污染（ Maternal Cell Contamination ）。

但此時，神經管缺陷和其他結構異常不能得到診斷。

經皮臍血管穿刺術（Cordocentesis）

除可診斷染色體異常外，還可用於Rh同種免疫性溶血的治療。

4．植入前診斷（Pre-implatation genetic diagnosis）

5．胎兒鏡（Fetoscopy） ^[3] 

超聲

可用於評估孕齡、確定宮內妊娠的性別、胎盤定位、多胎妊娠的確定、發現與染色體、代謝、分子遺傳相關的結構異常。

快速產前診斷

由於傳統胎兒細胞染色體核型分析，需要對取材後的胎兒細胞進行培養，通常需要7-10天時間，收穫，分析處於分裂中期的細胞。工作流程相對複雜，對工作人員資質有一定的要求，故從取材至報告時間較長，目前我國衞生部行業規範要求28個工作日發出報告，這給等待結果的孕婦及其家人帶來較大困擾，長時間處在比較焦慮的狀態，快速產前診斷應運而生。 ^[4] 

快速產前診斷不需要培養，針對間期的胎兒細胞，操作及閲片過程相對簡單，大大縮短報告時間。但目前較為常用的方法包括：

以熒光原位雜交為基礎的技術（FISH）

FISH

引物原位標記技術（PRINS）

比較基因組雜交技術（CGH）

光譜核型分析技術（SKY）

微陣列-比較基因組雜交技術（Array-CGH）

以PCR為基礎的技術

熒光定量PCR技術（QF-PCR）

多重連接依賴式探針擴增技術（MLPA）

數字PCR技術（digital PCR） ^[5]