生育三烯酚

近年來，研究表明其具有比生育酚更優越的生理功能。本文主要介紹了它的化學結構特性、生理功能和作用機理，以及其在臨牀上的治療效果。

維生素E（生育酚）對各種動物在不同生長階段都是很重要的，其中對生殖、肌肉、神經及免疫等系統的最佳功能的發揮是必不可少的。通常所説的維生素即α－生育酚，其活性最高、分佈最廣、最具代表性，所以一直被作為維生素的重點研究對象。然而，最近研究發現，生育三烯酚在某些情況下具有比α－生育酚更優良的功能，如抗氧化、抗癌和降低膽固醇等特性[1，2]。生育三烯酚的這些特殊功能與其本身的結構有關，由於生育三烯酚含有不飽和側鏈，所以就能更有效地滲透於含有飽和脂肪酸層的組織中，如大腦和肝臟，同時也可較容易地分佈在細胞膜脂質層內，從而起到了很好的抗氧化和清除自由基效能[3]。目前，國外對其研究的比較深入，而我國則相對較少。

維生素E又稱生育酚（Tocopherol），是一類具有生物活性的、化學結構相似的酚類化合物的總稱。維生素E在化學結構上均為苯並一氫吡喃的衍生物，包括生育酚和生育三烯酚兩類，是一類脂溶性維生素。生育酚和生育三烯酚的主要結構都為一個氫醌基團加上一條類異戊二烯側鏈，兩者的主要區別表現在生育酚的側鏈為飽和脂肪酸，而後者側鏈是含三個雙鍵的不飽和脂肪酸，分別位於3’，7’，11’位置(Figure1)[4,5]。生育酚主要存在於玉米油、豆油和橄欖油中，而生育三烯酚則富含於棕櫚油、米糠油和大麥油內。自然界中已知的維生素有8種，分別為兩類維生素的四種即α、β、γ、δ同分異構體，主要是根據苯並一氫吡喃上甲基取代物所在的位置和數量來劃分的（Figure 1）[4]。

其中，α－生育酚的活性最高，分佈最廣，且最具代表性，尤其是D－α－生育酚具有最高生物活性，通常被作為另外7種類型維生素的生物效價比較的標準[6]，而生育三烯酚則研究的比較少。

Yasukazu等（2003）[5]就兩種類型的維生素分別與自由基和金屬離子等反應的差異作了實驗，結果表明：第一，二者都可與自由基反應和具有抗脂質過氧化特性；第二，生育酚較生育三烯酚有顯著增強膜內硬度的特性；第三，在膜內，二者具有相似的遷移率，但生育三烯酚可以更容易地在細胞膜間轉運和被細胞膜吸收；此外，只有α－生育酚和α－生育三烯酚可以將Cu2+被還原為Cu1+，在甲基亞油酸酯的氧化反應中被作為一種氧化強化劑。

儘管生育酚和生育三烯酚在結構上有很大的相似性，但是在某些生物學功能上卻有着顯著的差異。隨着研究的不斷深入，發現在許多反應體系中生育三烯酚較生育酚有更優越的生理功能[7,8]。

作為脂溶性的抗氧化劑，生育酚主要存在於細胞膜內，捕捉由脂質氧化發生的自由基，起到一定的抗氧化作用[9]。Mohd等（2003）[10]體外實驗表明，相對於α－生育酚而言，TRF（是從棕櫚油中提取的富含α－生育三烯酚的一種混合組分）是一種更好的抗氧化劑，可以有效抑制LDL氧化和內皮細胞脂質過氧化。Serbinova等（1991）[11]的研究顯示，在大鼠肝臟微粒體脂質過氧化過程中，α－生育三烯酚的抗氧化活性比α－生育酚強的多，保護細胞色素P450的能力也比α－生育酚強；生育三烯酚還可以保護大鼠心臟免受氧化損傷[12]。大鼠實驗報道，在肝臟微粒體中，由鐵離子/抗壞血酸鹽和鐵離子/NADPH誘導的脂質過氧化反應中，α－生育三烯酚的抗氧化活性是α－生育酚的40～60倍[13]。α－生育三烯酚可以更有效地清除脂質細胞膜上的自由基[14]。

Kamat等（1995）[15]採用自由基發生劑（AAPH+）、抗壞血酸－Fe、美藍等體系分別氧化鼠腦細胞線粒體中的脂類和蛋白質，檢驗了TRF、а一生育酚的抗氧化性，結果表明前者的抗氧化性與濃度和時間依存，而且比後者具有更優越的抗氧化性。因此，TRF可以作為一種天然的抗氧化劑，防止大腦組織被氧化。進一步研究發現，相對於α－生育三烯酚，γ－生育三烯酚的抗氧化性能可能更好，但目前對其確切機制還不太清楚。

大量流行病學資料曾提示生育三烯酚有減少心血管病之效，目前一些臨牀試驗也支持此認識。Asaf等（2002）[16]給90個高膽固醇人補充不同梯度的TRF25，分別為25、50、100、200mg/d，結果發現補充100mg/d的TRF25效果最好，可以使總的膽固醇、LDL－膽固醇、載脂蛋白B(apoB)和甘油三酸酯分別降低20%、25%、14%（P＜0.05）和12%，而HDL－膽固醇和脂蛋白A1水平分別增加了19%和14%（p＜0.05）,有效地控制了這些高膽固醇人冠心病的發生。研究表明，生育三烯酚通過轉錄後調控機制抑制肝臟中催化膽固醇生物合成

的HMG-CoA還原酶（羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶）活性，從而有效地降低血清中LDL－膽固醇和總的膽固醇含量（圖2）[4]；而а－生育酚則具有相反的效應，它可誘導此酶的活化。然而，在體內，生育三烯酚可以轉化為生育酚，因此應嚴格控制劑量，否則就會出現反作用。

最近也有較多的研究報道，生育三烯酚具有較明顯的降低血清膽固醇作用。有一報導稱，8周內的AHA限制食後的4周間投與γ－生育三烯酚後，總膽固醇降低13%[17]。

生育三烯酚增強IKBKAP基因的表達可能是治療家族性自主神經異常（FD）的一個有效途徑。FD是一種神經變性遺傳性疾病，主要是由於IKBKAP基因突變造成的，此基因編碼IKAP（IКB kinase complex-associatedprotein）的表達。IKBKAP基因突變導致IKAP異常剪接，這樣組織中就存在IKAP突變體。Sylvia等（2003）[18]研究發現，生育三烯酚可以通過轉錄前調控來增強FD細胞中IKBKAP基因的正確表達，從而促進IKAP的正確剪接和形成正常的IKAP，而生育酚則無此功能。

以前研究普遍認為α－生育三烯酚不可以到達大腦[19]。但最近研究表明，相對於α－生育酚來説，α－生育三烯酚可以更有效地通過胎盤屏障，且α－生育三烯酚可以到達大腦。Sashwati Roy等（2002）[6]採用基因芯片技術研究了維生素E對大鼠胎兒腦發育的影響。實驗結果表明，胎兒腦中α－生育酚的水平大約是其母親的1/2；而添加生育三烯酚組中，胎兒腦中的α－生育三烯酚水平明顯高於其母親（Figure 3）。且採用基因芯片技術分析得出：相對於懷孕大鼠腦的發育，α－生育三烯酚主要是對胎兒腦的發育進行調控，從而保證了大腦神經組織的正常結構和功能。

此外，α－生育三烯酚可以抑制穀氨酸鹽誘導的信號轉導反應，此反應途徑可最終導致機體神經變性，而生育酚不具有此功能[20]。

大量研究表明，生育三烯酚可以抑制人、老鼠和大鼠腫瘤細胞的生長[21]。它可以抑制由激素調節的癌細胞生長，如可通過抑制雌激素分泌而抑制人乳腺癌細胞的增殖，而生育酚在這方面的效果卻不太明顯[22,23,24]。生育三烯酚在細胞增殖中的作用表明它在癌症的預防和治療中具有重要的現實意義。然而，生育三烯酚抗細胞增殖的確切作用機理還不太清楚，目前普遍認為可能與其結構有關。在甲羥戊酸生物合成途徑中，生育三烯酚的異物二烯側鏈參與類異戊二烯中間體的形成。這些中間體參與一些信號轉導如Ras蛋白的異戊二烯化，而Ras蛋白是正常細胞生長所必需的，這樣生育三烯酚就可競爭性地抑制甲羥戊酸的生物合成，從而可起到預防或治療癌症的效果[25]。但是，目前有關生育三烯酚預防或治療人類腫瘤的形成還處於爭議之中，未見具體的臨牀報道。

維生素E是一種重要的抗氧化劑，此特性主要與苯並一氫吡喃環上的酚基團有直接關係。生育三烯酚可清除自由基，且可在脂質過氧化中抑制過氧化氫和烷氧基的產生。進一步研究得出，α－生育三烯酚有更優越的抗氧化功能可能與其結構特性有關。首先，在還原劑的作用下，α－生育三烯酚分子可以有效被還原；其次，α－生育三烯酚可以均一地分佈於細胞膜脂質層中；再次，由於α－生育三烯酚可以較好地溶於膜脂質中，使細胞膜脂質結構變的雜亂無序，這樣就更有利於α－生育三烯酚與脂質中的自由基相互作用[10]。

總之，體外試驗均證明了生育三烯酚優良的抗氧化特性，在體內可以有效抑制LDL的氧化，這在臨牀上具有重要意義。Serbinova等[12]證明生育三烯酚可以保護由於缺血而造成小鼠心臟的氧化損傷。

生育三烯酚降低膽固醇的分子機制與其獨特的側鏈結構有關。生育三烯酚的側鏈可以增加代謝中間產物farnesol的含量，此中間產物可促進HMGR（HMG-COA還原酶）被蛋白酶降解（Figure 2）。體外試驗表明，生育三烯酚抑制HMGR活性不僅與其側鏈結構直接相關,而且與環上的基團也有關。γ－生育三烯酚和δ－生育三烯酚缺少5’－甲基，但也可抑制HMGR的活性，且效果優於α－生育三烯酚。

載脂蛋白B(apoB)是LDL的組成成分，血漿中若其濃度過高，會導致冠心病的發生和動脈粥樣硬化。流行病學研究表明，生育三烯酚可使血漿中apoB水平顯著降低10～15%。生育三烯酚可能通過轉錄前調控肝臟中LDL受體的表達，使LDL更易於apoB結合，同時它也具有加快清除血液中LDL－apoB結合體的作用，最終使血漿中apoB的水平降低[26]。此外，有研究報道，生育三烯酚可以促進細胞內蛋白酶降解apoB和改變VLDL的裝配[27,28]。總之，生育三烯酚降低apoB的能力主要取決於LDL清除速度和VLDL生成速度。

Lp(a)含量的多少與心血管疾病直接相關，是存在於血漿中的一種脂蛋白，由apoB和apo(a)以二硫鍵結合形成，其結構類似於LDL。血漿中Lp(a)的增多同樣可以導致動脈粥樣硬化。Lp(a)可以抑制血漿酶原的激活，導致血栓形成。而通過常規藥物或調節飲食等方法很難減少血漿中Lp(a)的含量，因為Lp(a)的表達主要受基因型控制。然而，生育三烯酚卻在此方面具有獨特的作用，可使Lp(a)的水平降低17%，但其詳細作用機理卻不太清楚。

抗纖維性斑塊的形成

生育三烯酚可以降低花生酸類物質如血栓素B2的合成，其作用機制類似於生育酚。磷脂酶A2可以促進花生酸類物質的釋放，花生酸類物質可使血小板粘附與聚集，而生育三烯酚可抑制磷脂酶A2的活性，抑制血管堵塞，從而可預防動脈粥樣硬化等疾病，但其確切機制目前還沒有定論。

單核細胞與血管內皮粘附可導致動脈粥樣硬化。最近研究表明，α－生育三烯酚可抑制粘附分子的表達，且其抑制單核細胞粘附的特性要優於生育酚[4]。因此，生育三烯酚可以用來預防或治療動脈粥樣硬化形成。威斯康星州大學（美國）在人體上研究了生育三烯酚和心血管疾病（CVD）之間的關係。試驗顯示，補充生育三烯酚可以降低膽固醇、LDL－膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白（a）。同時，血漿中血栓素B2和血小板因子4的含量也下降，這表明生育三烯酚具有抗血栓形成和減少血小板聚集的作用[29,30]。

近年來，生育三烯酚已經成為國外研究的熱點之一，越來越多的研究表明生育三烯酚在抗氧化性能、降低膽固醇、抑制癌症等方面具有獨特的生理功能，並且在某些方面具有比生育酚更優越的生理功能，表明生育三烯酚在預防和治療心血管疾病及預防癌症等醫學和保健食品應用方面具有重要的價值，但是也同樣存在着分歧。由於維生素E與硒、維生素C有協同效應，因此研究不同類型的維生素E在抑制膽固醇合成和細胞增殖等中的作用機制和生理效應時，應結合考慮其它一些相關因素的協同作用（如硒和維生素C等）。此外，研究發現，生育三烯酚所具有的這些特性僅僅限於某些特定組織中，但目前對其相關的確切作用機制知之甚少，需做進一步的研究。

我國是農業大國，穀物及油脂資源非常豐富，這些穀物加工的下腳料中含有比較豐富的生育三烯酚，而長期以來這些下腳料並沒有得到充分的開發和利用，造成嚴重的資源浪費。如果能充分利用這些特殊功能產品，是一條比較好的綜合利用及增殖途徑。在今後的研究中，可望能在深入探討研究生育三烯酚的作用機制的基礎上，得出能發揮其理想效能的最適劑量和最適添加形式，最終達到生育三烯酚在人類和動物臨牀中能夠有效利用的目的。以上資料由北京四品國際貿易有限公司提供