瑞白

活性成份：重組人粒細胞刺激因子
其來源：本品系由含有高效表達的人粒細胞刺激因子（G-CSF）基因的大腸桿菌，經發酵，分離和高度純化後獲得的重組人粒細胞刺激因子製成。

輔 料：甘露醇；吐温-80；磷酸氫二鈉；檸檬酸。

無色透明液體。

1．癌症化療等原因導致中性粒細胞減少症；癌症患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強烈的骨髓剝奪性化學藥物治療後，注射本品有助於預防中性粒細胞減少症的發生，減輕中性粒細胞減少的程度，縮短粒細胞缺乏症的持續時間，加速粒細胞數的恢復，從而減少合併感染髮熱的危險性。

2．促進骨髓移植後的中性粒細胞數升高。

3．骨髓發育不良綜合徵引起的中性粒細胞減少症，再生障礙性貧血引起的中性粒細胞減少症，先天性、特發性中性粒細胞減少症，骨髓增生異常綜合徵伴中性粒細胞減少症，週期性中性粒細胞減少症。

6.0×10[sup]6[/sup]IU：0.6ml/支；9.0×10[sup]6[/sup]IU：0.9ml/支；1.2×10[sup]7[/sup]IU：1.2ml/支；
1.8×10[sup]7[/sup]IU：0.9ml/支。

1．腫瘤
用於化療所致的中性粒細胞減少症等.成年患者化療後，中性粒細胞數降至1000/mm3(白細胞計數2000/mm3)以下者，在開始化療後2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療後中性粒細胞數降至500/ mm3(白細胞計數1000/mm3)以下者，在開始化療後2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數回升至5000/ mm3(白細胞計數10000/mm3)以上時，停止給藥。

2．急性白血病化療所致的中性粒細胞減少症白血病患者化療後白細胞計數不足1000/mm3，骨髓中的原粒細胞明顯減少，外周血液中未見原粒細胞的情況下，成年患者2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥；兒童患者2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。當中性粒細胞數回升至5000/mm3(白細胞計數10000/mm3)以上時，停止給藥。

3．骨髓增生異常綜合徵伴中性粒細胞減少症成年患者在其中性粒細胞不足1000/mm3時，2～5μg/kg每日1次皮下或脈注射給藥。中性粒細胞數回升至5000/ mm3以上時，停止給藥。

4．再生障礙性貧血所致中性粒細胞減少成年患者在其中性粒細胞低於1000/mm3時，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞數回升至5000/ mm3以上時，酌情減量或停止給藥。

5．週期性中性粒細胞減少症、自身免疫性中性粒細胞減少症和慢性中性粒細胞減少症。成年患者中性粒細胞低於1000/mm3時，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者中性粒細胞低於1000/mm3時，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞數回升至5000/ mm3以上時，酌情減量或停止給藥。

6．用於促進骨髓移植患者中性粒細胞增加成人在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細胞回升至5000/ mm3(白細胞計數10000/mm3)以上時，停止給藥。

1．肌肉骨骼系統：有時會有肌肉痠痛、骨痛、腰痛、胸痛的現象。
2．消化系統：有時會出現食慾不振的現象，或肝臟谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶升高。
3．其他：有人會出現發熱、頭疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。
4．極少數人會出現休克、間質性肺炎、成人呼吸窘迫綜合徵、幼稚細胞增加。

1．對粒細胞集落刺激因子過敏者以及對大腸桿菌表達的其他製劑過敏者禁用。
2．嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3．骨髓中幼稚粒細胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細胞的骨髓性白血病患者。

1．本品應在化療藥物給藥結束後24～48小時開始使用。
2．使用本品過程中應定期每週監測血象2次，特別是中性粒細胞數目變化的情況。
3．對髓性細胞系統的惡性增殖(急性粒細胞性白血病等)本品應慎重使用。
4．長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。雖然本品臨牀試驗未發生過敏反應病例，但國外同類製劑曾發生少數過敏反
應(發生率＜1/4000)，可表現為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內發生，應立即停用，經抗組織胺、皮質激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等處理後症狀能迅速消失。這些病例不應再次使用致敏藥物。
5．本品僅供在醫生指導下使用。

孕期安全性尚未建立。當證明孕婦用藥潛在利益大於對胎兒的潛在危險，應予以使用。哺乳期婦女用藥前應停止哺乳。

兒童患者慎用，並給予適當監測；由於該藥對新生兒和嬰幼兒的安全性尚未確定，建議不用該藥。每日用藥的4月～17歲患者未發現長期毒性效應，其生長、發育、性徵和內分泌均未改變。

老年患者的生理機能比較低下，需觀察患者的狀態，注意用量及間隔，慎重給藥。其安全性和有效性尚未建立。

尚不完全清楚。對促進白細胞釋放之藥物（如鋰製劑）應慎用。

當使用本品超過安全劑量時，會出現尿隱血，尿蛋白陽性，血清鹼性磷酸酶活性明顯提高，但在五週恢復期後各項指標均可恢復正常。當注射本品劑量嚴重超過安全劑量時，會出現食慾減退，體重偏低，活動減弱等現象，出現尿隱血，尿蛋白陽性；肝臟出現明顯病變。這些變化可以在恢復期後消除或減輕。

藥理： 本品為利用基因重組技術生產的人粒細胞集落刺激因子(rhG—CSF)。與天然產品相比，生物活性在體內、外基本一致。rhG—CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，選擇性作用於粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，並可增加粒系終末分化細胞的功能。

毒理： 急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040μg/kg本品，相當於一般臨牀注射用劑量的1000倍。連續觀察10天，未觀察到中毒反應。
亞急性毒性：對小鼠給藥4周(靜脈、皮下注射注射)，13周(靜脈注射)的無作用劑量為1μg/kg/日。給予10μg/kg/日以上時，可見鼠後肢股骨內膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現象。在4周、13周給藥(靜脈注射)試驗中，這些現象在停藥後消失。對猴給藥4周、13周(靜脈注射)的無作用劑量分別為10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，1000μg/kg/日的劑量給藥4周後發生急劇的白細胞數增加(為給藥前的15～28倍)，被認為是發生腦出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的劑量給藥13周未出現死亡。另外，在各個有效劑量內可見骨髓中的原紅細胞減少、脾臟腫大等現象。13周給藥試驗在停藥以後，上述現象恢復正常。幼鼠的試驗結果與成年鼠的結果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。

慢性毒性：180μg/kg給Beagle狗連續皮下注射rhG-CSF29天可產生較明顯的毒副反應，主要表現為間歇性體温升高，食慾減退，部分動物心電圖Ⅱ導T波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細胞大片浸潤，局灶性片狀壞死，部分動物骨髓原始細胞增生，脾臟增大，脾細胞增長活躍，AST和T-Bil一過性增高，個別動物肝細胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復正常。60μg/kg劑量長期給藥可產生輕度的毒性反應，主要表現為部分動物發熱，食慾減退，對注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對骨髓和脾臟產生比180μg/kg劑量較輕的可逆性病理變化。20μg/kg劑量長期給藥未見對Beagle狗產生明顯的毒性反應。

rhG-CSF20μg/kg長期皮下注射對Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨牀常用劑量5μg/kg的4倍。rhG-CSF連續皮下注射90天對大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關係。500μg/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動物體重1周後增長速度低於對照組，雄性動物直到試驗結束仍未恢復到正常水平，且差異顯著。AST於30天時一過性增高，超出正常範圍。與造血有關的指標中，骨髓象30天的粒系比例較對照組升高，紅系相對降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器係數在30、60天時明顯高於對照組和其他各組。網織紅細胞也高於對照組。其他指標未見明顯異常。100μg/kg可認為是基本無毒性反應的劑量，為臨牀常用劑量的20倍。該組動物給藥3周、4周時，動物有短時的體重降低，30天時網織紅細胞一過性較對照組升高，骨髓象中粒紅比明顯高於對照組，可能是該藥對粒系的藥效反應。20μg/kg為安全劑量，是臨牀常用劑量的4倍。在90天連續給藥過程中均未見本品對動物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對照組高，考慮為製品本身的藥效作用。

生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上。在圍產期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時可見新生鼠的發育抑制。另外，在兔器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日時出現母體動物的泌尿生殖器出血伴流產，在20μg/kg/日以上時存活的胎兒數減少。所有的試驗中均未見致畸作用。

抗原性：給豚鼠、兔及鼠同時用免疫增強劑(FCA或氫氧化鋁凝膠)時出現抗原性，而在單獨給藥時未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗，並用FCA時可見抗體效價升高，而單獨用本藥時未見抗體效價的升高。另外，在臨牀試驗中，未發現針對本藥的抗體產生及來源於大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價的升高。

其他：全身過敏反應試驗、致突變試驗、局部刺激性試驗及致熱試驗均未見異常。

本品經靜脈或皮下注射後主要分佈在腎臟、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，並主要由尿排泄。經皮下注射時，半衰期為3.5小時，清除率為0.5～0.7ml/min/kg。

2-8℃避光保存。

玻璃安瓿。1支/小盒

24個月

《中國藥典》2010年版三部

國藥準字S19990049
國藥準字S19990050
國藥準字S20033040
國藥準字S20063065

齊魯製藥有限公司

2007年04月22日

2010年10月01日