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淋巴瘤
（疾病名）
鎖定
淋巴瘤是一種源於淋巴組織的惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類型。淋巴瘤可以侵犯身體任何部位，臨牀表現多樣，通常以淋巴結腫大、發熱、消瘦、盜汗等為特徵。儘管淋巴瘤的確切原因不明，但一般認為與感染、免疫、環境因素和遺傳有關。全球淋巴瘤新發病例在增多，數據顯示2018年全球淋巴瘤新發病例有58.96萬。
淋巴瘤的早期症狀包括無痛的淋巴結腫大和不明原因的發熱。淋巴結腫大可能發生在頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等部位，如壓迫鄰近器官，還會引起相應症狀。淋巴瘤的全身症狀包括髮熱、盜汗、消瘦，還有可能出現皮膚瘙癢、乏力等症狀。
淋巴瘤的治療主要依賴化療和放療，具體方案取決於淋巴瘤的類型、分期和預後因素。其中，霍奇金淋巴瘤主要採用化療加放療的綜合治療，非霍奇金淋巴瘤的治療重點為化療。針對復發和難治的情況，可採用DHAP或DICE方案進行解救治療，隨後接受大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植治療。
淋巴瘤病因
淋巴瘤的病因與發病機制尚不完全明確，一般認為與感染、免疫、理化因素及遺傳等因素有關。
- 感染因素
Epstein-Barr ( EB )病毒感染
逆轉錄病毒
人皰疹病毒
HL患者的人皰疹病毒-6（HHV-6）陽性率和抗體滴度均高於非HL者，且隨疾病進展，HHV-6抗體滴度逐漸升高。
人類皰疹病毒-8是一種親淋巴DNA病毒，與特徵性體腔淋巴瘤/原發性滲出性淋巴瘤有關。
麻疹病毒
有研究認為HL的發病與麻疹病毒有關。
幽門螺桿菌（Hp）感染
Hp抗原在胃黏膜淋巴瘤的發病中起到關鍵作用。
- 免疫功能低下
遺傳性或獲得性免疫缺陷（AIDS）患者，伴發淋巴瘤的風險比正常人高。AIDS患者罹患NHL的風險是普通人的60～100倍。
器官移植後，長期使用免疫抑制劑而誘發的惡性腫瘤中，淋巴瘤佔1/3。
- 遺傳因素
有HL家族史者患病風險比其它人高，此外某些特定等位基因可增加霍奇金淋巴瘤的易感性。
NHL有時呈現明顯的家族聚集性，例如：
慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的一級親屬中，發生淋巴瘤的風險增加2～7倍。
漿細胞骨髓瘤患者直系親屬的患病率是普通人的3.7倍以上。
- 職業、環境因素
殺蟲劑、有機溶劑、染髮劑、吸煙等與非霍奇金淋巴瘤的發病有一定關係。
吸煙量大者患濾泡型淋巴瘤的風險增加。
乳糜瀉與腸病性T細胞淋巴瘤發病有關。
淋巴瘤症狀
淋巴瘤早期症狀
不同類型的淋巴瘤多以無痛性的淋巴結腫大為首發症狀；不明原因的發熱也是常見的首發症狀之一。
淋巴瘤典型症狀
- 淋巴結腫大
淋巴瘤患者最常見無痛性頸部和鎖骨上淋巴結進行性腫大，其次為腋窩、腹股溝淋巴結。進展迅速時可融合成團，與周圍組織粘連。
- 全身症狀
霍奇金淋巴瘤
患者初診時多無明顯全身症狀，20%～30%患者可伴有發熱、盜汗和消瘦（6個月內體重減輕10%以上），其次是皮膚瘙癢與乏力。
部分霍奇金淋巴瘤患者以不明原因持續發熱為起病症狀。
年輕女性可能有局部及全身皮膚瘙癢。全身瘙癢也可以是霍奇金淋巴瘤的唯一症狀。
非霍奇金淋巴瘤
發熱、盜汗、消瘦等全身症狀多見於晚期，全身瘙癢少見。
- 飲酒痛
飲酒痛為霍奇金淋巴瘤的特殊症狀，常在飲酒數分鐘至幾小時內發生腫瘤部位疼痛，此類患者多為縱隔淋巴結病變。
淋巴瘤就醫
如出現不明原因的發熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢或乏力經對症治療無好轉或出現無痛性進行性增大的腫物時應及時就診。
淋巴瘤診斷依據
淋巴瘤的診斷包括確診、分型、分期。
- 確診和分型診斷
如患者出現進行性、無痛性淋巴結腫大，醫生會懷疑淋巴瘤可能，需要進一步做淋巴結的病理檢查。
如此時如懷疑皮膚淋巴瘤，可進行皮膚活檢及印片；如常規化驗發現存在血細胞數量異常、血清鹼性磷酸酶增高，或有骨骼病變，可進行骨髓穿刺活檢，明確骨髓受累情況。
綜上所述，最終，根據病理學檢查結果，可做出淋巴瘤的診斷和分型診斷。
- 分期診斷
除了確診和分型外，醫生還需要對淋巴瘤進行分期診斷，以指導治療。一般按照Ann Arbor1971年提出的淋巴瘤臨牀分期方案進行分期。
按淋巴結病變範圍分期：
- Ⅰ期：單個淋巴結區域受累為Ⅰ期，出現局灶性單個結外器官受累為ⅠE期；
- Ⅱ期：膈肌同側的兩組或多組淋巴結受累為Ⅱ期，局灶性單個結外器官及其區域淋巴結受累，伴或不伴膈肌同側其他淋巴結區受累為ⅡE期；
- Ⅲ期：膈肌上下淋巴結區域都受累為Ⅲ期，伴有局灶性結外器官受累為ⅢE期，脾受累為ⅢS期，兩者都有則為ⅢE+S期；
每期可再根據全身症狀進一步分組：
分為A、B兩組，無以下症狀者為A組，有以下症狀之一為B組：
- 不明原因發熱，體温高於38℃；
- 盜汗；
- 半年內體重下降10%以上。
淋巴瘤就診科室
血液內科、腫瘤科。
淋巴瘤相關檢查
包括實驗室檢查、影像學檢查和病理學檢查。病理學檢查包括淋巴結活檢與穿刺活檢，是診斷的主要手段與依據。
- 血液和骨髓檢查
血常規
霍奇金淋巴瘤患者常有輕至中度貧血，部分可有嗜酸性粒細胞升高；非霍奇金淋巴瘤患者白細胞數多正常，淋巴細胞可增多。
血沉
淋巴瘤的活動期可見血沉值快速升高。
這兩項指標升高可能與預後不良有關。
感染篩查
HP檢查
對於胃淋巴瘤患者需要安排此項檢查。
外周血EB病毒DNA滴度測定
對於NK/T細胞淋巴瘤患者，有必要進行外周血EB病毒DNA滴度測定。
骨髓穿刺和活檢
骨髓塗片+活檢+流式細胞學檢測（HL不適宜流式細胞學檢查），可判斷淋巴瘤是否浸潤骨髓。
腦脊液檢查
包括腦脊液常規、生化和細胞學檢查，尤其是一些特殊類型淋巴瘤，例如Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤，必須常規行預防性腰穿鞘注化療，隨化療方案而定；套細胞淋巴瘤母細胞變異型亦建議腰穿鞘注。
- 影像學檢查
影像學檢查可明確病變淋巴結位置大小。
B超檢查
一般不用於確定分期，對於淺表淋巴結和淺表器官（如睾丸、乳腺）病變的診斷和治療後隨診具有優勢，可以常規使用。
此外超聲檢查還可以作為CT和MRI的補充，評估肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實質性器官情況，尤其是不能行增強CT檢查時。
CT檢查
用於檢查頸胸腹部、盆腔淋巴結病灶。目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價和隨診最常用的影像學檢查方法，應儘可能採用增強CT。
磁共振成像（MRI）檢查
常用於中樞神經系統、骨髓和肌肉部位的病變檢查，對於肝、脾、腎臟、子宮等實質器官病變可以首選MRI檢查，或作為CT發現可疑病變後的進一步檢查。
正電子發射計算機體層顯像CT檢查
簡稱PET-CT，可顯示淋巴瘤病灶及部位，目前已成為評價淋巴瘤療效的重要指標。除惰性淋巴瘤外，PET-CT推薦用於有條件患者的腫瘤分期與再分期、療效監測、腫瘤殘存及復發時的檢查。
PET-CT對於療效和預後預測好於其他方法，可以選擇性使用。
- 病理學檢查
推薦行淋巴結或腫物的完整切除或部分切取活檢，如病變位於淺表淋巴結，儘量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結，對於深部病變組織則B超或CT下粗針穿刺活檢，必要時內鏡活檢（如鼻咽鏡、支氣管鏡、胃鏡、腸鏡、縱隔鏡和腹腔鏡等）。
- 熒光原位雜交（FISH）檢查
熒光原位雜交是一種近年來應用廣泛的分子遺傳學診斷技術，可以發現特異的染色體斷裂、易位、擴增等異常，用於輔助診斷與特異性染色體異常相關的淋巴瘤，為診斷和治療提供重要依據。
淋巴瘤其他檢查
如有必要，醫生可能會推薦進行以下檢查：
- 若懷疑胃腸道受侵，可通過胃鏡、腸鏡檢查來確診。
- 心血管基礎疾病、高齡或計劃應用蒽環類藥物者需行超聲心動圖檢查。
- 計劃使用博來黴素治療，且有肺基礎病變者推薦肺功能檢查。
- 淋巴細胞抗原受體基因重排檢測技術、二代測序和流式細胞技術等檢查是病理診斷的有益補充。
淋巴瘤鑑別診斷
- 可引起淋巴結腫大的疾病
淋巴瘤需要與其他可引起淋巴結腫大的疾病相鑑別。
急性淋巴結炎
表現為淋巴結腫大伴有紅、腫、熱、痛等急性期症狀，而急性期過後疼痛消失，淋巴結縮小。而淋巴瘤患者淋巴結腫大症狀會進行性加重。
慢性淋巴結炎
淋巴結直徑在0.5～1.0cm左右，質地偏軟、扁，活動度好，而發生淋巴瘤的淋巴結質地堅韌，觸感如鼻尖。
淋巴結轉移癌
有原發腫瘤病灶的臨牀表現，淋巴結活檢有助於鑑別。
- 引起長期發熱的疾病
以發熱為主要表現的霍奇金淋巴瘤，需要與其他引起長期發熱的疾病相鑑別，如結核病、結締組織病、壞死性淋巴結炎、敗血症、惡性組織細胞病等。醫生會結合病史及相關檢查結果綜合判斷。
淋巴瘤治療
- 霍奇金淋巴瘤（HL）主要採用化療加放療的綜合治療。
- 非霍奇金淋巴瘤（NHL）病理類型多，異質性強，需要根據不同病理亞型、分期、預後因素及治療目的確定治療原則，化療是其主要治療手段。
淋巴瘤化療和放療
- 霍奇金淋巴瘤
經典霍奇金淋巴瘤
治療原則：需根據分期和預後因素進行分層治療。
- 以ABVD（多柔比星、博來黴素、長春花鹼、達卡巴嗪）方案作為首選化療方案，同時可輔以病灶部位放療。
- 復發/難治的患者可採用DHAP方案（地塞米松、高劑量阿糖胞苷、順鉑）、DICE方案（地塞米松、異環磷酰胺、順鉑、足葉乙甙）等進行解救治療，獲得緩解後建議接受大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植治療。
- 不適合自體造血幹細胞移植或移植後進展的患者，醫生可能會給予抗CD30單抗-MMAE偶聯物治療或PD-1單抗治療，部分患者可以選擇異基因造血幹細胞移植。
放療須結合個體化療方案，具體放療時機和劑量等推薦參考中國臨牀腫瘤學會的最新指南。
結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤
治療原則：除無臨牀不良預後因素的IA期患者可採用單純放療外，其餘各期的治療均參照經典型霍奇金淋巴瘤的治療原則。
由於該類型腫瘤細胞CD20表達陽性，因此可採用化療+利妥昔單抗+放療治療，化療方案可選擇ABVD、CHOP（環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、 強的松）、CVP（環磷酰胺、長春新鹼、強的松）方案；由於不表達CD30，因此不推薦抗CD30單抗-MMAE偶聯物治療。
- 非霍奇金淋巴瘤
臨牀常根據淋巴瘤的生物學行為將其分為三大類：惰性淋巴瘤、侵襲性淋巴瘤和高度侵襲性淋巴瘤。不同類型NHL治療方案不同。
高度侵襲性淋巴瘤：如淋巴母細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤。
惰性淋巴瘤
對惰性淋巴瘤患者，醫生首先會判斷其是否具備治療指徵，然後酌情選擇治療策略：無治療指徵者可觀察等待，需治療者可酌情采用化療、免疫治療、放療等。因此，治療應做到個體化以及從長計議。
除MZL或FL的極早期患者（罕見）外，目前惰性淋巴瘤尚無法治癒，治療目標是儘量達到部分緩解及以上療效，延長無進展生存期，改善生活質量，進而延長總生存。
侵襲性淋巴瘤及高度侵襲性淋巴瘤
這兩類淋巴瘤儘管進展快，但是屬於一組可治癒的疾病，如果規範化治療，約有1/2至2/3的患者可治癒，治療目標為儘快達到完全緩解，延長總生存期，降低複發率，可採用化療、免疫化療、放療、造血幹細胞移植等方法進行治療。
淋巴瘤藥物治療
不同類型淋巴瘤患者，除了給予放療和化療之外，醫生還會給予其他藥物進行治療。
- 干擾素
可抑制多種腫瘤增殖，對蕈樣肉芽腫和濾泡性淋巴瘤有一定的緩解作用。
- 抗幽門螺桿菌治療
胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤，醫生可能給予抗幽門螺桿菌藥物治療，治療後部分患者淋巴瘤症狀可改善甚至治癒。
淋巴瘤手術治療
多用於活組織檢查或併發症處理。
合併脾功能亢進而無禁忌證，有切脾指徵者，可以進行脾臟切除手術，以提高血象，為以後化療創造有利條件。
胃腸道淋巴瘤患者，若合併胃腸穿孔出血或梗阻等併發症，內科治療不能緩解，可考慮進行外科治療。
淋巴瘤其他治療
對於臨牀上符合相應條件的淋巴瘤患者，可在大劑量聯合化療後，進行自體造血幹細胞移植，以求最大限度殺滅腫瘤細胞，部分患者可選擇異基因造血幹細胞移植。
淋巴瘤前沿治療
另外，針對不同病理類型淋巴瘤還有一些新型抗體、小分子靶向藥、免疫調節劑、免疫檢查點抑制劑等新治療新方法，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法對複發性難治性B細胞淋巴瘤可取得較好療效。
- 新型抗體：新型CD20單抗、抗CD79b-MMAE偶聯劑、抗CD30-MMAE偶聯劑等。
- 小分子靶向藥物：BTK抑制劑、PI3K抑制劑、蛋白酶體抑制劑、BCL-2抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑等。
但目前很多新藥國內尚未上市，還停留在臨牀實驗階段，因此合適的患者可進入臨牀實驗。
淋巴瘤預後
霍奇金淋巴瘤已成為化療能治癒的腫瘤之一，非霍奇金淋巴瘤的預後也有明顯改善。
淋巴瘤治癒性
- 霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤是治療效果較好、治癒率較高的惡性腫瘤之一：
- 霍奇金淋巴瘤I期與II期5年生存率在90%以上，IV期為31.9%；
- 有全身症狀者比無全身症狀者預後差；
- 兒童及老年人的預後一般比中青年差；
- 女性治療的預後較男性好。
大量長期生存患者的隨診結果顯示，霍奇金淋巴瘤15年死亡率較普通人羣高31%，除原發病復發外，第二腫瘤（包括實體瘤和急性髓細胞白血病）佔死亡原因的11%~38%。
III～IV期霍奇金淋巴瘤國際預後評分（IPS）可幫助判斷預後，該評分系統中不良預後因素有：白蛋白＜40g/L、血紅蛋白＜105g/L、男性、年齡≥45歲、IV期病變、白細胞≥15×109/L、淋巴細胞佔白細胞比例＜8％和（或）計數＜0.6x109/L。
- 非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤是一組異質性的淋巴瘤，目前通常採用國際預後指數（IPI）將預後分為低危、低中危、高中危、高危4類。
年齡大於60歲、分期為III期或IV期，結外病變1處以上、需要卧牀或生活需要別人照顧、血清LDH升高是5個預後不良的IPI，醫生會根據IPI評分來判斷非霍奇金淋巴瘤患者的預後。
其中低危IPI不良因素數0～1，低中危=IPI不良因素數2，高中危=IPI不良因素數3，高=IPI不良因素數4～5。
淋巴瘤併發症
淋巴瘤轉移
- 累及胸部：肺門及縱隔受累最多，可導致肺部淋巴結浸潤及胸腔積液，也可侵犯心包及心臟。
- 累及胃腸道部位：小腸部位受累最多，可出現腹痛、腹瀉和腹塊等類似消化道潰瘍、腸結核或脂肪瀉的症狀。
- 累及肝臟：可有肝大、肝痛及黃疸。
- 累及皮膚：可表現為皮膚腫塊、皮下結節、浸潤性斑塊及潰瘍等。
霍奇金淋巴瘤結外病變相對少見，且與非霍奇金淋巴瘤相比，前者累及脾（表現為脾大）、肺、胸膜更多見，但較少侵犯胃腸道。
- 參考資料
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