派羅欣

主要成份名稱：聚乙二醇干擾素α-2a

活性成份來源：本品系通過DNA重組技術由含有高效表達人干擾素α-2a基因的大腸桿菌經發酵、分離和高度純化，並與聚乙二醇PEG化而成。

輔料名稱：氯化鈉、苯甲醇、吐温80、醋酸、醋酸鈉、注射用水。

本品為透明無色至淡黃色液體。

本品適用於治療成人慢性乙型肝炎。

患者不能處於肝病失代償期，慢性乙型肝炎必須經過血清標誌物（轉氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）確診。通常也需獲取組織學證據。

本品適用於治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者。

患者必須無肝臟失代償表現，慢性丙型肝炎須經血清標記物確證（抗HCV抗體和HCV RNA）。通常診斷要經組織學確證。

治療本病時本品最好與利巴韋林聯合使用。

在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以採用本品單藥治療。尚未對轉氨酶正常的患者進行本品單藥治療的研究。

135 μg/ 0.5 ml /支；

180 μg/ 0.5 ml /支。

本品須由有經驗的治療慢性乙型和丙型肝炎的內科醫師開始治療。與利巴韋林聯合使用時請同時參閲利巴韋林的説明書。

用於慢性乙型肝炎患者時本品的推薦劑量為每次180μg，每週1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他劑量和療程尚未進行充分的研究。

本品單藥或與利巴韋林聯合應用時的推薦劑量為每次180μg，每週1次，腹部或大腿皮下注射。聯合治療時同時口服利巴韋林。

與本品聯合治療的利巴韋林的劑量取決於病毒的基因型：基因型2或3型劑量為每日口服800mg；基因型1型劑量為根據體重每日口服1000-1200mg（見表10）。

利巴韋林應在進餐時服用。

慢性丙型肝炎的治療療程：

與利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎的療程決定於病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應治療24周（見表1）。

表1：丙型肝炎患者聯合治療的推薦劑量和療程

基因型 派羅欣每週劑量 利巴韋林每天劑量 療程

基因型1型 180μg ＜75kg=1000mg 48周

≥75kg=1200mg 48周

基因型2/3型 180μg 800mg 24周

通常HCV基因型4型感染的患者治療困難，有限的研究數據（n＝66）中所用劑量與HCV基因型1型的治療劑量一致。因為目前缺乏可用的數據，所以HCV基因型5或6型的治療也考慮使用同樣的劑量。

不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。

本品單藥或與利巴韋林聯合治療12周內未出現病毒應答【HCV RNA未下降到50IU/ml以下，相當於100copies /ml，或至少未下降到基線的百分之一以下（2log₁₀）】的HCV基因型1型患者應考慮終止治療。

HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周內出現病毒應答。因此HCV基因型2/3型患者不論12周時病毒應答與否都應治療24周。

本品治療12周尚未出現早期病毒應答的患者繼續治療時很少能獲得持續的病毒應答（[5%）（見表2）。

表2：推薦劑量聯合方案治療12周時病毒應答的預測值

陰性 陽性

12周無應答 無持續應答 預測值 12周應答 持續應答 預測值

基因型1型 102 97 95% 467 265 57%

（n=569） (97/102) (265/467)

基因型2/3型 3 3 100%(3/3) 93 81 87%(81/93)

(n=96)

2.發生不良反應時的劑量調整

對於由於中度和重度不良反應（包括臨牀表現和/或實驗室指標異常）必須調整劑量的患者，初始一般減至135μg，但有些病例需要將劑量減至90μg或45μg。隨着不良反應的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復到初始劑量（見【注意事項】及【不良反應】）。

當中性粒細胞計數（ANC）小於750個/mm[sup]3[/sup]時，應考慮減量；當中性粒細胞計數（ANC）小於500個/mm[sup]3[/sup]時，應考慮暫時停藥，直到ANC恢復到大於1000個/mm[sup]3[/sup]時，可再恢復治療。重新治療開始應使用90μg，並應監測中性粒細胞計數。

當血小板計數小於50，000個/mm[sup]3[/sup]時，應將本品劑量減低至90μg；當血小板計數低於25，000個/mm[sup]3[/sup]時，應考慮停藥。

在丙型肝炎患者治療中出現治療相關的貧血時特別推薦採取下列步驟處理：患者無明顯心血管疾病，出現血紅蛋白[10g/dl和≥8.5g/dl；或當患者心血管疾病穩定，在治療期間的任意4周內血紅蛋白下降≥2g/dl時利巴韋林應減量至600mg/day（早晨200mg，晚上400mg）。不推薦恢復至最初的用藥劑量。出現下列情況時利巴韋林應暫停使用：患者無明顯心血管疾病，血紅蛋白確實下降至8.5g/dl以下；或者患者心血管疾病穩定，在減量治療4周後血紅蛋白仍持續低於12g/dl。當恢復正常值後可重新開始使用利巴韋林600mg/day，經主治醫師決定可以進一步增加到800mg/day，但不推薦恢復至最初的劑量。

表3：根據不良反應進行的劑量調整（具體指導詳見上述內容）

利巴韋林減量至 暫停利巴 派羅欣減量至 停止或暫停 終止聯合治療

600mg/day 韋林治療 135/90/45μg 派羅欣治療 或單藥治療

中性粒細胞絕對計數 ＜750/mm3 ＜500/mm3

血小板計數 ＜50000/mm3 ＜25000/mm3 ＜25000/mm3

＞25000/mm3

血紅蛋白-無心臟疾病 ＜10g/dl ＜8.5g/dl

≥8.5g/dl

血紅蛋白-心臟疾病穩定 任意4周內下降 減量4周仍

≥2g/dl ＜12g/dl

如果對利巴韋林不耐受，可以繼續本品單藥治療（見【用法用量】）。

當本品和利巴韋林聯合使用時，請參閲利巴韋林發生不良反應時劑量調整的説明書。

慢性肝炎患者肝功能經常出現波動。與其它α-干擾素相同，使用本品治療後，也會發生ALT升高，包括病毒應答改善的患者。當丙型肝炎患者出現ALT持續升高時，應考慮將劑量減至135μg。減量後，如ALT仍持續升高，或發生膽紅素升高或肝功能失代償時，應考慮停藥。

慢性乙型肝炎患者常見到ALT一過性升高，峯值超過正常上限的十倍。出現峯值提示發生了免疫清除（血清轉換）。在峯值後繼續治療時應考慮增加肝功能監測次數。如果本品劑量減小或暫時停止了治療，當ALT水平正常後可以繼續恢復常規治療（見【注意事項】）。

3.1 18歲以下患者：尚無該人羣本品的安全性和有效性資料。

3.2 腎功能不全患者：對肌酐清除率大於20ml/min的患者不需調整劑量。但當本品和利巴韋林聯合使用時應仔細參閲利巴韋林的説明書。

對終末期腎功能進行血液透析的患者，清除率下降25%-45%，135μg劑量下的暴露量與腎功能正常患者180μg劑量的相似。

建議本品用於這些患者時需小心，應密切監測，出現不良反應時本品應減量。

3.3 肝功能不全患者

尚無本品用於嚴重肝功能不全患者的研究，禁止將本品用於此類患者（見【禁忌】）。

本品的不良反應的頻率和嚴重性與普通干擾素α-2a相似。只是與其相比，本品的血液學不良反應更常見。

本品治療慢性乙型肝炎48周和隨訪24周的臨牀試驗中，安全性方面與慢性丙型肝炎相似，但是報告的不良事件頻率，特別是抑鬱，在慢性乙型肝炎中明顯要少（見表5）。報告有不良事件的患者在本品治療組為88%，而拉米夫定對照組為53%。嚴重不良事件的比例在本品治療組為6%，而拉米夫定組為4%。因為不良事件或實驗室指標異常5%的患者停止了本品治療，而因為安全性因素停止拉米夫定治療的不到1%。肝硬化患者退出治療的比例在兩組總體人羣中類似。與拉米夫定合用對本品的安全性無影響。

2.1 ALT水平正常的HCV感染患者

當本品與利巴韋林聯合使用時，對ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指標與ALT水平升高患者的相一致。同樣，聯合治療24周比聯合治療48周的耐受性好。

下面表5給出了臨牀試驗中對慢性乙型或丙型肝炎患者派羅欣單藥或與利巴韋林聯合治療24或48周的最常見不良反應（≥10%）。

本品與利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者，或本品單藥治療慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者中報道的發生頻率≥1%但[10%的不良反應有：

1）血液和淋巴系統異常：淋巴結腫大、貧血和血小板減少。

2）內分泌異常：甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進。

3）精神和神經系統異常：記憶力障礙、味覺改變、感覺異常、感覺遲鈍、震顫、虛弱、情感障礙、情緒改變、神經過敏、攻擊意識、性慾減退、偏頭痛、嗜睡、感覺過敏、夢魘、暈厥。

4）眼部異常：視物模糊、眼乾、眼部炎症、眼痛（參見【注意事項】）。

5）耳及內耳異常：眩暈、耳痛。

6）心臟異常；心悸、外周水腫、心動過速。

7）血管異常：面部潮紅。

8）呼吸、胸部和縱膈異常：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻竇充血、肺充血、胸部緊縮感、勞累性呼吸困難、鼻出血。

9）胃腸道異常：胃炎、腹脹、口乾、口腔潰瘍、牙齦出血、牙齦炎、唇炎、便秘、口腔炎、吞嚥困難、舌炎。

10）皮膚和皮下組織異常：皮膚疾病、皮疹、濕疹、牛皮癬、蕁麻疹、光過敏反應、多汗、盜汗。

11）骨骼肌、結締組織和骨骼異常：骨痛、背痛、頸部疼痛、肌肉痙攣、肌肉無力、骨骼肌疼痛、關節炎。

12）生殖系統及乳腺疾病：陽痿。

13）全身異常和注射局部反應：流感樣疾病、不適、嗜睡、寒顫、潮熱、虛弱、單純皰疹、胸痛、口渴。

在≥1%至≤2%接受派羅欣與利巴韋林聯合治療的HCV/HIV混合感染患者中觀察到其他不良反應：高乳酸血癥/乳酸性酸中毒、流感、肺炎、情感不穩定、冷漠、耳鳴、咽喉疼痛、唇炎、獲得性脂質營養不良和色素尿。

與其他干擾素相同，臨牀試驗中本品與利巴韋林聯合或本品單藥治療觀察到的罕見或孤立的不良事件包括：下呼吸道感染、注射部位壞死、皮膚感染、外耳炎、心內膜炎、抑鬱、自殺企圖、藥物過量、肝功能障礙、脂肪肝、膽管炎、肝癌、消化道潰瘍、胃腸道出血、可逆性胰腺反應（包括澱粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房顫、心包炎、眩暈、自身免疫現象（包括特發性血小板減少性紫癜、甲狀腺炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神經病、結節病、致死性間質性肺炎、肺栓塞、角膜潰瘍、視網膜病變、視神經病變、視力喪失、昏迷、腦出血、精神混亂及出現幻覺。

包括派羅欣在內的α-干擾素單藥或與利巴韋林聯合治療時，非常罕見全血細胞減少症，包括再生障礙性貧血。

腎功能不全的患者單次皮下注射本品的耐受性和不良反應與健康人羣相似，發生率僅稍有升高。試驗中記錄的不良事件和實驗室異常與干擾素治療的預期情況相符。

與其他干擾素一樣，本品治療中可檢測到實驗室指標異常，包括ALT升高、電解質紊亂（低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（見【注意事項】）。

因ALT升高導致劑量調整或停止治療在本品180μg和利巴韋林1000/1200mg聯合治療48周的患者為2%（11/887），本品單藥治療患者為1.7%（14/827）。

與其他干擾素一樣，本品治療患者中觀察到血液學指標下降。大多數情況下劑量調整後可獲得改善，停藥後4-8周內恢復到治療前水平（見【注意事項】）。

在多數情況下，推薦劑量的本品與利巴韋林聯合治療或本品單藥治療引起的中性粒細胞減少和血小板減少是輕度的（絕對中性粒細胞計數1.99-0.75×10[sup]9[/sup]/L，血小板計數99-50×10[sup]9[/sup]/L）。在本品180μg和利巴韋林1000/1200mg聯合治療48周的患者中中度中性粒細胞減少（0.749-0.5×10[sup]9[/sup]/L）和重度中性粒細胞減少（[0.5×10[sup]9[/sup]/L）的發生率分別為24%（216/887）和5%（41/887）。

抗干擾素抗體

本品治療的慢性丙型肝炎患者中抗干擾素的中和性抗體的發生率為1-5%。

在參加II期臨牀研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13％（6/46）產生了中和性抗干擾素抗體，所有均為接受180μg本品治療的患者。但是，中和性抗體的出現並不影響本品治療的療效或者安全性。

甲狀腺功能

使用本品治療有可能導致甲狀腺功能檢查指標的顯著異常並需要臨牀干預治療（見【注意事項】）。本品/利巴韋林聯合治療（研究NV15801）觀察到的發生率為4.9%，與其他干擾素類似。上市後，已有報道顯示派羅欣與利巴韋林聯合使用會引起多形性紅斑，StevensJohnson 氏綜合症，中毒性表皮壞死鬆懈症單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和殺人意念，但極為罕見。

罕有派羅欣與利巴韋林聯合使用引起脱水的報道。

與其他α 干擾素一樣，派羅欣與利巴韋林合併用藥時有發生嚴重漿液性視網膜脱離的報告。

與其他α干擾素一樣，派羅欣單獨使用或者與利巴韋林合併用藥時有報道肝臟或者腎臟移植物排斥反應。

•對活性成分、α-干擾素或本品的任何賦型劑過敏

•自身免疫性慢性肝炎

•嚴重肝功能障礙或失代償性肝硬化

•新生兒和3歲以下兒童，因為本產品含有苯甲醇

•有嚴重心臟疾病史，包括6個月內有不穩定或未控制的心臟病（見【注意事項】）

•有嚴重的精神疾病或嚴重的精神疾病史，主要是抑鬱

•妊娠和哺乳

當本品和利巴韋林聯合使用時，請同時參閲利巴韋林説明書中的【禁忌】部分。

使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現嚴重的精神方面的不良反應。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現抑鬱、自殺心態和自殺企圖。有抑鬱史的患者應慎用本品。醫生應對所有出現抑鬱徵象的患者進行監控。在使用本品治療前，醫生應告知患者有可能出現抑鬱，患者應隨時向醫生報告抑鬱的任何症狀，不要延誤。嚴重時需停藥，並給予精神治療干預（見【不良反應】）。

心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，與α-干擾素治療有關。

因為心臟疾病可能被利巴韋林誘導的貧血而加重，本品和利巴韋林應慎用於有嚴重或不穩定心臟病的患者。患者在治療前應進行相關檢查，治療中進行適當監測。如果出現心血管情況的惡化應暫停或終止利巴韋林的治療（見【用法用量】）。

推薦有心臟疾病的患者在開始本品治療前進行心電圖檢查。

如果患者在治療中出現了肝功能失代償，應考慮停止本品的治療並密切監測患者。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現病毒應答的患者。如果在減低了本品劑量後，ALT仍有進行性和與臨牀相關的升高或伴膽紅素升高，則應停藥（見【用法用量】）。

與慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治療中出現病情加重並不少見；病情的加重表現為一過性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治療HBV感染的臨牀試驗中，轉氨酶水平的突然升高常伴隨其他肝功能指標輕微改變，而無肝功能失代償的表現。在轉氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大約一半減量或暫停使用本品，直到轉氨酶水平下降，餘下的治療維持不變。建議加大對此類患者肝功能的監測頻率。

4. 腎功能不全 詳見【用法用量】。

嚴重的急性過敏反應（包括蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和過敏性休克）在α-干擾素治療中很少見到。如果出現此類反應，應停藥，並立即給予適當的治療。一過性皮疹不需要中斷治療。

6. 自身免疫性疾病

已有使用α-干擾素治療導致自身免疫性疾病加重的報道。對伴有自身免疫性疾病的患者應慎用本品。

α-干擾素的使用可能與牛皮癬惡化或誘發有關。派羅欣單藥或與利巴韋林聯合應慎用於牛皮癬患者，如果使用中出現牛皮癬或牛皮癬惡化跡象，應考慮中斷治療。

與其他干擾素一樣，派羅欣或派羅欣/利巴韋林可能引起或加劇甲狀腺機能減退及甲狀腺機能亢進。對於甲狀腺異常得不到充分治療的患者應考慮中斷本品的治療。在使用α-干擾素治療時可能出現高血糖，低血糖及糖尿病。有以上症狀且無法得到有效藥物控制的患者不應該使用本品單藥或與利巴韋林聯合用藥的治療，如果在使用本品的治療期間出現以上症狀且又無法得到有效藥物控制的患者應中斷治療。

中性粒細胞計數小於1500個/mm[sup]3[/sup]和血小板計數小於75，000個/mm[sup]3[/sup]或血紅蛋白小於10g/dl（貧血）的患者要慎用（見【用法用量】）。推薦治療前和治療中定期檢測血液學指標。有文獻報道，在合併使用利巴韋林和硫唑嘌呤後的3～7 周內，出現全血細胞減少症（紅細胞，嗜中性粒細胞和血小板明顯減少）和骨髓抑制。在停止HCV 抗病毒治療和硫唑嘌呤合併治療的4～6 周內，該骨髓毒性是可逆的，而且再單獨進行兩者中任一個治療時沒有出現復發。

對於肝臟和其他器官移植的患者而言，派羅欣和利巴韋林治療的安全性和有效性尚未確定。和其他α干擾素一樣，派羅欣單獨治療或與利巴韋林聯合治療都有報道肝臟或腎臟移植物的排斥反應。

9. 發熱。

由於使用干擾素導致的流感樣症狀所伴有的發熱是非常常見的，但在使用本品治療過程中，應排除其它原因導致的發熱，尤其是有中性粒細胞減少的患者。

已有個別報道α-干擾素治療後出現眼科疾病，如視網膜出血、棉絮狀滲出點、視乳頭水腫、視神經病變、視網膜動脈或靜脈阻塞，而且可能導致視力喪失。建議本品治療前進行眼部檢查，在本品治療中患者如出現視力下降或視野缺失必須進行普通眼科檢查。因為這些眼部表現也可見於其他情況，有糖尿病或高血壓的患者在本品治療中要定期進行眼部檢查。

出現新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者應停止本品治療。

與其它α-干擾素一樣，已有用藥期間出現肺部異常的報道，包括呼吸困難、肺浸潤、肺炎、侷限性肺炎。如果出現持續的或原因不明的肺浸潤或肺功能異常，應停用。

α-干擾素治療中觀察到個別病例可出現新發牛皮癬或者牛皮癬加重。牛皮癬患者應慎用本品，如果使用中出現牛皮癬或者牛皮癬惡化徵象，應考慮停藥。

採用本品治療的患者應避免飲酒或限制酒精攝入量，每日最高攝入量為20克。

對肝臟移植的患者應用本品的安全性和有效性尚未研究。

患者合併感染HIV並接受高活性的抗逆轉錄病毒治療（HAART）時可增加乳酸酸中毒的危險性。因此在HAART同時給予本品和利巴韋林時要謹慎（參閲利巴韋林的説明書）。

合併感染並有晚期肝硬化的患者接受HAART的同時給予利巴韋林和干擾素（包括本品）聯合治療時出現肝臟失代償的危險性增加並可能導致死亡。

尚無這些患者使用干擾素單藥治療的安全性資料。

在治療過程中，合併感染患者應該密切觀察其肝臟失代償的徵兆和症狀（包括腹水、腦病、靜脈曲張出血、肝合成功能下降），即Child-Pugh 分級≥7。Child-Pugh 分級可能受到與治療相關因素的影響（即高間接膽紅素血癥，白蛋白下降），未必歸於肝臟失代償。一旦出現肝臟失代償，立刻停止對患者進行派羅欣治療。

本品對轉氨酶正常患者的療效判斷基於對持續血清學應答替代標誌物（治療24周後，HCV RNA[50IU/ml）的評價。對這類患者治療的益處必須根據個體進行評價，必須考慮到治療引起生活水平的下降和風險（見【不良反應】）。

在使用本品治療前，建議所有患者進行血常規檢查和生化檢查。

下列指標是開始治療前要達到的基礎值：

1）血小板計數≥90,000個/mm[sup]3[/sup]

2）中性粒細胞計數（ANC）≥1,500個/mm[sup]3[/sup]

3）TSH和T4在正常範圍內或甲狀腺功能可以完全控制

在開始治療以後，患者應在2周後進行血常規檢查，在4周後進行生化檢查。治療期間應定期（至少每隔4周）進行上述檢查。

在本品的臨牀研究中，白細胞（WBC）計數和中性粒細胞計數（ANC）減少一般發生在開始本品治療的二週內（見【不良反應】），此後的WBC和ANC進一步下降較少見。

在臨牀研究中， 減量或停藥後，ANC的減少是可逆的。

本品有可能導致血小板減少，但在治療結束後的隨訪期內可恢復到治療前水平。在一些情況下有必要進行劑量調整（見【用法用量】）。

在臨牀試驗中，本品180μg與利巴韋林1000/1200mg治療48周13%的患者、本品180μg與利巴韋林800mg治療24周3%的患者出現貧血（血紅蛋白[10g/dl）（見【不良反應】）。血紅蛋白下降幅度最大一般出現在開始利巴韋林治療4周內。

如果心血管狀況出現任何惡化，利巴韋林治療應暫停或終止（見【用法用量】）。

與其他干擾素一樣，本品與其他有可能引起骨髓抑制的藥物合用時要慎重。

目前已有使用α-干擾素（包括本品）導致的甲狀腺功能異常或以前存在的甲狀腺功能異常加重的報道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前應測量TSH水平。如果通過藥物手段可以使TSH維持在正常範圍也可以開始本品治療。在治療過程中如果患者出現甲狀腺功能可能異常的臨牀症狀，建議監測患者的TSH水平。如果出現甲狀腺功能異常，而通過藥物方法TSH維持在正常範圍，則可以繼續本品治療。

尚未對駕駛和操作機械的影響進行研究。但使用時應考慮本品的不良反應。對使用本品出現輕微頭暈、意識模糊、嗜睡和疲勞的患者，應注意不要駕駛交通工具和操作機械。

因為未進行不相容性的研究，不準將本品與其他藥物混合使用。

本品注射用西林瓶和預充式注射器僅為一次性使用。

未用的溶液應予丟棄。

本品溶液使用前必須用肉眼觀察注射劑中有無顆粒或顏色變化。

注射器和尖鋭物的處理

必須嚴格遵守下述關於注射器和其他醫用尖鋭物的使用和處理指導：

●針頭和注射器不得重複使用；

● 將所有使用過的針頭和注射器放入盛放尖鋭物的容器中（不會被刺穿的一次性容器）

●將該容器放在兒童不易接觸的地方

● 避免將使用過的尖鋭物容器放在生活垃圾中；

● 按照當地要求或者按醫護人員的指導來處理裝滿的容器。

應該給在家用藥的患者提供不會被刺穿的容器用於盛放使用過的注射器和針頭。未用和過期藥物的處理

釋放到環境中去的藥物應最小化。藥物不應通過廢水或生活垃圾來處理。如果您所處區域有“收集系統”，則採用該系統來處理。

尚無本品用於妊娠婦女的資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（見【藥理毒理】），對人類的潛在危險性未知。妊娠期禁止使用本品（見【藥理毒理】和【禁忌】）。

使用本品治療期間患者應採取有效避孕措施。

利巴韋林對所有動物種屬均引起明顯的致畸作用和胚胎毒性，利巴韋林禁用於妊娠婦女或其性伴侶處於妊娠期的男性。利巴韋林治療的女性患者和男性患者的性伴侶要特別注意避免妊娠。

任何避孕措施都可能失敗，因此在治療期間和治療結束後6月內育齡婦女和她們的性伴侶均應同時採取2種有效的避孕措施至關重要。

與利巴韋林聯合治療時，請同時參閲利巴韋林的説明書（特別是【禁忌】、【注意事項】、以及【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

目前尚不清楚本品及其賦型劑是否經人乳排泌，因此要根據藥物治療對母親的重要性來決定停止哺乳還是停止治療。

尚未對18歲以下患者用藥進行充分研究。另外因為本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用於新生兒和嬰幼兒（見【禁忌】）。

根據藥代動力學、藥效學和臨牀耐受性及安全性資料，老年患者無需調整劑量。

在健康男性中皮下注射本品180μg每週1次共4周後，未見對美芬妥英、氨苯碸、異喹胍和甲磺丁脲等藥物的藥代動力學有影響，因此本品與細胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的體內代謝活性無關。

在同一研究中，發現茶鹼的AUC(表示細胞色素P450 1A2活性的指標)出現了25%的升高，表明本品可中度抑制細胞色素P450 1A2的活性。如果同時使用本品和茶鹼，應監測茶鹼血清濃度並適當調整茶鹼用量。茶鹼和本品的最大相互作用估計出現在本品治療4周以後。

已發現干擾素可以增加之前使用或合併使用藥物的神經毒性、血液毒性和心臟毒性。本品也不能排除會產生類似的相互作用。

III期臨牀試驗中藥代動力學結果表明用於慢性乙型肝炎時本品和拉米夫定無相互作用，用於慢性丙型肝炎時本品和利巴韋林無相互作用。

一項非羅氏公司發起的臨牀試驗，研究了每週1 次皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a 180μg 聯合使用替比夫定每日600 mg，結果顯示兩種藥物聯合使用會增加外周神經病變的風險。造成這些事件的機制尚

不清楚。不排除其他類型干擾素（聚乙二醇化的或標準化的）出現這類風險增加的情況。況且，目前尚不明確α 干擾素（聚乙二醇化的或標準化的）與替比夫定聯合使用的益處。

硫唑嘌呤：利巴韋林可抑制次黃嘌呤單磷酸脱氫酶，從而干擾硫唑嘌呤代謝並導致6－甲基硫次黃嘌呤單磷酸鹽（6－MTIMP）的積聚，這與經硫唑嘌呤治療的患者出現骨髓毒性相關。

利巴韋林與硫唑嘌呤同時給藥在個別病例中益處大於其潛在的風險，在合併使用硫唑嘌呤時，建議密切監測血液學指標以識別骨髓毒性的體徵，一旦發現，應停止用藥。

已有連續每天給藥的報告，最少為連續2天每日注射本品一次（而不是間隔一週注射），最大為連續一週每天注射、總劑量達1260μg/周。這些患者未出現特殊的或嚴重的不良事件而必須中斷治療。已分別進行了使用540μg/周和630μg/周治療腎細胞癌和慢性粒細胞白血病的臨牀試驗。與劑量相關的毒性反應包括疲勞、肝酶升高、中性粒細胞減少和血小板減少是干擾素治療的典型反應。

在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項臨牀試驗顯示本品180μg，每週1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應答率。

所有臨牀試驗中患者的入組標準為：經HBV DNA測定有活躍的病毒複製、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個試驗中治療持續48周，治療結束後隨訪24周。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，這些試驗中未包括HBV/HIV混合感染患者。

本品對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級或者4級肝纖維化患者*【*以Metavir或者Knodell分級】

兩個試驗隨訪期結束時應答率見表6。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV監測檢驗系統來測定（檢測限：200copies/ml）。

屬全球臨牀試驗中的一部分（國內患者佔全球近40％），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨牀試驗，在兩個試驗中所有患者治療持續48周，治療結束後隨訪24周。所有臨牀試驗中患者的入組標準、療效標準和療程等同全球標準。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，在優效性檢驗的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統計學意義；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統計學差異。本品治療後的HBVDNA陰轉率、HBeAg血清轉換率及ALT復常率不低於拉米夫定；與拉米夫定相比，本品治療的少數患者還出現了HBsAg 消失和HBsAg血清轉換。

本品還有待於對HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進一步研究和加強對於HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。

兩個試驗中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。

◆在試驗NV15801中1149名患者進行了隨機分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數目在兩個聯合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為13/457），最終總共1121名患者接受了下列聯合方案之一的為期1年的治療。

●本品（180μg每週1次）+ 安慰劑，n=224

●本品（180μg每週1次）+ 利巴韋林（1000/1200mg/day），n=453

●干擾素α-2b（3MIU每週3次）+ 利巴韋林（1000/1200mg/day），n=444

本試驗中本品加利巴韋林組的療效優於干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表7：試驗NV15801中的持續病毒應答）。對基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續病毒應答率為43%。持續病毒應答率是在治療結束後24周時測定的。

通過COBAS AMPLICORTM HCV檢驗系統（第2版，檢測限為100copies/ml，相當於50IU/ml）來檢測，HCV RNA低於檢測限確定為有病毒應答。

◆在試驗NV15942中總共1284名患者接受了下列聯合方案之一的24周或48周治療。

●本品（180μg每週1次）+利巴韋林（800mg/day），治療24周，n=207

●本品（180μg每週1次）+利巴韋林（根據體重1000/1200mg/day），治療24周，n=280

●本品（180μg每週1次）+利巴韋林（800mg/day），治療48周，n=361

●本品（180μg每週1次）+利巴韋林（根據體重1000/1200mg/day），治療48周，n=436

試驗NV15942中病毒應答率見表8。

不同基因型和病毒載量時本品加利巴韋林治療的患者病毒應答率見表9。NV15942的結果為推薦根據基因型確定劑量方案提供了依據。

病毒應答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素無關。

所有臨牀試驗中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數患者在治療中血清ALT恢復正常或下降。然而在本品治療結束後有些即使HCV RNA已經檢測不到的患者ALT尚未恢復至正常。不論ALT正常與否，病毒學測定結果是確定本品療效的更可靠方法。

ALT水平正常的HCV感染患者的結果見表10。

在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機分配至本品（180μg/week）和利巴韋林（800mg/day）聯合治療24周或者48周治療組，其後進入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報道的持續病毒應答數值與研究NV15942中治療組中相應數值類似。

在研究NR16071中，治療48周患者持續病毒應答率（52％）顯著高於治療24周的患者（30％，p[0.001）。兩個陽性治療組中持續病毒應答率均顯著高於對照組（p[0.001）。對照組中沒有患者獲得持續病毒應答。

感染HCV病毒基因1型的患者經48周治療後的持續病毒應答率（40％）顯著高於24周治療患者（13％，可能性比4.47，95％可信區間為2.47～8.08，p[0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續病毒應答率在24周治療組（72％）和48周治療組（78％）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95％可信區間0.59～3.30，p＝0.452）。

治療12周時出現早期病毒應答的患者在整個治療期內獲得持續病毒應答的可能性更大。早期病毒應答定義為治療12周時HCV RNA低於檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99%。

對試驗NV15801和NV15942中共性部分的彙總數據分析顯示本品聯合治療12周時未出現早期病毒應答對持續病毒應答的陰性預測值是95%，12周時出現早期病毒應答的陽性預測值是66%。治療12周時有776例出現早期病毒應答的患者中，最終有514例獲得持續的病毒應答。

本品的療效通過三個隨機雙盲臨牀試驗驗證。總共1130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結束24周後檢測病毒滴度並進行肝臟活檢。本品180μg治療的患者34%（28-39%）出現病毒複製的持續抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3MIU/6MIU治療僅有15%（11-19%）。對晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療後29%出現持續的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6%。

比較無肝硬化患者的肝組織學改變，本品治療的患者58～63%有改善（取決於試驗），表現為Knodell組織學活動指數下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45%。肝硬化患者本品治療後54%肝組織學有改善，而普通干擾素α-2a治療後僅31%有改善。

在組織學反應方面，本品的療效優於普通干擾素α-2a，包括無持續病毒應答患者和肝硬化患者。

無肝硬化患者中本品的不良反應和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現血小板減少、減量和停止治療的發生率高，慢性丙型肝炎試驗中4名肝硬化患者在治療中或治療後死亡（4/183）：1例在90μg組（1/96），在第456天死於肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4%）；後3名患者中，1例出現了嘔血、黑便和肝功能衰竭於第397天死亡，1例出現轉移性腺癌於第549天死亡，1例於第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關。認為與本品有關的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關性不能排除。

聚乙二醇干擾素α-2a（以下稱本品）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a（以下稱普通干擾素）結合形成的長效干擾素。干擾素可與細胞表面的特異性α受體結合，觸發細胞內複雜的信號傳遞途徑並激活基因轉錄，調節多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒複製，抑制細胞增殖，並具有免疫調節作用。

本品具有非聚乙二醇結合的α-干擾素（普通干擾素）的體外抗病毒和抗增殖活性。

本品的藥效學特點與天然的或普通的人α-干擾素相似，而藥代動力學差別很大。40KD的PEG部分的結構直接影響臨牀藥理學特點，因為PEG部分的大小和支鏈結構決定了藥物的吸收、分佈和消除特點。

健康人單次皮下注射本品180μg後3~6小時，抗病毒活性指標即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所誘導的2，5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射3或18MIU普通干擾素的活性高。與年輕人相比，62歲以上的老年人單次皮下注射本品180μg，所產生的血清2，5-OAS活性強度和持續時間降低大約25％。

對明顯腎功能不全的患者（肌酐清除率為20-40ml/min），單次皮下注射本品90μg後對2，5-OAS活性的反應弱於肌酐清除率在40-100 ml/min以上的患者，儘管兩組的藥物暴露量（AUC和C_max）類似（見【注意事項】和【藥代動力學】）。

慢性丙型肝炎患者接受本品180μg治療會出現雙相的HCV RNA滴度下降。在表現為持續病毒應答的患者及一些無持續病毒應答的患者中，第一相出現在開始用藥後24-36小時。第二相出現在接下來的4-16周內。與普通α-干擾素相比，本品180μg治療增加了病毒清除和提高了治療的病毒應答率。

由於人干擾素具有種屬特異性，僅對本品進行了有限的毒性實驗。本品的毒性研究是在干擾素α-2a的基礎上進行的。

1.生殖毒性：動物試驗提示，與其他干擾素相同，雌猴給予PEG干擾素α-2a後出現月經週期延長，並伴隨17α-雌二醇和黃體激素峯的減低和延遲。停藥後，月經恢復正常；雄猴給予干擾素α-2a 25×10[sup]6[/sup]國際單位/公斤/天，連續5個月，未見其對生育力的影響。恆河猴給予干擾素α-2a後，流產率顯著升高，未見畸胎，有統計學意義。

雖然後代中未發現有致畸性，但對人類致畸的可能性不能排除。

與利巴韋林聯合用於猴子，本品未引起兩藥單獨使用以外的不良反應。主要治療相關的變化是可逆的輕度至中度貧血，其嚴重程度高於每個藥物單獨使用。與利巴韋林聯合治療時要參閲利巴韋林説明書中的【藥理毒理】資料。

在健康受試者人羣中，180μg單次皮下注射後，血清濃度可在3-6小時內檢測到。在24小時內，可達到血清濃度峯值的80%。注射後72-96小時可測到血清峯濃度（AUC 1743±459ng•小時/ml，C_max 14±2.5 ng/ml）。本品的絕對生物利用度是61-84%，與普通干擾素α-2a相似。

本品靜脈注射後的穩態分佈容積（V_d）為8-14升，表明本品主要分佈在血液和細胞外液中。在大鼠的物料平衡、組織學分佈和全身放射自顯影試驗中，顯示本品除了血液濃度較高外，還分佈在肝臟、腎臟和骨髓中。

本品的代謝機制尚未完全闡明。大鼠試驗顯示本品主要在肝臟中代謝，代謝物主要通過腎臟排出體外。

男性對本品的系統清除率較內源性干擾素α低約100倍。靜脈給藥後，終末半衰期大約是60-80小時，而干擾素α一般僅3-4小時。皮下注射給藥後，其終末半衰期更長（50-130小時）。皮下注射後的半衰期可能不僅反映該化合物的清除相，而且還反映了吸收相延長。

在健康人羣和慢性乙型或丙型肝炎患者中每週給藥一次血清中本品濃度與劑量成比例增長。

在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每週給藥一次，連續6-8周後，本品血清濃度可達單次給藥的2-3倍。但8周後無進一步增長。使用48周後的峯谷比約為1.5-2.0。本品的血清濃度能夠維持一週（168小時）。

對23例肌酐清除率在高於100ml/min（腎功能正常）到20ml/min（嚴重腎功能不全）的患者的研究顯示，本品的藥代動力學與肌酐清除率無顯著相關。腎功能受損對本品藥代動力學影響很小，因此腎功能不全患者無需調整劑量（肌酐清除率]20ml/min；見【用法用量】和【注意事項】）。

對進行血液透析的終末期腎病患者，本品的清除降低了25-40％，首劑135μg劑量產生的暴露量與腎功能正常患者180μg劑量產生的暴露量類似。

本品單次皮下注射的藥代動力學特點在健康男性和女性中相似。

62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180μg後對本品的吸收較年輕受試者延遲，但仍呈持續吸收。兩者達峯時間分別為115小時和82小時；AUC輕度增加（分別為1663和1295ng•小時/ml）；但峯濃度相似（分別為9.1和10.3ng/ml）。根據藥物利用度、藥效學應答和藥物耐受性特點，老年患者不需要降低劑量（見【用法用量】）。

本品在健康受試者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的藥代動力學特點均類似。丙型肝炎代償期肝硬化患者（代償期，Child－Pugh A級）和無肝硬化患者的血漿濃度和藥代動力學參數具有可比性。

目前尚無用於肝功能失代償患者的資料。

本品皮下注射部位應限於腹部和大腿。研究表明與注射腹部和大腿相比，注射在上肢時本品的生物利用度下降（見【用法用量】）

密封、避光、2-8ºC在原包裝中保存和運輸。

請勿冷凍。

藥品應放於小孩接觸不到處。

預充式注射器：1支/盒。

36個月。

135μg/0.5ml：JS20030033

180μg/0.5ml：JS20030023

豪夫邁·羅氏有限公司

Roche Pharma (Schweiz) Ltd.

上海羅氏製藥有限公司

2006年10月18日

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