注射用達託黴素

達託黴素

淺黃色至淡褐色凍幹之塊狀物。

金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血症）。如果確定或懷疑的病原體包括革蘭陰性菌或厭氧菌，則臨牀上可採用聯合抗菌治療 ^[1]  。
　　在患有由金黃色葡萄球菌引起的左側感染性心內膜炎的患者中，尚未證實克必信的有效性。在金黃色葡萄球菌血流感染的患者中進行的克必信臨牀試驗，包含來自左側感染性心內膜炎患者的資料；在這些患者中，療效不佳（見臨牀研究）。在人工瓣膜心內膜炎或腦膜炎患者中，尚未對克必信進行評價。
　　若患者患有持續性或複發性金黃色葡萄球菌感染，或臨牀療效欠佳，應該重複進行血培養。如果金黃色葡萄球菌的血培養為陽性，則應採用標準操作規程進行該菌株的MIC藥敏試驗，並且應進行診斷性評估，以排除罕見的感染病灶存在（見注意事項）。

　　本藥不適用於治療肺炎。

　　應獲得適當的標本進行微生物學檢查，以便分離和鑑定引起感染的病原體，並測定其對達託黴素的敏感性。當等待試驗結果時，可以採用經驗性治療。根據微生物學檢查結果，應對抗菌治療進行調整。
　　為了延緩耐藥性的發展，並維持本藥和其它抗菌藥的療效，克必信應僅用來治療被確定或強烈懷疑由敏感菌引起的感染。在獲得培養和藥敏結果後，應考慮選擇或調整抗菌治療。缺乏這些資料的情況下，當地的流行病學和敏感性趨勢有助於經驗性治療的抗菌藥物選擇。

0.5g

金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥) 導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染（菌血症） ：將6 mg/kg本藥溶解在0.9 %氯化鈉注射液中，以30分鐘的時程滴注，每24小時1次，至少2-6周。療程應根據主管醫生的實際診斷而定。使用本藥超過28天的安全數據很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超過28天的克必信治療，其中8人治療超過了6周。

　　在1期及2期臨牀研究中，當本藥給藥次數大於每天1次時，時常出現CPK升高。因此，本藥的給藥次數不得超過每天1次。

　　腎功能受損患者 ：由於達託黴素主要通過腎臟消除，建議對肌酐清除率< 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或連續不卧牀腹膜透析（CAPD）的患者進行劑量調整如下。推薦的劑量方案為CL_CR≥30 mL/min的患者每24小時給予6 mg/kg ；對CL_CR<30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時給予6 mg/kg。對腎功能不全的患者，應增加對腎功能和CPK進行監測的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析後，再給予本藥。
　　成年患者的注射用達託黴素推薦劑量
　　肌酐清除率（CL_CR）≥30 mL/min的患者 ：每24小時6 mg/kg ；
　　肌酐清除率（CL_CR）<30 mL/min，包括血液透析或CAPD的患者 ：每48小時6 mg/kg。
　　藥物的配製 ：本藥裝在一次性使用的小瓶內，每瓶含0.5 g達託黴素無菌凍乾粉。0.5 g克必信的內容物必須採用無菌操作技術按以下步驟進行溶解 ：
　　注意 ：為了避免產生泡沫，在溶解時、後避免劇烈攪動或晃動瓶子。
　　去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。
　　通過膠塞中部緩緩將10 mL 0.9%氯化鈉注射液注入克必信瓶中，請注意將注射器針頭靠在瓶壁上。
　　輕輕轉動瓶子，確保藥品全部浸入。
　　將本品靜置10分鐘。
　　輕輕轉動或晃動瓶子數分鐘，直到溶液完全溶解。
　　溶解後的克必信再用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋用於30分鐘的靜脈滴注給藥。
　　由於在產品中未含防腐劑或抑菌劑，配製靜脈給藥終溶液時必須採用無菌操作技術。穩定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶保存時，室温下12小時內穩定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存時，48小時內穩定。稀釋後的溶液以輸液袋保存時，室温下12小時內穩定，如果在冰箱中保存時，48小時內穩定。在室温下，（在小瓶中及輸液袋中）總保存時間不超過12小時；在冰箱中總保存時間（在小瓶中及輸液袋中）不超過48小時。小瓶裝克必信僅供一次性使用。注射劑在給藥前需目測檢查有無顆粒狀物質。
　　本藥與其他靜脈給藥藥物的相容性數據有限，所以不得在克必信單次使用小瓶中加入添加劑或其他藥物或通過同一輸液管進行給藥。如果採用同一輸液管連續輸注幾種不同的藥物，應在輸注克必信前後以合適的溶液沖洗輸液管。
　　可聯合使用的靜脈給藥溶液 ：本藥可與0.9%氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯合使用。本藥不得與含右旋糖的稀釋液聯合使用。

由於臨牀試驗是在各種不同的情況下進行的，一種藥物在臨牀試驗中觀察到的不良反應率，不能直接與其他的藥物臨牀試驗中觀察到的不良反應率進行比較，可能也不能反映實際情況中觀察到的不良反應率。儘管如此，臨牀試驗中獲得的不良反應信息，提供了鑑定似乎與藥物有關的不良事件的基礎，以及其大致的發生率。
　　Cubist申辦的臨牀試驗中，入組了1667名患者接受克必信的治療，1319名患者接受對照藥的治療。在Cubist申辦的1、2、3期臨牀試驗中，大多數的不良事件均為輕度或中度。在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，20/120（16.7%）的患者因不良事件而中止了克必信的用藥，而有21/116（18.1%）的患者停用對照藥。
　　革蘭陰性菌感染 ：在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，10/120（8.3%）接受本藥治療的患者發生了嚴重的革蘭陰性菌感染及非嚴重革蘭陰性血流感染，而以對照藥治療的患者為0/115。對照組的患者接受了聯合治療，包括以慶大黴素先給藥4天。在治療期間及隨訪的早期和晚期都有不良事件的報告。革蘭陰性感染包括由不同革蘭陰性菌引起的膽管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/縱隔炎、腸梗阻、複發性克羅恩病，複發性管性敗血症、以及複發性尿膿毒症。1名患胸骨骨髓炎的患者進行二尖瓣修復術後，發生了金黃色葡萄球菌心內膜炎，並有1個2 cm的二尖瓣贅生物，在併發腸梗塞、多菌種菌血症後死亡。
　　其他不良反應 ：按各系統，cSSSI試驗的患者最常見的不良事件如下。
　　cSSSI 3期研究中，克必信或對照治療組中發生率在2%以上患者的不良事件的發生率（%）。
　　本藥組給予克必信4 mg/kg，N=534 ；對照藥（對照藥為萬古黴素，每12小時靜脈給藥1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青黴素類（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每日4-12 g，分等量劑量靜脈給藥）組N=558。
　　胃腸道症狀
　　便秘 ：本藥組6.2% ；對照組6.8% ；
　　噁心 ：本藥組5.8% ；對照症組9.5% ；
　　腹瀉 ：本藥組5.2% ；對照組4.3% ；
　　嘔吐 ：本藥組3.2% ；對照組3.8% ；
　　消化不良 ：本藥組0.9% ；對照組2.5%。
　　全身疾病
　　注射部位反應 ：本藥組5.8% ；對照組7.7% ；
　　發熱 ：本藥組1.9% ；對照組2.5%。
　　神經系統症狀
　　頭痛 ：本藥組5.4% ；對照組5.4% ；
　　失眠 ：本藥組4.5% ；對照組5.4% ；
　　眩暈 ：本藥組2.2% ；對照組2.0%。
　　皮膚/皮下組織症狀
　　紅疹 ：本藥組4.3% ；對照組3.8% ；
　　瘙癢 ：本藥組2.8% ；對照組3.8%。
　　診斷性檢查
　　肝功能異常 ：本藥組3.0% ；對照組1.6% ；
　　CPK升高 ：本藥組2.8% ；對照組1.8%。
　　感染
　　真菌感染 ：本藥組2.6% ；對照組組3.2% ；
　　尿路感染 ：本藥組2.4% ；對照組0.5%。
　　血管疾病
　　低血壓 ：本藥組2.4% ；對照組1.4% ；
　　高血壓 ：本藥組1.1% ；對照組2.0%。
　　腎/泌尿疾病
　　腎衰竭 ：本藥組2.2% ；對照組2.7%。
　　血液/淋巴系統疾病
　　貧血 ：本藥組2.1% ；對照組2.3%。
　　呼吸系統症狀
　　呼吸困難 ：本藥組2.1% ；對照組1.6%。
　　肌肉骨骼症狀
　　肢痛 ：本藥組1.5% ；對照組2.0% ；
　　關節痛 ：本藥組0.9% ；對照組2.2%。
　　cSSSI試驗中，克必信（4 mg/kg）試驗組或對照組中，1-2%的患者發生的不良事件包括 ：浮腫、蜂窩組織炎、低血糖、鹼性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低鉀血癥、高血糖、食慾減退、焦慮、胸痛、喉嚨痛、心臟衰竭、神經混亂以及念珠菌感染。這些事件的發生率在克必信試驗組為0.2-1.7%，在對照組為0.4-1.8%。
　　cSSSI試驗中，接受克必信治療的患者，發生率<1%的其他藥物相關不良事件（包括很可能或可能由藥物導致的）為 ：
　　全身系統 ：疲勞、虛弱、寒戰、不適、神經過敏、面紅、過敏。
　　血液/淋巴系統 ：白細胞增多、血小板減少、血小板增多、嗜酸細胞增多、國際標準化率（INR）升高。
　　心血管系統 ：室上性心律失常。
　　皮膚系統：濕疹。
　　消化系統 ：腹脹、胃氣脹、口炎、黃疸、血清乳酸脱氫酶升高。
　　代謝/營養系統 ：低鎂血癥、血清重碳酸鹽升高、電解質紊亂。
　　骨骼肌肉系統 ：肌痛、肌痙攣、肌無力、骨髓炎。
　　神經系統 ：眩暈、精神狀態改變、感覺異常。
　　特殊感覺 ：味覺障礙、眼部刺激。
　　按系統器官分類（SOC），在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎（6 mg/kg克必信）患者中最常見的不良事件如下。
　　金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎研究中，在克必信試驗組或對照組中，5%以上患者發生的不良事件的發生率（%）
　　本藥組給予克必信6 mg/kg，N=120例 ；對照藥（對照藥為萬古黴素，每12小時靜脈給藥1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青黴素類（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小時2 g IV）組N=116例。
　　感染 ：本藥組65例 (54.2%) ；對照組56例 (48.3%) ；
　　尿路感染NOS ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組11例 (9.5%) ；
　　骨髓炎NOS ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組7例 (6.0%) ；
　　敗血症NOS ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組3例 (2.6%) ；
　　菌血症 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組0例 (0%) ；
　　肺炎NOS ：本藥組4 (3.3%) ；對照組9例 (7.8%)。
　　胃腸道症狀 ：本藥組60例 (50.0%) ；對照組68例 (58.6%) ；
　　腹瀉NOS ：本藥組14例 (11.7%) ；對照組21例 (18.1%) ；
　　嘔吐NOS ：本藥組14例 (11.7%) ；對照組15例 (12.9%) ；
　　便秘 ：本藥組13例 (10.8%) ；對照組14例 (12.1%) ；
　　噁心 ：本藥組12例 (10.0%) ；對照組23例 (19.8%) ；
　　腹痛NOS ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組4例 (3.4%) ；
　　消化不良 ：本藥組5例（4.2%） ；對照組8例 (6.9%) ；
　　稀便 ：本藥組5例 (4.2%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　消化道出血NOS ：本藥組2例 (1.7%) ；對照組6例 (5.2%)。
　　全身疾病及注射部位情況 ：本藥組53例 (44.2%) ；對照組69例 (59.5%) ；
　　周圍性水腫 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組16例 (13.8%) ；
　　發熱 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組10例 (8.6%) ；
　　胸痛 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組7例 (6.0%) ；
　　浮腫NOS ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組5例 (4.3%) ；
　　虛弱 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　注射部位紅斑 ：本藥組3例 (2.5%) ；對照組7例 (6.0%)。
　　呼吸器官、胸部及縱隔疾病 ：本藥組38例 (31.7%) ；對照組43例 (37.1%) ；
　　咽痛 ：本藥組10例 (8.3%) ；對照組2例 (1.7%) ；
　　胸腔積液 ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組8例 (6.9%) ；
　　咳嗽 ：本藥組4例 (3.3%) ；對照組7例 (6.0%) ；
　　呼吸困難 ：本藥組4例 (3.3%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　皮膚及皮下組織症狀 ：本藥組36例 (30.0%) ；對照組40例 (34.5%) ；
　　皮疹NOS ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組10例 (8.6%) ；
　　瘙癢 ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　紅斑 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　多汗 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組0例 (0%)。
　　肌肉骨骼及結締組織症狀 ：本藥組35例 (29.2%) ；對照組42例 (36.2%) ；
　　肢體末端疼痛 ：本藥組11例 (9.2%) ；對照組11例 (9.5%) ；
　　背痛 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組10例(8.6%) ；
　　關節痛 ：本藥組4例 (3.3%) ；對照組13例 (11.2%)。
　　精神症狀 ：本藥組35例 (29.2%) ；對照組28例（24.1%） ；
　　失眠 ：本藥組11例 (9.2%) ；對照組8例 (6.9%) ；
　　焦慮 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組6例 (5.2%) ；
　　神經系統症狀 ：本藥組32例 (26.7%) ；對照組32例 (27.6%) ；
　　頭痛 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組12例 (10.3%) ；
　　眩暈 ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組7例 (6.0%)。
　　檢查 ：本藥組30例 (25.0%) ；對照組33例 (28.4%) ；
　　血肌酸磷酸激酶升高 ：本藥組8例 (6.7%) ；對照組1例 (<1%) ；
　　血液及淋巴系統疾病 ：本藥組29例 (24.2%) ；對照組24例 (20.7%) ；
　　貧血NOS ：本藥組15例 (12.5%) ；對照組18例 (15.5%)。
　　代謝及營養紊亂 ：本藥組26例 (21.7%) ；對照組38例 (32.8%) ；
　　低鉀血癥 ：本藥組11例 (9.2%) ；對照組15例 (12.9%) ；
　　高鉀血癥 ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組10例 (8.6%)。
　　血管疾病 ：本藥組21例 (17.5%) ；對照組20例 (17.2%) ；
　　高血壓NOS ：本藥組7例 (5.8%) ；對照組3例 (2.6%) ；
　　低血壓NOS ：本藥組6例 (5.0%) ；對照組9例 (7.8%)。
　　腎及泌尿疾病 ：本藥組18例 (15.0%) ；對照組26例 (22.4%) ；
　　腎衰竭NOS ：本藥組4例 (3.3%) ；對照組11例 (9.5%) ；
　　急性腎衰竭 ：本藥組4例 (3.3%) ；對照組7例 (6.0%)。
　　克必信治療組中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能與藥物相關 ：
　　血液及淋巴系統症狀 ：嗜酸細胞增多（1.7 %），淋巴結病（<1%），血小板增多（<1%），血小板減少（<1%）。
　　心臟疾病 ：心房顫動（<1%），心房撲動（<1%），心跳停止（<1%）。
　　耳及迷路症狀 ：耳鳴（<1%）。
　　眼病 ：視力模糊（<1%）。
　　消化道症狀 ：口乾（<1%），上腹部不適（<1%），牙齦疼痛（<1%），口腔感覺減退（<1%）。
　　感染 ：念珠菌感染NOS（1.7 %），陰道念珠菌病（1.7 %），真菌血症（<1%），口腔念珠菌病（<1%），尿道真菌感染（<1%）。
　　檢查 ：血磷升高（2.5 %），血鹼性磷酸酶升高（1.7 %），INR率升高（1.7 %），肝功能檢查異常（1.7 %），丙氨酸轉氨酶升高（<1%），天冬氨酸轉氨酶（< 1%），凝血酶原時間延長（<1%）。
　　代謝及營養紊亂 ：食慾減退NOS（<1%）。
　　肌肉骨骼及結締組織症狀 ：肌痛（<1%）。
　　神經系統症狀 ：運動障礙（<1%），感覺異常（<1%）。
　　精神症狀 ：幻覺NOS（<1%）。
　　腎及泌尿症狀 ：蛋白（<1%），腎損傷（<1%）。
　　皮膚及皮下組織症狀 ：熱疹（<1%），泛發性瘙癢（<1%），泡疹（<1%）。

　　在社區獲得性肺炎（CAP）的3期研究中，克必信治療組患者的死亡率和嚴重心肺不良事件發生率高於對照組。這些差異是因為克必信對發生不良事件的CAP患者缺乏有效性造成的（見適應症）。

　　實驗室改變 ：在cSSSI和CAP3期對照研究中， 克必信組和對照組的患者CPK升高沒有臨牀或統計學顯著性差異（<0.05）。兩組的CPK升高都主要是由醫學原因引起，如皮膚和皮膚結構感染、手術、或肌肉注射導致的，並未伴隨肌肉症狀。

在cSSSI研究中，0.2%的克必信患者具有肌肉疼痛或虛弱的症狀，並伴隨着CPK升高，超過正常值範圍上限4倍。症狀能在3天內緩解，而CPK在停藥後7-10天后回落到正常值（見注意事項，骨骼肌肉）。下表總結了在cSSSI試驗中到治療結束時CPK自基線升高的情況。

　　在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎研究中，共有11名（9.2 %）以克必信治療的患者因治療導致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超過10倍ULN。這11名患者中的3人在繼續使用克必信治療的過程中CPK水平回落到正常範圍內，6名患者在隨訪期內恢復正常值，1名患者在末次評估時回到基線水平，1人未報告任何隨訪期數據。3名患者因CPK升高而停用本藥。

　　在對照藥治療的患者中，腎功能不全多於以克必信治療的患者。腎功能減退的發生率，定義為基線清除率為&ge;50 mL/min時清除率<50 mL/min的病人比例，或基線清除率<50 mL/min時下降≥10 mL/min的患者的比例如下。
　　基於肌酐清除率水平的腎功能減退發生率
　　本藥組給予克必信 6 mg/kg，N=120 ；對照藥（對照藥 ：萬古黴素，每12小時靜脈給藥1 g，以及抗葡萄球菌半合成青黴素類（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 ；每4小時靜脈給藥2 g ），均與低劑量慶大黴素開始同時給藥）N=116。
　　第2-4天 ：本藥組為2/96例 (2.1%) ；對照藥組為6/90例 (6.7%) ；
　　第2-7天 ：本藥組為6/115例 (5.2%)；對照藥組為16/113例 (14.2%) ；
　　第2天-治療結束 ：本藥組為13/118例 (11.0%)；對照藥組為30/114例 (26.3%)。
　　上市後經驗 ：以下為本藥上市後，在世界範圍內報告的不良反應。由於這些事件是由未知規模的人羣中自發性報告的，故不能估算其頻率，也不能建立精確的因果關係。
　　免疫系統疾病 ：過敏反應，超敏反應，包括瘙癢症、蕁麻疹、呼吸急促、吞嚥困難、軀幹紅斑、肺嗜酸細胞增多等。
　　肌肉骨骼系統 ：橫紋肌溶解 ；一些報告來自同時接受克必信和HMG CoA還原酶抑制劑治療的患者。

已知對達託黴素和輔料有過敏反應的患者禁用。

抗生素的使用可能會促進不敏感性菌的選擇。如果在治療過程中發生二次感染，應採取適當的措施。
　　在未確認或強烈懷疑為細菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來益處，反而會增加耐藥菌發展的危險。
　　持續性或複發性金黃色葡萄球菌感染 ：患有持續性或複發性金黃色葡萄球菌感染、或臨牀療效欠佳的患者，應該進行重複血培養。如果血培養為金黃色葡萄球菌陽性，則應按照標準操作規程進行該菌株的MIC藥敏試驗，並且應進行診斷評價以排除罕見病灶存在。可能需要適當的外科干預（例如清創術、去除假體裝置、瓣膜置換術）和/或考慮改變抗生素治療方案。

　　評判委員會對因持續或復發金黃色葡萄球菌感染而導致治療失敗的病例進行了評估，克必信治療組19/120（15.8% ；12例MRSA，7例MSSA），對照治療組11/115（9.6% ；9例MRSA用萬古黴素治療，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成青黴素治療）。在所有治療失敗的患者中，6例用達託黴素治療，1例用萬古黴素治療，治療時或治療過程中，中心試驗室檢測發現MIC升高（敏感性降低）。大多數因持續或復發金黃色葡萄球菌感染導致治療失敗的病人有深在部位的感染，且未接受必要的外科干預治療。

　　骨骼肌 ：在一項1期試驗中克必信用藥劑量達12 mg/kg（q24h）、連續用藥14天的1期試驗中，未觀察到藥物對骨骼肌的影響及CPK水平的升高。
　　在克必信用藥劑量為4 mg/kg的3期cSSSI試驗中，534名接受克必信治療的患者中有15名（2.8%）發生了報告為臨牀不良事件的CPK水平升高 ；與之相比，接受對照藥治療的558名患者中有10名（1.8%）發生了上述事件。
　　在克必信用藥劑量為6 mg/kg的金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，120名接受克必信治療的患者中，有8名（6.7%）發生了報告為臨牀不良事件的CPK水平升高，而接受對照藥治療的116名患者中，有1名（<1%）發生了上述事件。共計有11名患者，其CPK水平升高至500 U/L以上。在這11名患者中，4名之前曾使用過或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療。

　　在動物中觀察到與克必信相關的骨骼肌作用（見動物藥理學）。對於接受克必信治療的患者，應對其肌肉痛或肌無力，尤其是肢體遠端症狀的發展進行監測。對於接受克必信治療的患者，應在基線時及其後的每週監測其CPK水平，並且對於最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療的患者，應進行更頻繁的監測。對於腎功能不全的患者，應對其腎功能和CPK水平進行更頻繁的監測。對於正接受克必信治療而發生不可解釋的CPK升高的患者，應對其進行更為頻繁的監測。在cSSSI研究中，在基線時CPK水平異常（>500 U/L）的患者中，19名接受克必信治療的患者中有2名（10.5%）、24名接受對照藥治療的患者中有4名（16.7%）其CPK水平在治療過程中進一步升高。在同一人羣中，無患者發展為肌病。在基線CPK水平>500 U/L的患者中，接受克必信治療的患者（N=19）出現CPK水平升高或肌病的發生率與接受對照藥治療的患者（N=24）相比並未增加。在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎研究中，3名（2.6%）接受克必信治療的患者，包括1名吸食海洛因過量導致外傷的患者，1名患脊髓壓迫的患者發生了CPK水平的升高（>500 U/L），並伴有肌肉骨骼症狀。對照藥組中無患者發生上述事件。

　　如果患者出現了無法解釋的肌病體徵和症狀並且CPK水平升高>1000 U/L (大約5 x ULN)，或患者出現了明顯的CPK水平升高>2000 U/L（≥10X ULN）但無症狀，應停用克必信。另外，對於正接受克必信治療的患者，應考慮暫時停止使用與橫紋肌溶解症相關的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。

　　在一項1期研究中克必信用藥劑量達12 mg/kg q24h、連續用藥14天的I期研究中，未觀察到神經傳導缺損或外周神經病變的症狀。在給藥劑量達6 mg/kg的1期和2期研究的少數患者中，使用克必信出現神經傳導速度減慢和可能反映外周或顱神經病變的不良事件（例如感覺異常、貝爾麻痹）。在這些研究中，在相似數量接受對照藥治療的受試者中也檢測到神經傳導缺損。在3期cSSSI和社區獲得性肺炎（CAP）研究中，989名接受克必信治療的患者中有7名（0.7%）、1018名接受對照藥治療的患者中有7名（0.7%）出現了感覺異常。在這些患者中，均未診斷出新發的或惡化的外周神經病變。在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，120名接受克必信治療的患者中共有11名（9.2%）發生了治療中出現的與外周神經系統相關的不良事件。所有這些事件的嚴重程度均被分類為輕度至中度，其中大多數持續時間短並且在繼續使用克必信治療過程中消退，或可能是由於其他病因而引起。在動物中觀察到克必信對外周神經的影響（見動物藥理學）。因此，對於接受克必信治療的患者，醫生應警惕和監測他們出現神經病變體徵和症狀的可能性。

　　藥物相互作用 ：達託黴素對細胞色素P450酶（CYP 450）相關的代謝幾乎無影響。達託黴素無預期的和CYP450酶相關的藥物相互作用。
　　華法林 - 克必信（6 mg/kg q24h，用藥5天）與華法林（單次口服25 mg）同時用藥對各自本身的藥代動力學均無明顯影響，並且不引起INR的明顯改變。由於克必信與華法林伴隨用藥的經驗有限，因此，對於接受克必信與華法林治療的患者，在其開始使用克必信治療後的最初幾天，應對他們的抗凝活性進行監測（見臨牀藥理學，藥物相互作用）。
　　HMG CoA還原酶抑制劑 - HMG CoA還原酶抑制劑可能引起肌病，表現為與CPK水平升高相關的肌痛和肌無力。在設有安慰劑對照的1期臨牀試驗中，10名正接受穩定的辛伐他汀治療的健康受試者同時接受克必信治療（4 mg/kg q24h，用藥14天），沒有骨骼肌肌病的報告。在3期金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，之前或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑的22名患者接受克必信治療，其中有5名的CPK水平升高>500 U/L。由於HMG-CoA還原酶抑制劑與克必信伴隨用藥在患者中的經驗有限，因此，對於正接受克必信治療的患者，應考慮暫時停止使用HMG-CoA還原酶抑制劑（見不良反應，上市後經驗）。

　　藥物 - 實驗室檢查相互作用 ：研究已經發現，當某些重組促凝血酶原激酶藥物用於該試驗時，達託黴素的臨牀相關血漿水平可引起明顯的濃度依賴性的假的凝血酶原時間（PT）延長及國際標準化比率（INR）升高。由於達託黴素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用，可能會導致一種錯誤的PT/INR升高的結果，而採用以下方法可能會使這種錯誤的可能性最小化，即在接近達託黴素波谷血漿濃度時採樣進行PT或INR測試。但是，即使是波谷濃度的達託黴素也有可能引起相互作用。

　　對於正接受克必信治療的患者，如果出現異常高的PT/INR結果，建議醫生採取以下措施 ：
　　要求恰好在下一克必信劑量前（即在波谷濃度時）採樣，重複PT/INR的評價。如果在波谷濃度時採樣的PT/INR值仍然遠遠高於預期的值，則應考慮使用其它方法對PT/INR進行評價。
　　對其它原因引起的異常升高的PT/INR結果進行評價。

致畸作用：妊娠期藥品安全分級 B
　　在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究，給藥劑量達 75mg/kg（按體表面積計算，此劑量分別為人用劑量 6mg/kg 的 2 倍和 4 倍） 未見因達託黴素對妊娠或胚胎髮育影響的證據。，
　　只有在非常必要的情況下才可在妊娠期間使用本品。
　　哺乳期婦女用藥
　　尚不知達託黴素是否能夠分泌至人乳中。因此哺乳期婦女應慎用克必信。

尚未在 18 歲以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。

在 cSSSI 和金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎的 3 期臨牀研究中，與年齡小於 65 歲的患者相比，年齡≥65 歲的患者的臨牀有效率較低。另外，與年齡小於 65 歲的患者相比，在年齡≥65歲的患者中更常在治療中出現不良事件。

在人體對克必信和其它藥物(可能與克必信聯合用藥或產生重疊毒性)進行了藥物相互作用研究。克必信對氨曲南、華法林和丙磺舒的生物利用度無影響。
　　氨曲南：在1項研究中，15名健康成人受試者接受單次靜脈給予克必信6mg/kg、單次靜脈給予氨曲南1g以及兩藥聯用。結果表明，氨曲南沒有引起克必信C_max和AUC0-∞的明顯改變，而克必信也未引起氨曲南C_max和AUC0-∞的明顯改變。因而，當聯合用藥時，這兩種抗生素均無需調整劑量。
　　妥布黴素：在一項研究中，6名健康成人男性接受單次靜脈給予2mg/kg克必信、單次靜脈給予1mg/kg妥布黴素以及兩藥聯用。結果表明，當給予妥布黴素時，克必信的平均C_max和AUC0-∞分別增加了12.7%和8.7%；而當給予克必信時，妥布黴素的平均C_max和AUC0-∞分別降低了10.7%和6.6%。這些差異無統計學意義。在克必信的臨牀劑量下，克必信和妥布黴素間的相互作用尚不清楚。當克必信與妥布黴素聯合使用時，需謹慎。
　　華法林：在16名健康受試者中，連續給予克必信(6mg/kgq24h)5天后單次經口給予華法林(25mg)。結果發現，該伴隨用藥對兩藥的藥代動力學均無明顯影響，並且未引起INR的明顯改變(國際標準化比率)(見注意事項，藥物相互作用)。
　　辛伐他汀：對每日使用穩定劑量40mg辛伐他汀的20名健康受試者，連續14天靜脈給予克必信4mg/kgq24h(N=10)。上述聯合用藥組與每日使用1次安慰劑的受試者相比(N=10)，並未見更高的不良事件發生率(見注意事項，藥物相互作用)。
　　丙磺舒：丙磺舒(每日4次共500mg)與單次靜脈給予克必信4mg/kg伴隨用藥未引起克必信C_max和AUC0-∞的明顯改變。因此，當克必信與丙磺舒聯合用藥時，無需調整劑量。

藥物過量時，建議進行支持治療以維持腎小球濾過作用。通過血液透析 小時恢復約 15 %）（4或腹膜透析（48 小時恢復約 11 %），達託黴素能從體內緩慢清除。在進行血液透析的 4 小時內使用高通量透析膜較低通量膜可以增加清除的藥物量。

【藥理作用】
　　微生物學：克必信為一類新型的環脂肽類抗生素。克必信是一種天然產物，在臨牀上用於治療因需氧革蘭陽性菌引起的感染。克必信的體外抗菌譜包括大多數與臨牀有關的革蘭陽性病原菌。克必信對耐抗生素的革蘭陽性菌，包括對甲氧西林、萬古黴素和利奈唑胺耐藥菌仍有效。
　　克必信在體外對革蘭陽性菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性。採用肉湯稀釋法得出的時間-殺菌曲線和MBC/MIC比(最小殺菌濃度/最小抑菌濃度)已經證明了克必信的上述活性。在模擬的心內膜贅生物中，克必信對靜止期金黃色葡萄球菌仍保持其體外殺菌活性。尚不知該結果的臨牀意義。
　　作用機制：克必信的作用機制不同於任何其他的抗生素。克必信與細菌細胞膜結合，並引起細胞膜電位的快速去極化。細胞膜電位的這種降低抑制了蛋白質、DNA和RNA的合成，最終導致細菌細胞死亡。
　　耐藥機制：此時，尚不清楚對克必信耐藥的機制。目前，尚無已知的可轉移成分能夠轉移對克必信的耐藥性。
　　交叉耐藥：尚未觀察到克必信與任何其它類抗生素間的交叉耐藥。
　　與其它抗生素的相互作用：已經對克必信與其它抗生素間的相互作用進行了體外研究。殺菌曲線研究尚未觀察到有拮抗作用。體外研究顯示，克必信與氨基糖苷類、β-內酰胺類抗生素和利福平對某些葡萄球菌菌株（包括某些甲氧西林耐藥菌株）和腸球菌（包括某些萬古黴素耐藥菌株）的抗菌活性具有協同作用。
　　【毒理研究】
　　遺傳毒性：本品Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵細胞染色體畸變試驗、體內微核試驗、體外DNA修復試驗和中國倉鼠體內染色體交換試驗中均未發現致突變或致畸變傾向。
　　生殖毒性：靜脈給予克必信高達150mg/kg/天時，不影響雌性或雄性大鼠的受精和生育能力，此時基於AUC值估計，約為人體暴露量的9倍。在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究，給藥劑量達75mg/kg（按照體表面積計算，此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍），未見因克必信對妊娠或胚胎髮育影響的證據。然而，在孕婦中尚沒有充分和嚴格的對照研究。由於動物的生殖研究不一定能夠預測人體反應，因此，只有在非常必要的情況下才可在妊娠期間使用本品。
　　致癌性：未進行動物的長期致癌性研究以評估克必信的致癌傾向。

分佈：克必信可與人血漿蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性結合，並且與血藥濃度不相關。總平均蛋白結合率範圍為90-93%。
　　在健康成人受試者中，克必信的穩態分佈容積(Vss)約為0.10L/kg，並且與用藥劑量不相關。
　　代謝：人肝細胞的體外研究結果顯示，克必信對下列人細胞色素P450同功酶的活性無抑制或誘導作用：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在體外研究中，克必信並不被人肝臟微粒體所代謝。因此，克必信不太可能抑制或誘導P450系統的藥物代謝。
　　排泄：克必信主要經腎臟排泄。在質量平衡研究中，給予5名健康受試者放射標記的克必信。根據總放射性，從尿液中回收了大約78%的給藥劑量(根據微生物活性濃度，大約回收52%的給藥劑量)；而根據總放射性從糞便中回收了5.7%的給藥劑量(收集達9天)。
　　由於腎臟排泄是藥物的主要消除途徑，因此有必要對嚴重腎功能不全(CLCR<30mL/min)的患者調整劑量(見用量與用法)。

2～8℃（36～46℉）冰箱中原包裝保存，避免受熱。

一次性使用的 10mL 1 型光亮的西林瓶，1 型橡膠塞和帶藍色拉環的鋁帽，0.5g/瓶：每盒 1瓶

36 個月

500 mg x 10 mL x 1 瓶。

FDA妊娠分級：B

達託黴素: L3，半衰期9h 分子量大，進入成熟乳可能性不大。不可能經口服吸收利用，然而腹瀉及艱難梭狀芽孢桿菌生長過度有可能發生。