注射用培美曲塞二鈉

本品主要成分是培美曲塞二鈉，其化學名稱為：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯 [2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-穀氨酸二鈉二倍半水合物。
　　化學結構式為：

　　分子式：C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆·2.5H₂O
　　分子量：516.41
　　輔料名稱：甘露醇。

本品為類白色或淡黃色疏鬆塊狀物或粉末。

適用於與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

0.2g（按C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆計）。

培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。培美曲塞只能用於靜脈滴注，其溶液的配製必須按照“靜脈滴注溶液配製”的説明進行。
　　[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]
　　培美曲塞聯合順鉑用於治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m²，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m²滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鐘後再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑説明書。
　　[u]預服藥物：[/u]
　　皮質類固醇 —— 未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發生率較高。
　　預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥後1天連服3天。
　　維生素補充 —— 為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的複合維生素製劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療週期，在最後1次培美曲塞給藥後21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B₁₂一次，以後每3個週期肌注一次，以後的維生素B₁₂給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B₁₂劑量1000μg。（參見【注意事項】項下的“警告”部分）。
　　[u]實驗室檢查監測和推薦的劑量調整方法：[/u]
　　監測 —— 所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥後需監測血細胞最低點及恢復情況，臨牀研究時每週期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者必須在中性粒細胞≥1500/mm³，血小板≥100,000cells/mm³、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。每週期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。
　　推薦劑量調整方法 —— 根據既往週期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。患者如果21天週期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。等待患者恢復後，按照表1、表2、表3的要求進行治療。
　　表1：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整
　　中性粒細胞最低值[500/mm³和血小板最低值]50,000/mm³ 原劑量的75%(兩藥)
　　血小板最低值[50,000/mm³無論中性粒細胞最低值如何 原劑量的50%(兩藥)
　　如果患者發生≥3度的非血液學毒性（不包括神經毒性）時（不包括3度轉氨酶上升），應停止培美曲塞治療，直至恢復到療前水平或稍低於療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進行治療。
　　表2：出現血液學毒性時培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整a,b
　　培美曲塞劑量(mg/m²) 順鉑劑量(mg/m²)
　　除粘膜炎之外的任何3度^c或4度非血液學毒性 原劑量的75% 原劑量的75%
　　需要住院的腹瀉(不分級別)或3度、4度腹瀉 原劑量的75% 原劑量的75%
　　3度或4度粘膜炎 原劑量的50% 原劑量的100%
　　^aNCI的CTC標準
　　^b不包括神經毒性
　　c不包括3度轉氨酶升高
　　出現神經毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3度或4度神經毒性，應停止治療。
　　表3：神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整
　　CTC分級 培美曲塞劑量(mg/m²) 順鉑劑量(mg/m²)
　　0-1 原劑量的100% 原劑量的100%
　　2 原劑量的100% 原劑量的50%
　　如果患者經歷2次劑量調整後，再次出現3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉氨酶升高），應停止培美曲塞治療，如果出現3度或4度神經毒性，應立即停止治療。
　　老年患者 —— 年齡≥65歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。
　　兒童 —— 不推薦兒童應用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
　　腎功能不全患者 —— 只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低於45ml/min的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率後算得的肌酐清除率<45ml/min時，不應給予培美曲塞治療。
　　男性：(140-年齡)*實際體重(kg) / 72*血清肌酐(mg/dl) = ml/min
　　女性：男性肌酐清除率×0.85
　　肌酐清除率<80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合併非甾體類抗炎藥應用應提高警惕，密切監測。（參見【藥物相互作用】）。
　　肝功能不全患者 —— 培美曲塞不經肝臟代謝。肝功能不全的劑量調整參見表2。（參見【注意事項】項下“肝功能不全的患者”部分）。
　　[u]配藥及給藥注意事項：[/u]
　　培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統一的推薦標準。
　　培美曲塞不是發泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認為並不嚴重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規方法進行。
　　[u]靜脈滴注溶液的配製：[/u]
　　1.配置過程應無菌操作。
　　2.計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大於200mg以保證靜脈滴注時能達到標示量。
　　3.每支200mg藥品用8ml 0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解後的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進一步稀釋。
　　4.靜脈滴注前觀察藥液有無沉澱及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。
　　5.培美曲塞溶液配好後應用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。
　　6.培美曲塞不能溶於含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

本品不良反應資料均來自於國外臨牀研究中所獲得的數據。
　　下表列出了在臨牀研究中隨機接受培美曲塞和順鉑聯合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大於5%的不良反應的發生頻率和嚴重程度的統計結果，在這兩個試驗組中之前未經化療的患者均補充了充足的葉酸和維生素B₁₂。

　　*不良反應分級參見NCI CTC 2.0版。
　　“非常常見”指≥10%；“常見”指>5%和<10%。（本表中列出的所有不良反應發生率均被減少5%以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞和順鉑相關）。
　　隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發生率在1%和5%之間（包括5%）的臨牀相關的毒性反應包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發熱，中性粒細胞減少性發熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發生率≤1%的臨牀相關的毒性反應包括心率失常和運動神經元病。
　　下表列出了在臨牀研究中隨機接受培美曲塞單藥治療並且補充葉酸和維生素B₁₂的 265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大於5%的不良反應的發生頻率和嚴重程度的統計結果，在這兩個試驗組中患者均被診斷為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，並已經過前期化療。

　　*不良反應分級參見NCI CTC2.0版。
　　“非常常見”指≥10%；“常見”指]5%和[10%。（本表中列出的所有不良反應發生率均被減少5%以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞相關）
　　隨機接受培美曲塞治療的患者，發生率在1%和5%之間（包括5%）的臨牀相關的毒性反應包括：神經障礙，運動神經元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發熱，無中性粒細胞減少性感染，變態反應/過敏和多型紅斑；發生率≤1%的臨牀相關的毒性反應包括室上性心律失常。
　　三個經整合的培美曲塞單獨給藥的Ⅱ期臨牀研究（n=164）中3度和4度實驗室毒性反應的發生率與上面所列出的培美曲塞單獨給藥的Ⅲ期臨牀研究基本相似，除了中性粒細胞減少的發生率（分別為12.8%和5.3%）和丙氨酸轉氨酶升高的發生率（分別為15.2%和1.9%）不同，主要是由受試人羣不同造成的，因為在Ⅱ期研究中包含那些有肝臟轉移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經過化療而有些已經過多次化療。

禁用於對培美曲塞或藥品其它成分有嚴重過敏史的患者。

警告
　　腎功能下降的患者
　　培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥ 45ml/min，培美曲塞無需劑量調整。對於肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對於肌酐清除率<45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的 “推薦劑量調整方法”）。
　　國外臨牀研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B₁₂補充治療，接受單藥培美曲塞治療後，死於藥物相關毒性。
　　骨髓抑制
　　培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據既往治療週期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整。（參見【用法用量】中的 “推薦劑量調整方法”）。
　　葉酸及維生素B₁₂的補充治療
　　接受培美曲塞治療同時應接受葉酸和維生素B₁₂的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。（參見【用法用量】部分）。臨牀研究顯示，給予葉酸和維生素B₁₂補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應發生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和3/4度粒細胞減少性感染。
　　一般注意事項
　　培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行培美曲塞治療，這也可以保證併發症的及時處理。臨牀研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。（參見【用法用量】部分）。
　　培美曲塞是否導致體液瀦留例如胸水或腹水還不清楚。對於臨牀有明顯症狀的體液瀦留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進行體腔積液引流。
　　實驗室檢查
　　所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥後需監測血細胞最低點及恢復情況，臨牀研究時每週期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者需在中性粒細胞≥1500/mm³，血小板≥100，000cells/mm³、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。
　　肝功能不全的患者
　　膽紅素>1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨牀研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶>3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨牀研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨牀研究。
　　肝功能不全患者的劑量調整見表2。（參見【藥代動力學】項下的“特殊人羣”部分）
　　腎功能不全的患者
　　培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動力學】項下的“特殊人羣”部分）。
　　藥物與實驗室檢查的相互作用
　　尚未確定。
　　尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導致疲勞，如果有這種情況發生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。

妊娠：妊娠婦女接受培美曲塞治療可能對胎兒有害。妊娠6天～15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg（0.6mg/m²）或5mg/kg（15mg/m²）培美曲塞，有胎兒毒性並能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量（大約為人類推薦劑量的1/833）培美曲塞即可引起胎兒畸形（距骨和頭顱骨的不完全骨化），5mg/kg時可導致齶裂（相當於人類推薦劑量的1/33）。胚胎毒性主要表現於胚胎死亡率增加，同時胚胎髮育遲緩。沒有有關妊娠婦女接受培美曲塞治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期間懷孕，應告知可能對胎兒的潛在危險。
　　哺乳：培美曲塞或其代謝產物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是培美曲塞可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴重危害，接受培美曲塞治療的母親應停止哺乳。

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

按照所有患者的劑量調整方法進行，無需特殊方案（參見【藥代動力學】項下的“特殊人羣”部分）

化療藥物 —— 順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。
　　維生素 —— 同時給予口服葉酸和肌注維生素B₁₂不改變培美曲塞的藥代動力學。
　　細胞色素P450酶對藥物代謝 —— 體外肝微粒體蛋白中研究結果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對任何酶均無明顯誘導作用。
　　阿司匹林 —— 給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
　　布洛芬 —— 腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400 mg ，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加約20%)。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
　　培美曲塞主要通過腎小球濾過和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲培美曲塞的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。
　　對於腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日），但是對於有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用培美曲塞治療前2天、用藥當天和用藥後2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
　　長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應用培美曲塞治療前5天、用藥當天和用藥後2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

僅有幾例培美曲塞藥物過量的報告。報告的主要不良反應為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。可預料到的藥物過量併發症主要有骨髓抑制，表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現伴隨或不伴隨發熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發生藥物過量，應立即在醫生指導下采取合適醫療措施。
　　臨牀研究中，如果出現3天以上4度白細胞減少或3天以上4度中性粒細胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現4度血小板減少或3度血小板減少相關的出血或3/4度粘膜炎，應立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m²，以後50mg/m²，每6小時1次，連用8天。
　　通過透析解除培美曲塞過量的作用尚未確定。

1.藥理
　　培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸製劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多穀氨酸合成酶的作用下轉化為多穀氨酸的形式。多穀氨酸存留於細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多穀氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多穀氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
　　臨牀前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯合有協同作用。
　　人羣藥效學分析採用的指標是絕對中性粒細胞計數，此時人羣接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B₁₂的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發生的嚴重程度，結果發現其與培美曲塞全身給藥劑量呈負相關關係。研究中也發現如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那麼其絕對粒細胞計數下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B₁₂可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多週期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
　　培美曲塞全身給藥後（AUC38.3～316.8μg·hr/ml），中性粒細胞下降至最低點的時間約為8～9.6天，經過最低點後，中性粒細胞計數恢復至基線水平的時間為4.2～7.5天。
　　2.毒理
　　遺傳毒性：小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。
　　生殖毒性：培美曲塞按照0.1 mg/kg/日或更大劑量（相當於人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育力下降、精液過少和睾丸萎縮。
　　致癌作用：未進行培美曲塞致癌作用的研究。

尚無中國人使用培美曲塞的藥代動力學數據。
　　國外文獻資料顯示：培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，採用單藥治療，劑量為0.2～838mg/m²， 10分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥後的24小時內，70%～90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8ml/min(肌酐清除率是90ml/min)，對於腎功能正常的患者，體內半衰期為3.5小時。隨着腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨着培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度（Cmax）會成比例增加。多週期治療並未改變培美曲塞的藥代動力學參數。培美曲塞呈現穩態分佈容積為16.1L。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81%，且不受腎功能影響。
　　特殊人羣
　　培美曲塞特殊人羣中的藥代動力學研究為在總計400例患者中的單組研究。
　　老年人 —— 對於年齡為26～80歲的人羣，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。
　　兒童 —— 臨牀研究中未納入兒童患者。
　　性別 —— 男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。
　　種族 —— 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數規範的統計學對照報告，但仍可説明兩者的絕對劑量參數值是基本相似的，而且沒有顯著的臨牀差異。
　　肝臟功能不全 —— 穀草轉氨酶（AST、SGOT）、谷丙轉氨酶（ALT、SGPT）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。（參見[注意事項]項下“肝功能不全的患者”部分）。
　　腎功能不全 —— 總計127例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。如果同時合併有順鉑治療，隨着腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（AUC）與100ml/min的肌酐清除率比較，當肌酐清除率分別為45、50和80ml/min時，全身總暴露量（AUC）增加65%、54%和13%。（參見[用法用量]和[注意事項]項下“警告”部分）。

密封，在涼暗處（避光並不超過20℃）保存。

玻璃瓶包裝，1支/小盒。

暫定24個月

YBH10522006 ^[1]