注射劑

作用可靠，注射劑無論以液體針劑還是以粉針劑貯存，而到臨牀應用時均以液體狀態直接注射入人體的組織、血管或器官內。所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，藥液可直接進入血循環，更適於搶救危重病症之用。並且因注射劑不經胃腸道，故不受消化系統及食物的影響。因此劑量準確，作用可靠。

適用於不宜口服給藥的患者：在臨牀上常遇到神昏、抽搐、痙厥等狀態的病人，或患消化系統障礙的患者均不能口服給藥，採用注射劑則是有效的給藥途徑。

適於不宜口服的藥物，某些藥物由於本身的性質，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易被消化液破壞，如製成注射劑可解決之，其中中藥天花粉的結晶蛋白製成粉針劑便是一例。

可使個別藥物發揮定位藥效

如鹽酸普魯卡因注射液可用於局部麻醉；消痔靈注射液等可用於痔核注射。

可以穴位注射發揮特有的療效，如當歸注射液等。

注射劑是將藥液或粉末密封於特製的容器之中與外界空氣隔絕，且在製造時經過滅菌處理或無菌操作，故較其他液體制劑耐貯存。

缺點

（1）注射劑使用不便，注射疼痛。

（2）注射劑製造過程複雜，車間設備和包裝要求高，生產費用較大，價格亦較高。

（3）毒副作用較大，由於直接注射入血液中

液體注射劑：亦稱注射液，俗稱“水針”。系將藥物配製成溶液（水性或非水性）、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的製劑。主要是根據藥物的性質與醫療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射後達到速效，故多配成水溶液或水的複合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些藥物不宜製成水溶液，如在水中難溶或為注射後能延長藥效等，可製成油溶液、水或油混懸液、乳濁液。但這些注射液一般僅供肌肉注射用。

液體注射劑按容量分為小容量注射劑（20mL以下，常規為1、2、5、10、20mL）、大容量注射劑（50mL以上，常規為50、100、250、500mL等）。

注射用粉劑：俗稱“粉針”。某些藥物穩定性較差，製成溶液後易於分解變質。這類藥物一般可採用無菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當的溶媒溶解或混懸。如青黴素、鏈黴素、苯巴比妥鈉等均可製成“粉針”。近年來國內外已研製成功一批中藥粉針劑，如從天花粉中提取精製的結晶毒蛋白、人蔘提取物、葛根湯提取精製物等製備成注射用粉針劑。還有一些藥物，如酶製劑（胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、波羅蛋白酶、輔酶A等），為了保持穩定亦常在無菌操作下冷凍乾燥後製成注射用粉針劑；有的生物製品亦採用凍幹法制成粉針劑，如胎盤白蛋白注射用粉針劑等。

注射用片劑：係指藥物用無菌操作法制成的模印片或機壓片，臨用時用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如鹽酸嗎啡注射用片。但此類製劑目前應用極少。

皮內注射劑：注射於表皮與真皮之間，一般注射部位在前臂。一次注射劑量在0.2mL以下，常用於過敏性試驗或疾病診斷，如毒黴素皮試液、白喉診斷毒素等。

皮下注射劑：注射於真皮與肌肉之間的鬆軟組織內，注射部位多在上臂外側，一般用量為1～2mL。皮下注射劑主要是水溶液，但藥物吸收速度稍慢。由於人的皮下感覺比肌肉敏感，故具有刺激性的藥物及油或水的混懸液，一般不宜作皮下注射。有時病人血管不易找到或其他原因，大劑量輸液也可皮下滴注。

肌肉注射劑：注射於肌肉組織中，注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射較皮下注射刺激小，注射劑量一般為1~5mL。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混懸液及乳濁液。油注射液在肌肉中吸收緩慢而均勻，可起延效作用。

靜脈注射劑：注入靜脈使藥物直接進入血液，因此藥效最快，常作急救、補充體液和供營養之用。由於血管內容量大，大劑量的靜脈注射劑又稱為“輸液劑”。一次劑量自幾毫升至幾千毫升，且多為水溶液。油溶液和一般混懸液或乳濁液能引起毛細血管栓塞，故不能做靜脈注射。但近年來研究表明，某些營養性藥物與藥用油類製成的乳濁液，作靜脈注射可加速藥物的吸收，這些乳濁液的油滴應小於紅細胞，其平均直徑在1μm以下。由於血液具有緩衝作用，所以小量緩慢注射時對血液的pH值與滲透壓無多大影響，若注入大量的注射液則須考慮pH值及滲透壓。靜脈注射較皮下或肌肉注射的作用為多，凡能導致紅細胞溶解或使蛋白質沉澱的藥液，均不宜靜脈給藥。故靜脈注射劑一般不應加入抑菌劑。

脊椎腔注射劑：注入脊椎四周蛛網膜下腔內。由於神經組織比較敏感，且脊椎液循環較慢。故注入一次劑量不得超過10mL，而且要求使用最純淨的水溶液，其pH值為5.0~8.0之間，滲透壓亦應與脊椎液相等。否則由於滲透壓紊亂或其他作用，很快會引起患者頭痛和嘔吐等不良反應。總之對脊椎腔注射劑的製備與應用應嚴格要求。

（1）皮內注射

（2）皮下注射

（3）肌內注射

（4）靜脈注射

（5）動脈內注射

（6）其它（心內注射、關節內注射、皮下輸液等）

所有各種注射劑，除應有製劑的一般要求外，還必須符合下列各項質量要求：

①無菌；注射劑內不應含有任何活的微生物，必須符合《中國藥典》無菌檢查的要求。

②無熱原：注射劑內不應含熱原，特別是用量一次超過5mL以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑，必須是熱原檢查合格的。

③澄明：溶液型注射劑內不得含有可見的異物或混懸物，應符合衞生部關於澄明度檢查的有關規定。

④安全：注射劑必須對機體無毒性反應和刺激性。

⑤等滲：對用量大、供靜脈注射的注射劑應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。

⑥pH值：注射劑應具有與血液相等或相近的pH值。

⑦穩定：注射劑必須具有必要的物理穩定性和化學穩定性，以確保產品在貯存期安全、有效。

此外，有些注射劑還應檢查是否有溶血作用、致敏作用等，對不合規格要求的嚴禁使用。

最常用的為注射用水。注射用水為純化水經蒸餾所得，其pH值應為5.0~7.0，氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物與重金屬、細菌內毒素及微生物檢查等均應符合《中國藥典》2005年版（二部）規定。一般採用有相當潔淨度的原水經離子交換法、電滲析法等方法制備得到純水，所得純水再經蒸餾法制備得注射用水。目前常用塔式蒸餾器或多效蒸餾器來製備注射用水。配製注射液通常採用新鮮製備的注射用水，注射用水的貯存時間一般不超過12h，滅菌後貯放不宜超過24h。

常用的為植物油，主要為供注射用大豆油。其質量應符合《中國藥典》2005年版（二部）“大豆油（供注射用）”標準；其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。大豆油（供注射用）為淡黃色的澄明液體，其酸值不大於0.1，皂化值為188～195，碘值為126～140。

《中國藥典》規定，注射劑中除主藥外，還可根據製備及醫療的需要添加其他物質，以增加註射劑的有效性、安全性與穩定性，這類物質統稱為注射劑的附加劑。選擇品種與使用的濃度對機體無毒性，與主要無配伍禁忌，不影響主要的療效與含量測定。製劑成品説明書中也應註明附加劑的不同用途。

①採用混合溶劑或非水溶劑。

②加酸或鹼，使難溶性藥物生成可溶性鹽。

③在主藥的分子結構上引入親水基團。

④加入增溶劑，如吐温-80、膽汁等。但使用吐温-80時，可能使含酸性的藥物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用減弱，應予注意。

⑤加入助溶劑。

1、吐温-80 ：常用的增溶劑，常用量0.5%~1%。主要應用於肌內注射，有輕微的降壓與溶血作用，iv慎用。注意：鞣質或酚性成分，溶液偏酸，加入吐温-80會出現渾濁。含酚性成分，加入吐温-80降低殺菌效果。吐温-80滅菌過程中，會出現渾濁。用法：先將被增溶藥物與吐温-80混勻，再溶解。

2、膽汁膽酸類的鈉鹽，常用量0.5~1.0%。常用的有牛膽汁、豬膽汁、羊膽汁等，有雜質，需要加工處理。注意：藥液的pH，pH大於6.9，性質穩定。

pH小於6.0，降低增溶效果，影響製劑的澄明度。

3、甘油：是鞣質與酚性成分良好的溶劑。用量一般為15%~20%。

4、其他：助溶劑如：有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。複合溶劑系統。

助懸劑與乳化劑應符合下列質量要求：①無抗原性、無毒性、無熱原、無刺激性、不溶血；②耐熱，在滅菌條件下不失效；③有高度的分散性和穩定性，用少量即可達到目的；④供靜脈注射用的助懸劑、乳化劑必須嚴格控制其粒徑大小，一般應小於1nm，個別粒徑不大於5nm。

吐温-80、司盤-85、普流羅尼F-68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等。

卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等。

目的：為了防止注射劑中由於主藥的氧化產生的不穩定現象。防止主藥氧化除採用降低温度，避免光照，驅盡氧氣，調至穩定性好的pH值及控制微量金屬離子等措施外，加入抗氧劑也起重要作用。

原理：抗氧劑為一類易氧化的還原劑。

焦亞硫酸鈉（0.1%~0.2%）、亞硫酸氫鈉（0.1%~0.2%）、亞硫酸鈉（0.1%~0.2%）、硫代硫酸鈉（0.1%）、硫脲（0.05%~0.1%）、抗壞血酸（0.05%~0.2%）等。

原理：金屬離子加速某些化學成分的氧化分解，導致製劑變質。與金屬絡合劑生成穩定的絡合物。

依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，常用量為0.01%~0.05%。此外，環己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸等也可用。

將高純度的惰性氣體N₂或CO₂通入供配液的注射用水或已配好的藥液中，使之飽和以驅盡溶解的氧氣。並在藥液灌入安瓿後立即通入N₂或CO2，以置換藥液麪上空間的氧氣，然後再封口。

包括：酸、鹼和緩衝劑。

目的：減少對機體造成的局部刺激，增加藥液的穩定性及加快藥液的吸收。

從機體的適應性和穩定性考慮，藥液應調至適宜的pH值範圍。在藥物穩定性良好的前提下，藥液的pH值最好在正常人體液的pH值7.4左右，或在pH值7.0~7.6之間。僅有少數品種，允許pH值在4~9之間。

常用調pH值的附加劑：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

為了防止注射劑在製造和使用過程中污染微生物，特別是採用低温滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應加入適宜抑菌劑。但用於靜脈或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌劑；劑量超過5mL的注射劑加抑菌劑時應特別慎重。

抑菌劑應符合下列要求：（1）抑菌效能可靠；（2）對人體無毒害；（3）與主藥無配伍禁忌，不影響藥效與質量檢查；（4）性質穩定，不易受温度、pH等影響而影響抑菌效果；（5）不與橡膠塞起反應。

注射劑中常用的抑菌劑及用量：苯酚（0.25%~0.5%）、甲酚（0.25%~0.3%）、氯甲酚（0.05%~0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%~0.5%）、硝酸苯汞（0.001%~0.002%）、苯甲醇（1%~3%）、尼泊金類（0.1%左右）等。

為減輕注入注射劑時人體產生疼痛，應酌加局部止痛劑。

常用的止痛劑及用量：苯甲醇（1%左右）、鹽酸普魯卡因（0.5%~2.0%）、　鹽酸利多卡因（0.2%~1.0%）、三氯叔丁醇（0.3%~0.5%）。

維持血漿的滲透壓，不僅是細胞生存所必需，而且與保持體內水分平衡有關，故注射劑的滲透壓應儘量與血漿相等。凡與血漿、淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液，例如：0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖注射液。注入高滲溶液，紅細胞因水分滲出而發生細胞萎縮，然而機體對滲透壓具有一定的調節功能，只要輸入量不太大，速度不太快，不致產生不良影響。故臨牀上靜脈注入10%、50%葡萄糖等高滲溶液是無害的。可是大量注入低滲溶液，有可能導致溶血現象，必須避免，0.45%氯化鈉溶液發生溶血，0.35%氯化鈉溶液可完全溶血。脊椎腔內注射，必須用等滲溶液。

常用滲透壓調節劑：葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽或枸櫞酸鹽等。

最常用的調節等滲的計算方法：冰點降低數據法和氯化鈉等滲當量法。

（一）冰點降低數據法：血漿冰點為-0.52℃，任何溶液，其冰點降低為-0.52℃，與血漿等滲。例：

（二）氯化鈉等滲當量法：氯化鈉等滲當量指1g藥物呈現的等滲效應相當於氯化鈉的克數。

（三）等滲溶液與等張溶液：等滲溶液：滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液。有些等滲溶液（硼酸、鹽痠麻黃鹼、鹽酸可卡因、鹽酸乙基嗎啡）不能使紅細胞的體積和形態保持正常。等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液，等張溶液中紅細胞能保持正常的體積和形態，更不會發生溶血。

原輔料的準備與處理、配製、灌封、滅菌、檢查和包裝。

配製原料的形式：

①以中藥中提取的單體有效成分為原料

②以中藥中提取的有效部位為原料

③中藥中提取的總提取物為原料（現狀）

（一）中藥材的預處理

藥材原料必須確定品種與來源，鑑定符合要求後，預處理（挑選、洗滌、切制、乾燥、粉碎、滅菌）。

（二）中藥注射用原液的製備

1、要求：最大限度地除去雜質，保留有效成分。

2、提取與純化路線選擇依據：

（1）根據處方組成中藥物所含成分的基本理化性質；

（2）結合中醫藥理論確定的功能主治與現代藥理研究；

（3）處方的傳統用法、劑量；

（4）製成注射劑後應用的部位與作用時間。

3、用途：

蒸餾法是製備注射用水最可靠最經典的方法。藥典要求供蒸餾法制備註射用水的水源應為純化水，故原水需經過濾、除離子等過程純化後方可使用。

注射用水的製備工藝流程：

（1）原水處理。原水通常為經過預處理的自來水，其質量應符合國家關於生活飲用水的衞生標準。原水中含有懸浮微粒、可溶性無機鹽、有機物、微生物、熱原及揮發性氣體等雜質，必須經處理成為純化水後方可作為蒸餾法制備註射用水的水源。原水處理方法有離子交換法、電滲析法和反滲透法。

①離子交換法 離子交換法處理原水是通過離子交換樹脂進行的。最常用的離子交換樹脂是732苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂和717苯乙烯強鹼性陰離子交換樹脂。一般採用陽離子樹脂牀、陰離子樹脂牀、混和樹脂牀串聯的組合方式，在陽離子樹脂牀後加一脱氣塔，除去水中二氧化碳，以減輕陰離子樹脂的負擔。此法 所得水化學純度高，比電阻可達100萬ω·cm以上，設備簡單，節約燃料和冷卻水，成本低；離子交換一段時間後樹脂老化，出水質量不合格，可用酸鹼液將樹 脂再生後繼續使用。

②電滲析法 電滲析法是依據離子在電場作用下定向遷移和交換膜的選擇透過性而除去離子的。此法不需消耗離子交換樹脂再生所用的酸和鹼，較離子交換法經濟，但製得的水純度較低，比電阻一般為5萬～10萬ω·cm；

③反滲透法 在u形管內設置一個半透膜，半透膜兩側分別放入鹽溶液和純水，純水一側的水分子通過半透膜向鹽溶液一側轉移，使鹽溶液液麪升高，此為滲透過程（osmosis）。兩側液柱的高度差形成的壓力即為此鹽溶液具有的滲透壓。若在鹽溶液上施加一個大於該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水分子向 純水一側滲透，達到鹽、水分離，此為反滲透（reverse osmosis）。反滲透法純化原水一般選用的半透膜膜材為醋酸纖維膜和聚酰胺膜。

（2）蒸餾。小量生產一般用塔式蒸餾水器，主要包括蒸發鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。大量生產時，常用多效蒸餾水器或氣壓式蒸餾水器。製備注射用水的蒸 餾水器，應安裝有效的隔沫裝置，以確保不帶入熱原。（3）注射用水的收集與貯存。棄去初餾液，檢查合格後採用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統收集，在 80℃以上保温、65℃以上保温循環或4℃以下無菌狀態下貯存，並於製備12h內使用。

①外觀：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規定;外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點、砂粒、疙瘩、細縫、油污及鐵鏽粉色等。

②清潔度：將潔淨烘乾的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經檢查合格者用121℃、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應符合規定。

③耐熱性：將洗淨的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌後檢查安瓿破損率，1~2mL的安瓿不超過1%，5~20mL安瓿不超過2%.

①耐酸性：取安瓿110支，洗淨烘乾，灌入0.01mol/L鹽酸液至正常裝量，封口，剔除含玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見的脱片。

②耐鹼性：取安瓿220支洗淨，烘乾，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見到的脱片。

③中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗淨。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10mL與0.1mol/L氫氧化鈉液0.1mL混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經熱壓的安瓿內溶液比較，其色不得相同或更深。

（1）稀配法：將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用於原料質量好，小劑量注射劑的配製。

（2）濃配法：將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾後，再將全部溶劑加入濾液中，使其達到規定濃度。本法適用於原料質量一般，大劑量注射劑的配製。

①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質量，亦稱變温法，注射液中的某些高分子雜質，如樹脂、鞣質等如未除盡，在水中呈膠體狀態，不易凝聚和沉澱，但經加熱處理，煮沸30分鐘或115℃加熱15～20分鐘，能破壞其膠體狀態而使之凝聚，再在0℃~4℃冷藏24小時，又能降低其動力學穩定性，使沉澱析出，即可濾過除去雜質。

②幾種原料的性質不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最後加溶劑至全量。

濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉澱物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾後方可精濾。以免沉澱堵塞濾孔。

常用於初濾的濾材有：濾紙、長纖維脱脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用於大生產初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用後要用水抽洗，並以清潔液或1%~2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓濾機用於大生產預濾；微孔濾膜用於精濾（0.45~0.8μm）或無菌過濾（0.22~0.3μm）。濾過方式有三種：

（1）自然濾過：通常採用高位靜壓濾過裝置。該裝置適用於樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾藥液通過考試,大收集整理管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經過濾器的濾材自然濾過。此法簡便、壓力穩定、質量好，但濾速慢。

（2）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負壓，促使在濾器上方的藥液經濾材流入濾液貯存器內。

（3）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送藥液通過濾器進行濾過。其特點是：壓力穩定、濾速快、質量好、產量高。由於全部裝置保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統，同時濾層不易鬆動，因此濾過質量比較穩定。適用於配液、濾過、灌封在同一平面工作。

不論採用何種濾過方式和裝置，由於濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格後，方可正式濾過，供灌封。

（1）垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價格高，易破。3號濾器用於常壓、4號用於減壓或加壓，6號用於無菌濾過。

（2）沙濾棒：價廉易得，但易脱砂，對藥液的吸附性強，難清洗，適用於大生產中的初濾。注射劑生產中常用中號（500~300mL/min）

（3）板框式壓濾機：面積大，截留量多，可用於粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用於含少量微粒的待濾液，在注射劑生產中多用於預濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。

（4）微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用後棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。

灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌製劑生產的關鍵區域，其潔淨度要求特別嚴格，應達到100級。

為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補償在給藥時由於瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實際灌注量應等於標示量加上附加量。《中國藥典》對注射劑附加量的規定見表10－5（P259）。

灌注時要求做到：

（1）裝量準確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國藥典》規定的“注射劑的裝量檢查法”進行檢查，符合規定後再行灌注；

（2）灌注時應注意儘量不使灌注針頭與安瓿頸內壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；

（3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產生焦頭或爆裂。

灌裝方法：手工灌裝與機器灌裝。

常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機等。

若需充入惰性氣體以防藥液氧化時，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認為2次充氣比1次充氣的效果好。

1、要求：安瓿的熔封應嚴密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應長短一致，頸端應圓整光滑，無尖鋭易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。

2、方法：

（1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產。

（2）機器熔封：多采用自動安瓿灌封機，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產時，操作方便，生產效率高。

灌裝與封口時，一些主藥遇空氣易氧化的產品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮氣與二氧化碳。

注射劑

按分散系統，注射劑可分為四種類型：

1、溶液型注射劑對於易溶於水且在水中穩定的藥物，可製成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩定的藥物，若溶於油，可製成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據分子量的大小又可將其分為低分子溶液型注射劑和高分子溶液型注射劑。

2、混懸型注射劑水難溶性藥物或注射後要求延長藥效的藥物，可製成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。

3、乳劑型注射劑水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據醫療需要可以製成乳劑型注射劑，例如靜脈注射脂肪乳劑等。

4、注射用無菌粉末注射用無菌粉末亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當的溶劑（通常為滅菌注射用水）溶解或混懸而成的製劑。例如遇水不穩定的藥物如青黴素G的Na鹽和K鹽的無菌粉末。

中藥注射劑係指從中藥材中提取的有效成分，經採用現代科學技術和方法制成的可供注入體內包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液，以及供臨用前配製溶液的滅菌粉末或濃縮液。

注射劑在生產與貯藏期間均應符合下列有關規定：

一、注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶劑等。最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用氯化鈉注射液或其它適宜的水溶液。

常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應符合各該油項下的規定(見本藥典正文)外，並應精製使符合下列規定。

(1)應無異臭、無酸敗味；除另有規定外，色澤不得深於黃色6號標準比色液，在10℃時應保持澄明。

(2)碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大於0.56。

其他溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。

二、配製注射劑時，可按藥物的性質加入適宜的附加劑。附加劑如為抑菌劑時，用量應能抑制注射液內微生物的生長。常用的抑菌劑與用量(g/mL)為0.5%苯酚，0.3%甲酚，0.5%三氯叔丁醇等。加有抑菌劑的注射液，仍應用適宜的方法滅菌。注射量超過5mL的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。

三、除另有規定外，容器應符合國家標準中有關藥用玻璃容器的規定。容器膠塞應符合有關規定。

四、配製注射液時，灌注的藥液必須澄明，容器應潔淨乾燥後使用。

配製注射用油溶液時，應先將精製的油在150℃乾熱滅菌1~2小時,並放冷至適宜的温度。

除另有規定外，注射用混懸液中藥物的細度應控制在15μm以下，15~20μm（間有個別20~50μm）者不得超過10%。

供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥應無菌，凡用冷凍乾燥法者,其藥液應無菌,灌裝時裝量差異應控制在±4%以內。

五、注射劑在配製過程中，應嚴密防止變質與污染微生物、熱原等。已調配的藥液應在當日內完成灌封、滅菌，如不能在當日內完成，必須將藥液在不變質與不易繁殖微生物的條件下保存；供靜脈及椎管注射用的注射劑，更應嚴格控制。

六、接觸空氣易變質的藥物，在灌裝過程中，容器內應排除空氣，填充二氧化碳或氮等氣體後熔封。

七、熔封或嚴封后，可根據藥物的性質選用適宜的方法滅菌，必須保證成品無菌。

八、熔封的注射劑在滅菌時或滅菌後，應採用減壓法或其他適宜的方法進行容器檢漏。

九、注射劑應按規定的條件遮光貯藏。

注射劑

注射劑雖然不是一種新制劑，但近年在品種與包裝類型上都有一些重要的研究進展。如在品種上先後出現了脂質體注射劑、治療性單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、納米粒注射劑、儲庫型控釋注射劑、基因治療藥物的注射劑、凝膠型注射劑等；而在注射裝置與包裝方面，則出現了單劑量/多劑量無針注射劑、粉末注射器、預裝型注射劑、粉末/液體預混型注射器、皮下植入用注射器等。

將藥物結合於微球載體中通過皮下或肌肉給藥，可使藥物緩慢釋放，改變其體內轉運過程，延長在體內的作用時間（可達1~3個月），大大減少用藥次數，明顯提高患者用藥的順應性。目前用於製備緩釋微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）——是被美國FDA批准的可用於人體的生物降解性材料，其中又以PLGA更常用。它除具有良好的生物相容性、無免疫反應、高安全性外，更難得的是可通過改變兩單體比例及聚合條件來調節聚合物在體內的降解速度。

蛋白與多肽類藥物的微球注射劑由於微球注射給藥劑量有限，應選擇一些日劑量小的藥物。蛋白與多肽類藥物一般劑量很小，且需長期用藥。微球的釋藥模式與藥物的臨牀需求應基本吻合，微球中藥物的包封率要高，釋藥時突釋效應要小，釋藥模式要穩定，釋藥時間要達到要求。另外，影響微球釋藥的因素非常多，包括骨架材料的種類和比例、製備工藝、微球形態、結構、粒徑大小與分佈、微球藥物的包封率和載藥量、微球藥物的狀態與載體之間的相互作用等等。一般常採用復乳-液中乾燥法、低温噴霧溶劑提取法等製備微球。目前已有不少相關產品上市，更多的產品（包括大分子與小分子藥物的微球）正在開發或審批中。

疫苗的微球注射劑疫苗的微球注射劑因生物相容性好、釋藥速率便於調節等優點而逐漸受到重視。目前，世界衞生組織（WHO）領導的研究小組已經提交了破傷風類毒素微球注射劑的配方和動物實驗結果。該長效製劑由兩種微球組成，一種粒徑較小，含量高，PLGA中兩單體比例為50:50；另一種粒徑較大，含量低，PLGA中兩單體比例為75:25；注射後分兩次釋藥，一次即開始的突釋，另一次是注射後3~11周釋藥。接種該微球製劑後，小鼠體內可產生比溶液劑更高的抗體水平。

脂質體因生物相容性好，一直受到人們的關注。經過20多年的研究，研究人員先後克服了脂質材料的質量問題、大生產製備工藝問題、包封率問題和穩定性問題等。繼第一個產品兩性黴素脂質體在國外上市後，又有阿黴素、柔紅黴素等獲准上市，硝酸益康唑脂質體凝膠也在歐洲問市。到目前為止，在美國FDA註冊的脂質體產品還有順鉑、白介素-2、類胰島素生長因子、前列腺素E1、長春新鹼等。國內在國家食品藥品監督管理局註冊的有羥基喜樹鹼脂質體、利巴韋林脂質體和硝酸異康唑脂質體等。

隨着載體材料的改進和脂質體的表面修飾，相繼出現了多種類型的脂質體制劑，如免疫脂質體、長循環脂質體、導向肽偶聯脂質體、pH敏感脂質體和熱敏感脂質體、磁性脂質體等。長循環脂質體將親水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通過脂質錨鑲嵌到脂質體膜上，在脂質體表面又形成親水層，由此降低網狀內皮系統的識別與吸收，增加了脂質體在體內的循環，延長了藥物作用時間。

如阿黴素普通製劑需一週3次給藥，而鹽酸阿黴素脂質體（Caelyx）通過新穎的聚乙二醇化脂質體將鹽酸阿黴素進行包載，可使其在體內的滯留時間比阿黴素普通製劑延長，有利於藥效的發揮，而且使用更為方便（每月1次）。現在第三代脂質體（靶向長循環脂質體）正在研究與開發中。

2005年1月，美國FDA批准白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液上市，用於轉移性乳腺癌聯合化療失敗後或輔助化療6個月內復發的乳腺癌。這標誌着可採用ABI專利納米粒白蛋白結合技術製備新一類“蛋白質結合粒”藥品。本品僅由白蛋白結合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應嚴重的表面活性劑。由於採用納米粒技術，可以通過普通靜脈插管30分鐘將治療劑量甚至更多的紫杉醇釋放至體內。而以Cremophor-EL為表面活性劑的紫杉醇製劑Taxol使用前需使用甾體類激素和抗行組胺類藥進預防治療以避免過敏反應，而且輸注時間長達3小時。用於診斷的磁性納米粒注射劑也已在臨牀上應用。

斯基製藥公司（Skyepharma）研究開發的儲庫泡沫型長效釋藥專利技術成功地應用於阿糖胞苷緩釋注射劑，由基質內充滿分散的充水小室脂粒組成。脂粒粒徑為10~30微米，混懸於生理鹽水中，混懸液像脱脂乳，可用細針頭注射。充水小室含有藥物，是脂粒的構成主體。脂質採用了諸如磷脂和甘油三酯等天然物質，可控制釋藥時間在1~30日。注射後，含藥微粒逐漸降解，延長了藥物的釋放時間，可兩週注射1次，由此大大減少了對患者生活的干擾，降低了頻繁注射帶來的危險，還降低了醫療費用。而最重要的是，緩釋使阿糖胞苷在腦脊液中保持高濃度，還可延緩疾病的加重。最近，美國FDA還批准了硫酸嗎啡儲庫泡沫型長效注射劑上市，用於治療大手術後的疼痛。

無針釋藥系統的釋藥原理是採用經皮釋藥的粉末/液體噴射手持器具，利用高壓氣體（氦氣等）將藥物粉末/液滴瞬時加速至750米/秒，經皮膚細胞進入皮內。它可控制釋藥深度，且可將大分子（如抗原）直接釋放至表皮內，而普通針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結合處應用疫苗，可產生很強的免疫反應。生物噴射公司（Bioject）上市了用於釋放小兒人生長激素（Serono公司生產）的無針頭給藥器。醫藥家庭公司（TheMedicalHousePLC）也已在英國、法國、德國、愛爾蘭和意大利等30多個國家銷售新穎的Mhi-500胰島素無針頭注射釋藥系統，單劑最多可釋出胰島素100單位中的70單位，可替代針筒或筆式注射器注射胰島素。

【注射液的裝量】

灌裝注射液時，應按下表適當增加裝量，以保證注射用量不少於標示量。除另有規定外,供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量,增加的裝量應能保證每次注射用量。

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│　增　加　量

├────────┬─────────

標示裝量　│　易流動液　│　粘稠液

───────────────┼────────┼─────────

0.5mL　 │　0.10mL │　0.12mL

1.0mL　 │　0.10mL │　0.15mL

2.0mL　 │　0.15mL │　0.25mL

5.0mL　 │　0.30mL │　0.50mL

10.0mL　 │　0.50mL │　0.70mL

20.0mL 　│　0.60mL │　0.90mL

50.0mL　 │　1.0mL　 │　1.5mL

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注射液的標示裝量為2mL或2mL以下者取供試品5支，2mL以上至10mL者取供試品3支，10mL以上者取供試品2支；開啓時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的乾燥注射器（預經標化）抽盡，在室温下檢視；測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加温搖勻，再用乾燥注射器抽盡，放冷至室温檢視。每支注射液的裝量均不得少於其標示量。

【注射用無菌粉末的裝量差異】除另有規定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度應符合下表規定。

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檢查法　取供試品5瓶（支），　平均裝量│

除去標籤、鋁蓋，容器外壁用乙醇│　裝量差異限度

洗淨，乾燥，開啓時注意避免玻璃─────────┼────────

屑等異物落入容器中，分別迅速精　0.05g以下或0.0g　│　±15%

密稱定,傾出內容物，容器可用水、0.05g以上至0.15g│　±10%

乙醇洗淨,在適宜的條件下乾燥後，　0.15g以上至0.5g　│　±7%

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再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶（支）的裝量與平均裝量。將每瓶（支）的裝量與平均裝量相比較,應符合上表的規定。如有1瓶（支）不符合，應另取10瓶（支）複試，均應符合規定。

【注射劑的澄明度】

照衞生部關於注射劑澄明度檢查的規定檢查，應符合規定。

【無菌】

照無菌檢查法項下的方法（附錄ⅩⅢB）檢查，應符合規定。

在中藥傳統劑型中沒有注射劑這種劑型，由於注射劑具備很多獨特的優點，故在幾十年以前便有人開始研製中藥注射劑。早在30年代已研製成功“柴胡注射劑”，用於治療感冒、發熱等疾病收到了較好效果。建國後從50年代中期又進行中藥注射劑研製，到家60年代初期研製出“抗議601注射劑”、“茵梔黃注射液”、“201-2（板藍根）注射液等二十幾個品種”，大多數應用於臨牀，有的已正式投產，至今仍在廣泛使用。由於質量不斷提高，療效穩定，為中藥注射劑的發展開闢了道路。

中藥注射劑在70年代是一個大發展時期，不僅科研、教學、生產單位進行研製，而且很多城鄉醫療單位亦開展了試製工作。據統計，中藥注射劑在此期間經過臨牀試用。有資料報道的就有700多種，《中華人民共和國藥典》1977年版（一部）收載23種。其中質量較好療效亦可靠的有幾十種，如單方注射液有丁公藤、七葉蓮、人蔘、大黃、山豆根總鹼、天花粉結晶、丹蔘、毛冬青、漢防己總鹼、地錦草、當歸、陸英、魚腥草素、穿心蓮、夏天無、莪術油、鹿茸精等；複方注射液有生脈、當歸紅花、複方柴胡、複方板藍根、消痔靈、清開靈等，在臨牀上均收到了較好的療效。有的療效顯著，已成批生產，質量穩定，滿足中醫臨牀尤其是對急症治療的要求。

中藥注射劑的質量控制是一個關鍵問題，因為注射劑是採取注射給藥的途徑，不經消化管吸收而直接進入機體中，故質量控制必須嚴格。但是中藥注射劑大多數是以藥材或飲片為原料經提取精製後配製而成，客觀上存在雜質，有效物質含量差異較大，容易帶進熱原等問題，在這些方面近幾年來國內外做了不少深入研究工作，給合具體品種逐一攻關。如天花粉已提純蛋白結晶，生脈注射液、清開靈注射液等規定含量測定標準嚴格熱原檢查；大黃、白頭翁、黃苓素等注射液進行穩定性實驗等。另外，針對中藥注射劑的特點，規定了一系列的常規質檢項目與標準，使一些中藥注射劑質量已經過關。説明中藥注射劑作為中藥的一種劑型，已經基本定型，並顯示出它獨特的優點，是一種大有前途的中藥劑型。尤其在發展中醫、解決中醫急症治療等方面，將是必不可缺的一種主要劑型。不但“小針”品種要增加，而且輸液劑亦將逐步過關，進而投產滿足中醫臨牀用藥的要求。