氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。

氨基糖苷類抗生素按其來源可分為兩大類，一類是鏈黴菌產生的，一類由小單胞菌產生。

1．源自鏈黴菌的氨基糖苷類藥物

1943年，從放線菌屬灰鏈絲菌的培養液中提取到後用於治療結核病的鏈黴素，此後繼續發的新黴素（1949年）、卡那黴素（1957年）以及用於治療原蟲感染的巴龍黴素（1965年）、抗銅綠假單胞菌活性較強的妥布黴素（1970年）、廣泛獸用的安普黴素（1970年）、用於輕度感染的核糖黴素（1970年）、用於治療淋病的大觀黴素（1971年）和利維黴素（1972年）都是從鏈黴菌中提取的天然氨基糖苷類藥物。

首個半合成氨基糖苷類藥物阿米卡星（1972年）為卡那黴素A的衍生物，與新黴素、卡那黴素、核糖黴素、慶大黴素B和利維黴素相比，其對磷酸轉移酶穩定，故對假單胞菌具抗菌活性。

2. 源自小單孢菌的氨基糖苷類藥物

與新黴素和卡那黴素相比，慶大黴素 C（1963年）因不存在3位磷酸化的羥基，故對假單胞菌的活性更強。慶大黴素的抗菌譜較廣，抗菌活性強，價格低廉，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、產氣桿菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、某些吲哚變形桿菌、某些奈瑟菌、某些無色素雷桿菌和志賀菌等革蘭陰性菌都有抗菌作用，且對革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌（包括其耐藥株）也有很強的抗菌作用，臨牀上主要用於治療革蘭陰性菌及耐藥金黃色葡萄球菌所致的嚴重感染如敗血症、呼吸道感染、尿路感染、膽道感染和燒傷感染等。

1970年發現的西索米星雖然抗菌活性優於慶大黴素，但毒、副作用也遠大於慶大黴素，故並未得到廣泛應用。後對西索米星進行結構修飾得到奈替米星（1974年），後者對部分產乙酰轉移酶的菌株有活性，動物實驗證實其耳、腎毒性比西索米星低。

異帕米星（1977年）是慶大黴素 B（1971年）的 1-N-HABA 衍生物，具有與阿米卡星相似的抗菌活性，但對產染色體介導的乙酰轉移酶的沙雷菌作用更強，當時並未用於臨牀。直至10 餘年後革蘭陰性菌廣泛產染色體介導的 6-乙酰轉移酶時，異帕米星才再次在美國“多學科抗微生物藥物與化療會議”上得到介紹，不久在日本和韓國上市，後又獲得某些歐洲國家的批准。異帕米星對大多數腸桿菌科細菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬和沙門菌等革蘭陰性桿菌以及包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在內的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，對慶大黴素和阿米卡星敏感的腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的作用較阿米卡星略強或相似，適用於治療對其它氨基糖苷類藥物、包括對阿米卡星耐藥的革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和葡萄球菌所致的嚴重感染。

異帕米星具有顯著的抗生素後效應，故給藥方案被設計為一日1次 400 mg，既保證療效又能降低毒性。異帕米星維持並加強了氨基糖苷類藥物的優勢，具有強效殺菌活性、致耐藥性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素後效應等特點，已成為新一代抗菌良藥，在國、內外廣泛用於各類細菌感染治療，被認為是氨基糖苷類藥物中的“王牌”。

依替米星（1997年）是我國自行開發的新藥，系以慶大黴素C1a為母核、經將其二脱氧鏈黴胺1-N 位上的1 個氫原子用 1 個乙基取代所得。臨牀前及Ⅱ期臨牀試驗顯示，依替米星對多種耐藥菌（包括MRSA）所致的感染均有較好的療效，且毒、副作用小，尤其是耳、腎毒性較低，總體上與奈替米星相似。體外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌譜廣，對多種病原菌，特別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌和葡萄球菌屬等都有較高的抗菌活性，對部分假單胞菌、不動桿菌屬等也具有一定的抗菌活性，對部分對慶大黴素、小諾黴素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的體外 MIC 值仍在其治療劑量的血藥濃度範圍內。依替米星對產青黴素酶的部分葡萄球菌和部分低水平 MRSA 亦有一定的抗菌活性。依替米星克服了慶大黴素、阿米卡星等傳統氨基糖苷類藥物治療安全係數較低的缺點，毒、副作用小，是一個有競爭力的新抗菌藥物。 ^[1] 

早期發現氨基糖苷類藥物是經直接作用於細菌30S核糖體亞單位、使細菌發生讀碼錯誤而最終導致細菌死亡的。近年來更加深入的研究表明，此類藥物是直接與30S核糖體亞單位的16S rRNA解碼區的A部位結合的。雖然氨基糖苷類藥物的結合點都是16S rRNA的保守區域，但它們對原核和真核核糖體的作用並不相同。

氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌藥，其殺菌作用具有如下特點：

1. 殺菌作用呈濃度依賴性；

2. 僅對需氧菌有效，尤其以對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用為最強；

3. 具有明顯的抗生素後效應；

4. 具有首次接觸效應；

5. 在鹼性環境中的抗菌活性增強。

氨基糖苷類藥物都有不同程度的耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用。最新研究顯示，氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的病理機制是：內耳毛細胞和腎皮質細胞主動攝取藥物，內耳中藥物與毛細胞核糖體 RNA 結合，引起mRNA 錯譯，生成有毒的超氧自由基，導致毛細胞壞死；腎臟中藥物與腎皮質細胞內溶酶體結合，引起溶酶體磷脂質病，導致腎小管上皮壞死、凋亡。影響氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的因素主要有兩個方面：分子結構中自由氨基（-NH2）和自由甲氨基（-NHCH3）的數量；藥物從內耳和腎臟組織中清除的半衰期（t_1/2）。表1 列出了各種氨基糖苷類藥物的相對毒性排序。

表1 氨基糖苷類藥物相對毒性排序

目前按抗菌的藥效動力學將抗菌藥分為濃度依賴性和時間依賴性兩大類。濃度依賴性( Cmax/MIC, AUC 24/MIC)代表性抗生素是氨基糖苷類、喹諾酮類和硝基咪唑類；時間依賴性( T>MIC)代表性抗生素為β-內酰胺類、大環內酯類、林可酰胺類、磺胺甲氧苄啶和惡唑烷酮；濃度依賴型抗菌藥的主要參數指標是: C max /MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100～125 時可獲良好療效，亦可防止在治療過程中產生耐藥突變株。

濃度依賴性氨基糖苷類抗生素給藥方案的選擇：藥效學取決於 PD 和 PK 相結合的濃度指標Cmax/MIC>8～12。氨基糖苷給藥方案選擇1日1次療法有利於Cmax/MIC>8～12，療效高，防止耐藥性的產生。氨基糖苷1日多次給藥(如8～12h給藥1次)是在首次暴露效應之後恰好在“適應性耐藥期” 給藥，不產生殺菌作用，反而強化適應性耐藥。適應性耐藥2h開始6～16h耐藥性最高，24h藥效部分恢復。每日1次給藥，耳、腎毒性≤多次給藥，1次給藥消除加快，多次給藥體內積累多。

具體給藥方式: 400mg/d1～2次，肌內注射或靜脈滴注(每日1次，靜脈滴注需1h滴畢；每日2次，靜脈滴注需分2次給藥，每次在30min滴畢)。腎功能不良時用藥劑量需要調整(延長給藥時間)：中度腎功減退按8mg/Kg/d；嚴重腎功減退按 8mg/Kg/2d (肌酐清除率10～19h 8mg/Kg/3d/；肌酐清除率6～9h 8mg/Kg/4d)。 ^[2] 

氨基糖苷類抗生素主要用於敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨牀廣泛應用，但由於氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用於治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創傷及骨關節感染等。

對於敗血症、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染，單獨應用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳，此時需聯合應用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌藥，如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。 ^[2]