格洛克21

格洛克21是格洛克20的.45 ACP版本，裝有改良過的套筒及套筒導軌，對應.45 ACP的槍管，外型與格洛克20非常相似。由於美國人對大威力的.45口徑彈藥情有獨鍾及其高可靠性，格洛克21推出後便成為民間及執法部門的裝備。如其他.45口徑手槍一樣，彈藥令彈匣及握把較厚，手掌較細的射手不能舒服握持。

格洛克21已推出了三種更新版本，第三版本被稱為第三代格洛克21（3rd generation Glock 21）。1999年開始，新推出的格洛克21在套筒下前方設有導軌，以安裝各種戰術配件。另外亦在握把上有手指凹槽。

此外，菲律賓的格洛克21推出槍管延長和加上螺紋的戰術型。

格洛克表示於2007年後期推出“薄身版本”（slimline）的格洛克21以對抗春田XD手槍的競爭。

2008年MSPO中展示的格洛克21

格洛克21C

格洛克21C和格洛克21的主要分別是21C裝有槍口補償裝置（Compensated），在槍管頂部開兩個橢圓形的孔以利用射擊時排出氣體抑制槍口方向。

格洛克21SF

格洛克21SF（Glock 21 SF）和格洛克21的主要分別是21SF短了5毫米（0.2英寸），並把原本套筒下前方設有的導軌改為戰術導軌。SF意為Short Frame。