果納芬

主要成份：重組人促卵泡激素α。用中國倉鼠卵巢細胞經遺傳工程生產的促卵泡激素。
　　賦形劑：蔗糖、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、蛋氨酸、吐温20、磷酸和氫氧化鈉。

無菌、無熱原的白色凍乾粉。

1)不排卵（包括多囊卵巢綜合症[PCOD]）且對枸櫞酸克羅米酚治療無反應的婦女。
　　2)對於進行超排卵或輔助生育技術，如體外受精-胚胎移植（IVF）、配子輸卵管內轉移（GIFT）和合子輸卵管內移植（ZIFT）的患者，用果納芬可刺激多卵泡發育。

5.5 μg (75 IU)。

使用本品應在具有治療生殖問題經驗的醫生指導下進行。
　　本品用於皮下注射。凍乾粉應在使用前用所提供的溶劑稀釋。果納芬5.5 μg (75 IU)不可與果納芬的其它規格混合溶解。為了避免大體積注射，1 ml溶劑最多可溶解3瓶凍乾粉。
　　果納芬的用量根據尿源性的FSH用量制訂，臨牀的使用證實了果納芬的用量與目前使用的尿源性FSH製劑在每日劑量、用藥方案和監測步驟均一致。然而，在以同樣的用藥方案進行的臨牀研究中比較果納芬與尿源性的FSH，果納芬以達到排卵效果的總劑量比尿源性FSH少，總療程比尿源性的FSH短而表現出更好的療效。已證實果納芬單劑量和多劑量在劑量相同時生物等效。建議根據以下起始劑量開始治療：
　　不排卵（包括多囊卵巢綜合症[PCOD]）婦女：
　　果納芬治療的目的是使單個卵泡發育成熟，在注射hCG後該卵泡能釋放出卵子。
　　果納芬每日注射1次。有月經的患者，應在月經週期的前7日內開始治療。
　　治療應根據患者反應的不同而實行個體化方案。療效可通過（i）超聲波檢查卵泡大小和/或（ii）雌激素水平來評價。常用的劑量從每日5.5~11 μg (75~150 IU) 促卵泡激素開始，如有必要每7或14天增加2.75 μg（37.5 IU）或5.5 μg（75 IU），以達到充分而非過度的反應。每日的最大劑量通常不超過16.5 μg（225 IU）。如果患者在治療4周後反應不充分，此週期應予放棄，並且在下一次治療時使用比上週期更高的起始劑量。
　　當達到滿意的反應時，應在末次注射果納芬24~48小時後一次性注射絨毛膜促性腺激素5000~10000 IU。建議患者在注射絨毛膜促性腺激素當日和次日進行性生活或進行宮腔內授精。
　　如果反應過度，應停止治療，同時停用人絨毛膜促性腺激素（見注意事項）。
　　在下一個週期以較低劑量重新開始治療。
　　體外授精和其它助孕技術前進行卵巢刺激以促進多卵泡發育的婦女：
　　通常超排卵方案從治療週期第2或第3天開始，每日注射果納芬11~16.5 μg（150~225IU）。以血清雌激素濃度和/或超聲波監測，直到卵泡發育充分為止。根據患者反應調整劑量，日劑量通常不高於33 μg（450 IU）。患者一般會在治療的第10日獲得充分的卵泡發育（範圍介於5~20日之間）。
　　在果納芬末次注射24~48小時後，一次性注射劑量為10000 IU的人絨毛膜促性腺激素，以誘導卵泡的最終成熟。
　　目前常用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑降調節，以抑制內源性LH峯，達到控制LH基礎水平的目的。常用的方案是：在GnRH激動劑治療約2周後開始果納芬治療，然後二藥同時使用直至卵泡發育充分。例如，在使用2周的激動劑後，前7天每天給予果納芬11~16.5 μg（150~225 IU），然後根據卵巢反應調整劑量。
　　IVF經驗表明，通常最初四次治療的成功率保持穩定之後開始降低。
　　【自我皮下注射指導】
　　如果自我皮下注射果納芬，請仔細閲讀以下的説明：
　　如果進行本品的自我皮下注射，請仔細閲讀以下説明：
　　●洗手。儘可能保持雙手及所用物品的清潔。
　　●找一個清潔的區域，擺出所需要的每件物品：一瓶GONAL-f凍乾粉，一支裝有溶劑的注射器，兩個酒精棉球，一個溶解藥物用的針頭，一個皮下注射用的細針頭，鋭利物容器。
　　●準備注射液：除去GONAL-f藥瓶和預裝溶劑注射器的保護帽。將注射器按上溶解藥物用的針頭，把全部溶劑慢慢注入GONAL-f藥瓶中。不要拔出注射器，輕輕旋轉藥瓶。切勿劇烈振搖。
　　
　　●待藥物溶解（通常立即溶解）後，檢查藥液是否澄清或是否含有顆粒物。翻轉藥瓶，輕輕將藥液吸回注射器中。（如果需要注射多瓶GONAL-f，就將藥液注入其他藥瓶中，直到將所有藥瓶的藥物溶解。如果除了GONAL-f之外還有促黃體激素α，可以將兩者混合溶解後注射，也可以分別注射。將促黃體激素溶解後，抽回注射器中，再注入含有GONAL-f的藥瓶中。待藥物溶解後，再將藥液抽回注射器中。如前所述進行顆粒物檢查，如果藥液不澄清不能使用。1 ml溶劑最多可以溶解三瓶凍乾粉。）
　　
　　●換上細針頭，排除氣泡：如果注射器中有氣泡，將注射器針頭朝上，輕輕敲打注射器使所有氣泡集中至頂部，推動針拴排出氣泡。
　　
　　●立即注射：醫生或護士會告訴您在哪裏注射（例如腹部、股前方）。用酒精棉球塗擦所選的區域。將皮膚捏緊，以45~90 角將針頭急速插入皮膚下進行注射。不要直接注入靜脈內。輕輕推動針栓，儘量緩慢地注入全部溶液，然後立即拔出針頭。用酒精棉球作圓圈動作，清潔皮膚。
　　
　　●處理用過的物品：注射完畢，立即將所有針頭和空瓶倒入裝鋭利物用的容器中。用剩的藥液應予以丟棄。

很常見（]1/10）
　　●卵巢囊腫；
　　●輕度至重度的注射部位反應（疼痛、紅腫、瘀血、腫脹和/或注射部位不適）；
　　●頭痛。
　　常見（1/100 -1/10）
　　●輕至中度卵巢過度刺激綜合症（見“注意事項”）；
　　●腹痛和胃腸道症狀，如噁心、嘔吐、腹瀉、腹部痛性痙攣和氣脹。
　　少見（1/1000-1/100）
　　●嚴重卵巢過度刺激綜合症（見“注意事項”）。
　　罕見（1/10000-1/1000）
　　●卵巢扭轉----OHSS併發症。
　　極罕見（[1/10000）
　　●血栓栓塞，通常與嚴重OHSS有關；
　　●輕度全身過敏反應（紅斑、皮疹、面部腫脹）。

在下列情況時禁用果納芬：
　　●對促卵泡激素α、FSH或賦形劑過敏
　　●下丘腦和垂體腫瘤
　　●非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊腫
　　●不明原因的婦科出血
　　●卵巢、子宮、或乳腺癌
　　當不能達到有效反應時，果納芬也應禁忌，例如：
　　●原發性卵巢功能衰竭
　　●性器官畸形不可妊娠者
　　●子宮纖維瘤不可妊娠者

本品是一種強促性腺激素，能夠引起中至重度的不良反應，只有充分了解不育症及其治療的醫生才可使用。
　　促性腺激素治療需要住院一段時間並有醫生和專業保健人員的參與，還應有適當的監控設施。對於女性，為了安全有效地使用GONAL-f，通常需要超聲檢查卵巢的反應，最好同時進行血清雌激素水平的檢測。不同患者對FSH治療的反應有個體間差異，某些患者對FSH的反應較差。與治療目的相關的最低有效劑量對所有患者均適用。
　　果納芬的自我注射只能在專家指導下，患者經過足夠的訓練才可進行。
　　本品的首次注射應在醫療監護下進行。
　　開始治療前，應對夫婦雙方進行不育方面的檢查，以排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能不足、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應給予特殊治療。
　　無論不排卵不育症治療還是輔助生育技術，進行卵泡刺激的患者可能出現卵巢增大或過度刺激。嚴格按推薦劑量和方案進行治療，並進行嚴密監測，可使這些不良反應的發生率降至最低。卵泡發育和成熟指數需要由有相關經驗的醫生來評價。
　　臨牀試驗中給予促黃體激素 時，卵巢對GONAL-f的敏感性增加。如有必要，每7~14天間隔增加2.75 μg (37.5 IU)或5.5 μg (75 IU)。
　　尚未對GONAL-f/LH和人絕經期促性腺激素（hMG）進行直接比較。與歷史數據的比較證明，使用GONAL-f/LH獲得的排卵率與使用hMG相似。
　　卵巢過度刺激綜合症
　　OHSS為不同於非併發性卵巢增大的醫療事件，它是一種自行加重的綜合症。表現為卵巢顯著增大、高血清性類固醇水平，以及血管滲透性增加，可導致胸腹膜積液，較少出現心包腔積液。
　　嚴重OHSS病例可見下列症狀：腹痛、腹脹、嚴重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿，以及胃腸道症狀包括噁心、嘔吐和腹瀉。臨牀診斷中可出現低血容量症、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜出血、胸腔積液、急性肺痛和血栓栓塞。
　　卵巢對促性腺激素的過度反應幾乎不引起OHSS，除非給予人絨毛膜促性腺激素誘發排卵。因此當卵巢過度刺激綜合症出現並以大的卵巢囊腫和易於破裂為特徵時，為防止卵巢過度刺激停用人絨毛膜促性腺激素是明智之舉，並建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小時至數日）發展為一起嚴重的醫療事件，因此在給予hCG後應對患者進行至少兩週的隨訪。
　　在輔助生育的治療中，建議通過超聲掃描和雌激素監測，把出現卵巢過度刺激綜合症（OHSS）以及多胎妊娠的危險性減至最低。對於無排卵患者，當其血清雌激素水平]900 pg/ml (3300 pmol/l)並有3個以上卵泡直徑等於或超過14 mm時，卵巢過度刺激綜合症和多胎妊娠的發生率增加；在輔助生育技術中，血清雌激素水平]3000 pg/ml (11000 pmol/l)並有20個以上的卵泡直徑等於或超過12 mm時，卵巢過度刺激綜合症的發生率增加；當血清雌激素水平]5500 pg/ml (20200 pmol/l)並且總卵泡數等於或超過40個時，就有必要放棄人絨毛膜促性腺激素的注射。
　　嚴格遵從果納芬的推薦劑量和治療方案並進行仔細的治療監測，可使卵巢過度刺激和多胎妊娠的發生率降至最低。（見【用法用量】和【不良反應】部分）。
　　在輔助生育技術中，排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過度刺激的發生率。
　　如果懷孕，OHSS可能更嚴重並且持續時間會更長。OHSS通常在激素治療停止後發生並於7~10天達到極限，可在月經開始後自行痊癒。
　　如果發生嚴重的OHSS，應停止用促性腺激素治療，病人應住院並給予針對OHSS的特殊治療。
　　多囊卵巢患者OHSS的發生率更高。
　　多胎妊娠
　　多胎妊娠可使母體和圍產期不良反應增加。
　　使用果納芬促排卵的患者多胎妊娠的發生率高於自然妊娠，大多數為雙胎。為了最大限度地降低多胎妊娠發生率，建議嚴密監測卵巢反應。
　　對於正在進行輔助生育技術的患者，多胎妊娠的發生主要與植入胚胎的數量、質量以及患者的年齡有關。
　　開始治療前必須告知患者多胎生育的潛在危險。
　　妊娠失敗
　　進行促排卵或輔助生育技術患者妊娠流產的發生率較正常人羣高。
　　異位妊娠
　　既往有輸卵管病史的婦女無論自然受孕還是通過輔助生育技術受孕均可能發生異位妊娠。曾有報道，通過IVF異位妊娠的發生率為2~5%，普通人羣為1~1.5%。
　　生殖系統腫瘤
　　在用多種藥物進行不育症治療的婦女中已有發生卵巢或生殖系統其它良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定用促性腺激素治療是否會增加不育婦女發生這些腫瘤的幾率。
　　先天畸形
　　ART後出現先天畸形的幾率可能比自然受孕稍高。認為這是由親代特徵（如母親年齡、精子特徵）和多胎妊娠造成的。
　　血栓栓塞
　　通常認為具有發生血栓危險因素如個人或家族病史的婦女，使用促性腺激素治療可增加血栓的危險性。因此對於這些患者應權衡促性腺激素治療的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也會增加血栓栓塞發生的危險性。
　　【對駕駛和操作機器能力的影響】
　　尚未進行本品對駕駛和操作機械能力影響的研究。

妊娠期用藥
　　本品不用於妊娠婦女。臨牀上與促性腺激素一起使用時，卵巢過度刺激得到控制後沒有致畸的危險性。如果妊娠期用藥，臨牀數據不足以排除重組hFSH的致畸作用。但至今為止，尚未有特殊的致畸作用報道。動物實驗中未見致畸作用。
　　哺乳期用藥
　　本品不用於哺乳期婦女。哺乳期間，催乳素的分泌使卵巢刺激的預後很差。

在果納芬治療期間未見明顯的藥物不良相互作用。
　　同時使用果納芬和其它促排卵藥物（如絨促性素，枸櫞酸克羅米酚）可能會提高卵泡的反應，而與促性腺激素釋放激素（GnRH）同時使用時，因其誘導垂體脱敏則可能導致使卵巢充分反應所需的果納芬劑量增加。
　　尚未有任何與果納芬不相容藥物的報導。除了促黃體激素α，本品不得與其它藥物混合在一起使用。
　　GONAL-f可與促黃體激素α混合溶解後同時單次注射。因此應先溶解促黃體激素α，然後再溶解GONAL-f。

本品過量的影響尚不清楚，但推測可能出現卵巢過度刺激綜合症，在注意事項中已作詳細的闡述。

藥效學
　　藥物治療分組：促性腺激素類，ATC編號：G03GA05。
　　果納芬是用中國蒼鼠卵巢細胞經遺傳工程產生的促卵泡激素。
　　對於女性，胃腸外使用促卵泡激素的最主要作用是產生成熟格拉夫卵泡。
　　臨牀試驗中，在中心實驗室測得的內源性LH血清水平[1.2 IU/L的患者被定義為FSH和LH嚴重缺乏患者。但是，不同實驗室LH測定的操作不同，應將這些因素考慮在內。
　　藥理毒理
　　在廣泛急性和慢性毒理研究（13周和52周）、致突變和動物研究（狗，大鼠，猴）中均未觀察到顯著改變。
　　分別以兩種給藥方式給兔子0.9%苯甲醇溶解後的藥液及0.9%的苯甲醇：皮下注射可導致輕度出血及亞急性炎症；肌肉注射時出現輕微炎症和退行性改變。
　　對α-促卵泡激素損害生育能力已有報道，長期給予大鼠藥理學劑量的α-促卵泡（≥40IU/kg/天）會降低大鼠的生育能力。
　　給予高劑量（≥5IU/Kg/天）的α-促卵泡激素會導致成活胚胎數量減少，但是沒有致畸作用也不會導致難產，這與尿源性hMG相似。由於本品不用於孕婦，所以這些數據幾無臨牀相關性。

靜脈給藥時，果納芬分佈於細胞外液間隙。初始半衰期約2小時，從機體清除的終末半衰期約1天。穩態時分佈容積和總清除率各為10升和0.6 L/小時。促卵泡激素劑量的1/8經尿液排出體外。
　　皮下給藥的絕對生物利用度約70%。重複給藥3~4天，果納芬累積3倍達到穩態。對內源性促性腺激素分泌受抑制的婦女儘管其黃體激素（LH）水平難以測量，果納芬仍能有效地刺激卵泡發育和類固醇生成。

於原包裝中貯於25℃以下。置於兒童接觸不到的地方。
　　開啓並溶解後應立即一次性注射完畢。

每盒裝有一瓶凍乾粉附帶1支預裝1ml溶劑的注射器及兩個針頭（一個用於溶劑藥物、一個用於皮下注射）。
　　凍乾粉裝於帶有橡膠塞（溴丁基橡膠）和flip-off鋁帽的3 ml小瓶（I型玻璃）中；溶劑裝於1 ml預裝注射器（I型玻璃）中；兩個針頭為無菌包裝。

24個月。

進口藥品註冊標準：JS20040042

進口藥品註冊證號：S20080030

瑞士雪蘭諾大藥廠

2008年3月26日