杜冷丁

哌替啶（pethidine）是阿片受體激動劑，適用於創傷、燒傷、燙傷、術後疼痛等各種劇痛，鎮痛效力弱於嗎啡。它由德國赫希斯特公司化學家奧托·艾斯勒布和奧托·肖曼於1937年合成，屬於合成阿片類藥物。該藥於1939年在德國上市，商品名為Dolantin（度冷丁、杜冷丁）。在美國和加拿大，它更常見的名稱是meperidine（美吡利啶、嘜啶）或其商品名Demerol（地美露）。 ^[2] 

化學式：C₁₅H₂₂ClNO₂

分子量：283.794

CAS登錄號：50-13-5

EINECS登錄號：200-013-3

常見劑型：注射劑（無色的澄明液體）、片劑（白色片）

安全性描述：S7；S16；S26；S36/37/39；S45

危險性描述：R11；R39/23/24/25

基本作用

（1）鎮靜作用比天然類阿片弱，產生睡眠的可能性較小。

（2）鎮痛作用比嗎啡弱，為嗎啡的1/8～1/10；持效時間較短，為2～4h。在治療劑量時可產生明顯的鎮痛作用。

（3）在治療劑量時可產生呼吸抑制作用，其程度與等效鎮痛劑量的嗎啡相等。

（4）有催吐作用，能興奮延髓化學感受器（CT2）的觸發點，並增強前庭器官的敏感性。

2、外周作用

（1）杜冷丁具有平滑肌興奮作用，但導致痙攣的作用較輕是其主要優點，口服效果較好，因此在一般情況下優於嗎啡。

（2）中度提高胃腸平滑肌及括約肌張力，減少推進性蠕動，但作用時間短，很少引起便秘或尿瀦留。

（3）引起奧狄括約肌痙攣，導致膽道內壓升高，但較嗎啡的作用弱。

（4）可使腦內壓升高，還可產生直立性低血壓。

（5）對妊娠末期子宮，不對抗催產素收縮子宮的作用，故不改變子宮的節律性收縮，也不延緩產程。

（6）治療量對支氣管無影響，大劑量可引起支氣管平滑肌收縮。

口服或注射均易於吸收。口服時約有50%經肝首過代謝，因此口服的效果僅為注射的1/2。口服或肌內注射後1～2h可達血藥峯值。分佈容積為2.8～4.2L/kg。約40%與血漿蛋白結合。t_1/2約為3.2h。主要在肝內代謝為杜冷丁酸和具有中樞興奮作用的去甲杜冷丁，而後以結合或非結合形式隨尿排出。能透過胎盤屏障，並可隨乳汁排出。

1、本品用於各種劇痛，如創傷性疼痛、手術後疼痛、麻醉前用藥，或局麻與靜吸複合麻醉輔助用藥等。

2、對內臟絞痛應與阿托品配伍應用。用於分娩止痛時，須監護本品對新生兒的抑制呼吸作用。

3、麻醉前給藥，人工冬眠時，常與氯丙嗪、異丙嗪組成人工冬眠合劑應用。

4、用於心源性哮喘，有利於肺水腫的消除。

5、慢性重度疼痛的晚期癌症病人不宜長期使用本品。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閲讀具體藥物説明書使用，或遵醫囑。 ^[1] 

1、鎮痛：注射，成人肌內注射常用量：一次25-100mg，一日100-400mg；極量：一次150mg，一日600mg。靜脈注射成人一次按體重以0.3mg/kg為限。

2、分娩鎮痛：陣痛開始時肌內注射，常用量：25-50mg，每4-6小時按需重複；極量：一次量以50-100mg為限。

3、麻醉前用藥：30-60分鐘前按體重肌內注射1.0-2.0mg/kg。麻醉維持中，按體重1.2mg/kg計算60-90分鐘總用量，配成稀釋液，成人一般以每分鐘靜滴1mg，小兒滴速相應減慢。

4、手術後鎮痛：硬膜外間隙注藥，24小時總用量按體重2.1-2.5mg/kg為限。

5、晚期癌症病人解除中重度疼痛：因個體化給藥，劑量可較常規為大，應逐漸增加劑量，直至疼痛滿意緩解，但不提倡使用。

口服。

1、成人常用量：一次50-100mg，一日200-400mg。

2、極量：一次150mg，一日600mg。

3、小兒每公斤體重一次以1.1-1.76mg為度。

4、對於重度癌痛病人，首次劑量視情況可以大於常規劑量。

杜冷丁引起胃腸道和泌尿道功能紊亂的作用弱於嗎啡，不易引起便秘和尿瀦留，但可引起噁心和嘔吐。

即使在小劑量下（0.5mg/kg靜注）也能減少呼吸的分鐘通氣量，使呼吸次數減少，呼出氣體中CO₂的含量增加。給予治療劑量後呼吸抑制可持續2～4小時。

通常，杜冷丁對心血管系統無嚴重影響，但有些病例可見外周血管阻力下降、心搏減慢、血壓下降及中央靜脈壓升高（顯然是由於組胺釋放所致）。有報告一例發生嚴重的可逆性帕金森病，一例口服此藥後發生多灶性肌陣攣及驚厥，停藥4天后恢復。

當杜冷丁用於產科時，主要的不良反應是新生兒的呼吸抑制。在分娩第一階段給予50mg杜冷丁，能緩解疼痛而不會引起任何重要的不良反應。如肌注100mg時，可使新生兒出現明顯的呼吸抑制。若母體給予杜冷丁後1小時以上，胎兒尚未娩出，此新生兒最易出現呼吸抑制，這種遲發性作用顯然是杜冷丁的代謝產物（如去甲杜冷丁）對胎兒呼吸中樞的影響所致。產科麻醉臨牀指南（2008年）中也明確指出哌替啶對新生兒有一定的抑制作用，可導致新生兒呼吸抑制、Apgar評分以及神經行為能力評分降低。大劑量杜冷丁可引起昏迷、呼吸抑制、休克等症狀。但也有個別敏感體質的病人在正常臨牀用藥的劑量下出現嚴重的過敏性休克。

杜冷丁應用單胺氧化酶的患者，若給予此藥時，能引起興奮、譫妄、高熱、驚厥及呼吸抑制。此藥與吩噻嗪類或三環類抗抑鬱藥合用時，可使杜冷丁的呼吸抑制作用增強。此藥與苯巴比妥合用時，危險性增大，可能由於後者通過增強N-去甲基化作用使杜冷丁的毒性代謝產物（包括去甲杜冷丁）的產生增多。杜冷丁可從血漿蛋白結合部位將丁哌卡因置換下來，而使後者的毒性增強。

長期應用杜冷丁可發生身體依賴性、成癮；成癮症狀出現較早，消失也較快。長期用藥，對呼吸的不良反應可逐漸形成耐受性，對興奮性作用的耐受性的發生要緩慢得多，因而如劑量不斷增加，患者將會出現震顫、驚厥，對外界刺激的敏感性增強和幻覺。杜冷丁停用後引起的戒斷綜合徵與嗎啡引起的略有不同，停用後出現明顯的自主神經系統興奮。有報告一例膽囊術後綜合徵患者，使用杜冷丁成癮後，突然發生精神症狀。

1、本品為國家特殊管理的麻醉藥品，務必嚴格遵守國家對麻醉藥品的管理條例，醫院和病室的貯藥處均須加鎖，處方顏色應與其他藥處方區別開。各級負責保管人員均應遵守交接班制度，不可稍有疏忽。使用該藥醫生處方量每次不應超過3日常用量。處方留存兩年備查。

2、未明確診斷的疼痛，儘可能不用本品，以免掩蓋病情貽誤診治。

3、室上性心動過速、顱腦損傷、顱內佔位性病變、慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、嚴重肺功能不全等禁用。嚴禁與單胺氧化酶抑制劑同用。肝功能損傷、甲狀腺功能不全者慎用。

4、本品務必在單胺氧化酶抑制藥（如呋喃唑酮、丙卡巴肼等）停用14天以上方可給藥，而且應先試用小劑量（1/4常用量），否則會發生難以預料的、嚴重的併發症，臨牀表現為多汗、肌肉僵直、血壓先升高後劇降、呼吸抑制、發紺、昏迷、高熱、驚厥，終致循環虛脱而死亡。

治療量杜冷丁的不良反應與嗎啡相似，如眩暈、出汁、口乾、噁心嘔吐、心動過速。病人易發生體位性低血壓。反覆使用也可成癮，但比嗎啡輕，進展較慢。皮下或肌內注射後，10分鐘即可產生鎮痛、鎮靜作用，但作用持續時間比嗎啡短，僅2~4小時，常與異丙嗪合用作為麻醉前給藥或組成人工冬眠合劑。突然停藥亦可發生戒斷症狀，但持續較短。

杜冷丁禁用於腦損傷、顱內疑有佔位性病變、慢性阻塞性肺部疾患、支氣管哮喘。對嚴重肝功能不全者慎用。嗎啡對各種疼痛如鈍痛、鋭痛或絞痛有效，但因有成癮性，一般僅在急性鋭痛如嚴重創傷、戰傷、燒傷等使用其他鎮痛藥無效時才用。嗎啡對心源性哮喘時除採用吸入氧氣、注射氨茶鹼及快的強心甙以外，靜脈注射嗎啡常能收到良好效果，可使病人解除氣促和窒息感，並促進肺水腫液的吸收。嗎啡可用於急、慢性腹瀉以減輕症狀，常可選用阿片酊或複方樟腦酊。嗎啡具有成癮性，一旦停藥則可產生戒斷症狀。嗎啡能通過胎盤或乳汁抑制新生兒呼吸，同時能對抗催產素對子宮的興奮作用而延長產程，因此禁用於分娩止痛及哺乳婦止痛。

可待因的作用與嗎啡相似，但比嗎啡弱。其鎮痛作用按等效劑量算，為嗎啡的1/2，但比解熱鎮痛藥略強。對咳嗽中樞的抑制雖不如嗎啡強，但已能達到滿意鎮咳效果。其抑制吸收，欣快感和成癮性均比嗎啡弱。主要用於鎮咳和鎮痛。可待因是一個典型的中樞性鎮咳藥，新的鎮咳藥常以它為標準而比較其作用強度。尚可用於中等度疼痛的止痛。可待因久用亦能成癮，與嗎啡有交叉耐受性。

杜冷丁連續使用可成癮，連續使用1-2周便可產生藥物依賴性。研究表明，這種依賴性以心理為主，生理為輔，但兩者都比嗎啡的依賴性弱。停藥時出現的戒斷症狀主要有精神萎靡不振、全身不適、流淚流涕、嘔吐，腹瀉、失眠，嚴重者也會產生虛脱。一旦停藥後則會產生相似於嗎啡戒斷後的戒斷綜合症。杜冷丁成癮的患者部分是因為治療某些疾病而逐漸上癮的，屬於處方藥成癮，不屬於吸毒。以前，杜冷丁成癮的治療一般只有替代療法，但療效很差，複發率高達95%以上。

杜冷丁濫用就會成癮，成為毒品，嚴重危害人體健康和生命安全。1987年11月28日，國務院發佈《麻醉藥品管理辦法》，將杜冷丁列入其中進行嚴格管理。

1、治療量的不良反應有眩暈、出汗、噁心、嘔吐、口乾、心動過速、體位性低血壓。口服給藥的胃腸道不良反應發生率2.7%，多見噁心，有時出現嘔吐。肌肉注射給藥的不良反應較多見是中樞神經系統表現（1.1%），其中精神紊亂、定向力障礙、幻覺、精神病佔0.4%。曾報道1例發生嚴重的可逆性帕金森病；l例發生多發性肌痙攣和驚厥。

2、過量中毒者昏迷、呼吸抑制、瞳孔擴大、心動過速，血壓下降，可致驚厥。

3、反覆用藥可致成癮，但其成癮性較嗎啡輕。停藥也可引起戒斷綜合徵。

杜冷丁中毒的治療要點為：

1、可用納洛酮和巴比妥類藥物分別對抗由杜冷丁引起的呼吸抑制和驚厥。

2、處理原則基本上同嗎啡的中毒治療。

本品為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，按乾燥品計算，含C₁₅H₂₁NO₂•HCI不得少於99.0%。

本品為白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭。

本品在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中幾乎不溶。

熔點本品的熔點（通則0612）為186~190℃。

1、取本品約50mg，加乙醇5mL溶解後，加三硝基苯酚的乙醇溶液（1→30）5mL，振搖，即析出黃色結晶性沉澱，放置，濾過，沉澱用水洗淨後，在105℃乾燥2小時，依法測定（通則0612），熔點為188~191℃。

2、取本品約50mg，加水5mL溶解後，加碳酸鈉試液2mL，振搖，即生成油滴狀物。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集376圖）一致。

4、本品的水溶液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。

酸度

取本品0.30g，加水10mL溶解後，依法測定（通則0631），pH值應為4.5~5.5。

溶液的澄清度與顏色

取本品0.10g，加水5mL溶解後，溶液應澄清無色。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用硅膠為填充劑，以0.0025mol/L庚烷磺酸鈉溶液-0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈（3:3:1）（用氫氧化鈉試液調節pH值至5.0±0.1）為流動相，檢測波長為210nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：理論板數按哌替啶峯計算不低於2000，哌替啶峯與相鄰雜質峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的3倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.5倍（0.5%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105°C乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（通則0831）。

熾灼殘渣

不得過0.1%（通則0841）。

取本品約0.25g，精密稱定，加冰醋酸10mL與醋酸汞試液5mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於28.38mg的C15H21NO2·HCI。

鎮痛藥。

密封保存。

1、鹽酸哌替啶片。

2、鹽酸哌替啶注射液。 ^[1] 

S7：Keep container tightly closed.

保存在嚴格密閉容器中。

S16：Keep away from sources of ignition - No smoking.

遠離火源，禁止吸煙。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

R11：Highly flammable.

高度易燃的。

R39/23/24/25：Toxic : danger of very serious irreversible effects through inhalation, in contact with skin and if swallowed.

有毒的：經吸入、與皮膚接觸和吞食有極嚴重不可逆作用危險。

R36/37/38：對眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用。 ^[3]