替比夫定片

活性成分： 替比夫定
　　化學名稱： 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶
　　化學結構式：

　　分子式： C₁₀H₁₄N₂O₅
　　分子量： 242.23

本品為薄膜包衣片，除去包衣後顯白色至微黃色。

600mg

成人和青少年（≥16歲）
　　本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600 mg，每天一次，口服，餐前或餐後均可，不受進食影響。
　　最佳治療療程尚未確定。
　　腎功能受損者
　　本品可用於有腎功能受損的慢性乙型肝炎患者。對於肌酐清除率≥50 mL/min的患者，無須調整推薦劑量。對於肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治療的終末期腎病(ESRD)患者需要調整給藥間隔（表1）。對於終末期腎病患者，應在血透後服用本品。
　　表1 替比夫定在腎功能不全患者中的給藥間隔調整
　　肌酐清除率（ml/min） 替比夫定劑量
　　≥50 600mg每天一次
　　30-49 600mg每48小時一次
　　<30（無需透析） 600mg每72小時一次
　　ESRD* 600mg每96小時一次
　　ESRD*:終末期腎疾病
　　肝功能受損者
　　對於有肝功能受損的患者無需調整替比夫定推薦劑量。

約有1，500名受試者在臨牀研究中接受了劑量為每天600mg的替比夫定治療。不良反應的評估主要基於兩項研究（007 GLOBE和NV-02B-015），共有1，699名慢性乙型肝炎患者在雙盲狀態下，接受了替比夫定600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg/天(n=852)的104周治療。在這些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相當。
　　在104周臨牀試驗中，總體而言替比夫定耐受性良好，大多數不良事件為輕度或中度。
　　表2按系統器官分類和發生頻率列出了007GLOBE和NV-02B-015研究104周治療過程中記錄的不良反應，發生頻率定義為：常見(≥1/100；<1/10)；不常見(≥1/1,000；<1/100)。在每個頻率組中，不良反應按照嚴重程度降序列出。

　　由於不良事件造成停藥的患者比例在替比夫定組與拉米夫定組均為4%。替比夫定組最常見的導致停藥的不良事件包括CK升高、噁心、腹瀉、疲勞、肌痛和肌病。替比夫定單藥治療的患者周圍神經病變的發生率<1%(2/847)。<1%(5/847)的替比夫定單藥治療的患者被診斷為肌病/肌炎(表現為肌肉無力)。
　　實驗室檢查異常
　　007 GLOBE和NV-02B-015研究中出現的異常的實驗室檢查見表3。

　　CK升高
　　CK升高在替比夫定治療組發生更為頻繁。在104周治療期間，79%的替比夫定治療的患者和47%的拉米夫定治療的患者發生1-4級CK升高。13%的替比夫定治療的患者和4%的拉米夫定治療的患者發生3或4級CK升高。大部分CK升高沒有症狀，替比夫定組患者平均恢復時間長於拉米夫定組患者。
　　在出現1-4級CK升高患者中，分別有10%替比夫定治療的和5%拉米夫定治療的患者發生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%(13/847)替比夫定治療的患者因為CK升高或者肌肉骨骼不良事件暫停或者停止替比夫定治療。
　　治療期間ALT反跳
　　ALT反跳，即ALT>10×ULN且高於2倍基線水平，在治療的前6個月內兩組發生率相近(3%)。24周後，替比夫定組ALT反跳發生率(2%)低於拉米夫定組(5%)。推薦在慢性乙型肝炎治療期間定期檢測肝功能。
　　停止治療後乙型肝炎病情的加重
　　當慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治療後，已經有重度急性肝炎發作的報道。尚無充足數據證明停止替比夫定治療後肝炎病情加重。
　　另一臨牀試驗中，非療效原因提前停藥或選擇不再繼續服藥的患者，有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180(6%)的拉米夫定患者在停止治療後4個月內發生了肝炎惡化(ALT>10×ULN且高於2倍基線水平)。
　　上市後臨牀應用
　　以下不良反應基於本品上市後臨牀應用中的自發性報告。因為這些不良反應是來自無法確定數量的人羣的自願報告，不可能確切估計其發生頻率或確立與本品暴露的因果關係。
　　肌肉骨骼、結締組織：橫紋肌溶解(個案報告，見【警告】)
　　神經系統：周圍神經病變，感覺減退
　　代謝和營養失調：乳酸性酸中毒

對替比夫定或其任何輔料過敏者禁用。
　　替比夫定600mg（每日一次）與聚乙二醇干擾素180μg（每週一次）聯合使用。

腎功能
　　替比夫定主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對於肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治療的患者調整給藥間隔(參見【用法用量】)。此外，替比夫定與其它影響腎功能的藥物合用可能會影響替比夫定和/或合用藥物的血藥濃度(參見【藥物相互作用】)。
　　對乙型肝炎的抗病毒藥物耐藥的患者
　　尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的療效。體外實驗中，替比夫定對含有rtM204V/rtLl80M雙重突變或單一rtM2041突變的HBV病毒株無活性(參見【藥理毒理】藥理作用)。
　　尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐阿德福韋酯的乙型肝炎病毒感染者的療效。在細胞培養試驗中，替比夫定對含有阿德福韋酯耐藥相關的rtN236T或rtAl81V突變的HBV病毒株仍然敏感，分別為0.5倍和1.0倍。
　　接受肝移植的患者
　　替比夫定在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。替比夫定與環孢素合用多次給藥後，其穩態下的藥代動力學未發生改變。對於接受肝移植的患者已經接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療(如環孢素或他克莫司)，如果確定替比夫定治療是必須的，則應該在治療前及治療中監測腎功能 (參見【藥代動力學】特殊人羣和【藥物相互作用】)
　　特殊人羣
　　尚沒有研究觀察替比夫定對合並其他感染的乙型肝炎患者(如，同時患有人類免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的療效。
　　老年患者用藥
　　替比夫定的臨牀研究中未包括足夠數量的年齡≥65歲的患者，無法確定老年患者的治療應答是否不同於年輕受試者。一般來説，考慮到老年患者因伴隨疾病或使用其它藥物導致腎功能下降的可能性較高，這類患者使用替比夫定治療時必須要慎重。老年患者應該監測腎功能，並且按照腎功能進行劑量調整(參見【用法用量】)
　　患者須知
　　患者應該在醫師的指導下服用本品。對於新發症狀或合用其他藥物，應該諮詢他們的經治醫師。
　　應建議患者在出現無法解釋的肌無力、觸痛或疼痛時及時報告給醫生。
　　本品並不是治癒乙型肝炎的藥物，目前尚不清楚替比夫定的長期治療效益，尤其不清楚初始的治療應答與疾病的最終轉歸(例如肝細胞癌和失代償性肝硬化)之間的關係。
　　如果停止治療在某些病例中有可能發生肝臟疾病的惡化。
　　目前尚不能證明服用本品可以減少通過性接觸或血液污染來傳染HBV的風險(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】分娩)。
　　對駕駛和機械操作能力的影響
　　在接受本品治療的過程中出現頭暈或疲勞的患者不應該駕駛或使用機器。

替比夫定屬於美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物。
　　臨牀前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明，在劑量達每天1000 mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600 mg/日）的6倍和37倍時，未觀察到對胎仔有損害的證據。
　　對妊娠婦女還沒有足夠的對照良好的研究。因為動物生殖毒性研究並不總能夠預示人體反應，所以只有在利益大於風險時方可在妊娠期間使用替比夫定。
　　分娩
　　沒有在孕婦中進行研究，也沒有替比夫定對HBV母嬰傳播的影響的數據。 因此，應採取恰當的干預措施以防止新生兒HBV感染。
　　哺乳母親
　　在大鼠試驗中，替比夫定能通過乳汁分泌。替比夫定是否能通過人類的乳汁分泌尚不清楚。如果母親接受了替比夫定的治療應該指導她們不要進行母乳餵養。

尚未在16歲以下兒童中進行替比夫定的研究。目前不推薦在兒童中使用替比夫定。

尚無數據支持對超過65歲的患者給予特殊推薦的劑量(參見【注意事項】)。

替比夫定主要通過被動擴散消除，所以替比夫定與其他通過腎排泄消除的藥物產生相互作用的可能性很低。然而，正因為替比夫定主要通過腎排泄消除，同時服用可改變腎功能的藥物可能影響替比夫定的血漿濃度。
　　在比人體濃度高12倍的體外試驗情況下，替比夫定並沒有抑制通過以下任何人肝微粒細胞色素P450（CPV）同功酶介導的藥物的代謝；1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基於以上結果和已知的替比夫定消除途徑，替比夫定與其它通過CYP450代謝的藥物產生相互作用的可能性很低。
　　拉米夫定、阿德福韋酯、環孢素和聚乙二醇干擾素α-2a對替比夫定的藥代動力學無影響。另外，替比夫定也沒有改變拉米夫定、阿德福韋酯或環孢素的藥代動力學。由於聚乙二醇干擾素α-2a的藥物濃度存在很大的個體差異，不能針對替比夫定對聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動力學的影響做出確切結論。
　　一項探索性臨牀研究提示聯合使用替比夫定每日600mg與每週一次皮下注射聚乙二醇干擾素α -2a180μg會增加周圍神經病變的發生風險。

沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現症狀。健康受試者接受替比夫定1800 mg/日為期4天的劑量，沒有出現不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應該停止服用替比夫定，並針對中毒表現對患者進行監控，必要時給予適當的一般支持治療。
　　如果服用過量，可以考慮進行血液透析。在單次服用替比夫定200mg後的2小時內，進行血液透析4小時可以清除約23%的替比夫定。

國內的臨牀試驗
　　1．007 GLOBE和NV-02B-015研究中國患者的合併分析
　　在中國進行了兩項Ⅲ期臨牀研究，一項為國際多中心007研究(又稱作GLOBE研究)，全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015研究是僅在中國進行的臨牀研究，總共入選332名患者。
　　兩項研究的方案設計幾乎是相同的。在下文中的“國外的臨牀試驗”中會詳述研究人羣的入選標準。因此，將來自於兩項研究中總共705名(590名HBeAg陽性和115名HBeAg陰性)中國患者ITT(Intent to treat)人羣的數據合併在一起進行了分析。組織學資料僅來自於007 GLOBE研究(將在下文中的國外的臨牀試驗中提供)。
　　將上述兩項研究的中國患者合併後進行分析，基線時590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78%為男性，平均血清HBV DNA水平為9.47log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為158 IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86%為男性，基線時平均血清HBV DNA的水平為7.37log10拷貝/mL，平均血清ALT水平為152IU/L。
　　主要療效指標為52周的治療應答，是一項複合的血清學指標，要求HBV DNA的水平下降到5log10拷貝/mL以下，同時伴有血清HBeAg轉陰或ALT正常。關鍵的次要療效指標是與基線比較治療52周時HBV DNA的下降。其他的次要療效指標包括HBVDNA PCR檢測不到、病毒學反彈、ALT復常、組織學應答(僅適用於007 GLOBE研究)和其他抗病毒療效指標。
　　主要療效指標
　　在上述合併人羣的HBeAg陽性患者中，替比夫定的治療應答率為82.3%，拉米夫定為69.9%。在有限的HBeAg陰性患者中，替比夫定的治療應答率與拉米夫定分別為86.3%和88.1%。
　　次要療效指標
　　病毒學、生化及血清學療效指標的觀察結果見表4。

　　2．NV-02B-015研究
　　NV-02B-015研究是一項隨機、雙盲、Ⅲ期研究，對替比夫定600mg每日一次與拉米夫定100mg每日一次進行比較，治療104周，共有332名核苷初治的慢性乙型肝炎HBeAg陽性和HBeAg陰性中國患者。主要療效終點為52周血清HBV DNA的下降，定義為血清HBV DNA較基線的減少值(單位為log10拷貝/mL)。治療應答為關鍵次要終點。
　　表5給出了病毒學、生化學和血清學指標的結果。第52周和第104周的NV-02B-015的有效性結果與007 GLOBE研究的結果是相似的。
　　NV-02B-015研究52周結果

　　NV-02B-015研究104周結果
　　HBeAg陽性患者結果為：替比夫定具有一致的較高的應答率，具體為治療應答(66%vs41%；P<0.0001)，HBV DNA平均下降的log10值(-5.47vs-3.92；P=0.0001)，PCR檢測不到率(58%vs34%；P<0.0001)，ALT復常率(73%vs59%)，HBeAg轉陰率(40%vs28%，P<0.05)和HBeAg血清學轉換率(29%vs20%)。
　　HBeAg陰性患者結果為：替比夫定在104周關鍵療效終點上具有一致的較高的應答率(治療應答：90%vs68%；HBV DNA平均下降的log10值：-5.59vs-4.20；PCR檢測不到率：90%vs68%；ALT復常率：95%vs78%)。由於HBeAg陰性患者的樣本量少(n=42)，關於該亞組人羣的有效性結果無法得到最終結論。
　　國外臨牀試驗
　　1．007 GLOBE研究
　　007 GLOBE研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的Ⅲ期研究，將替比夫定每日一次600mg與拉米夫定每日一次100mg進行比較，治療104周，共有1367名核苷初治的慢性乙型肝炎HBeAg陽性和HBeAg陰性患者。在所有患者達到52周時進行主要數據分析。
　　HBeAg陽性患者：平均患者年齡為32歲，74%為男性，82%為亞洲人，12%為高加索人，6%曾接受過α干擾素治療。患者基線的平均Knodell坯死炎症評分≥7，用RocheCOBASAmplicor PCR方法測定的平均血清HBV DNA為9.52log10拷貝/mL．平均血清ALT約為153IU/L。86%患者同時具有治療前後的足夠的肝臟活檢標本。
　　HBeAg陰性患者：平均患者年齡為43歲，79%為男性，65%為亞洲人，23%為高加索人，11%曾接受過α干擾素治療。患者基線的平均Knodell壞死炎症評分≥7，用Roche COBASAmplicor PCR方法測定的平均血清HBV DNA為7.54log10拷貝/mL，平均血清ALT約為140IU/L。92%患者同時具有治療前後的足夠的肝臟活檢標本。
　　52周臨牀結果
　　分別對007研究的HBeAg陽性和HBeAg陰性人羣的臨牀和病毒學有效性終點進行了評價。主要終點是52周治療應答，為複合的血清學終點，要求將HBV DNA抑制到5log10拷貝/ml以下，並伴有血清HBeAg轉陰或ALT復常。次要終點包括組織學應答、ALT復常及多種抗病毒活性的測定。
　　在HBeAg陽性患者中，替比夫定的治療應答優於拉米夫定(75.3%vs.67.0%；P=0.0047)，在HBeAg陰性患者中，替比夫定統計學上非劣效於拉米夫定(75.2%vs.77.2%；P=0.6187)。
　　表6列出了病毒學、生化學和血清學結果。在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中，通過HBV DNA抑制來評價替比夫定的抗病毒活性，都優於拉米夫定。在HBeAg陽性或HBeAg陰性患者中，分別早在第12周(P=0.0157)或第8周(P=0.0242)，替比夫定顯示出較拉米夫定更明顯的病毒載量的下降。

　　如表7所示，在HBeAg陽性患者中，替比夫定在關鍵次要療效終點—組織學應答上優於拉米夫定。在HBeAg陰性患者吵，在組織學應答上，替比夫定統計學上非劣效於拉米夫定。

　　104周臨牀結果
　　總的來説，替比夫定治療的患者在第104周的臨牀結果與第52周是一致的，證實了繼續進行替比夫定治療的患者能維持療效。
　　在HBeAg陽性患者中，治療應答(63% vs 48%；P<0.0001)和關鍵次要終點(HBV DNA平
　　均下降log10值：-5.74 vs -4.42；P<0.0001，PCR檢測不到率：56% vs 39%；P<0.0001以及平均ALT復常率70% vs 62%)證實了第104周時替比夫定和拉米夫定之間差異較大；還觀察到以替比夫定治療的HBeAg轉陰率(35% VS 29%)和血清學轉換率(30% vs 25%)也較高。替比夫定在適合干擾素治療的患者(篩選時ALT≥2×ULN；n=320)中比總體HBeAg陽性人羣在各方面均表現出更好的應答，包括替比夫定組患者在第104周時HBeAg血清學轉換率顯著高於拉米夫定組患者(分別為36% vs 28%，P<0.05)。大多數由於療效好而停藥的HBeAg陽性患者中，停藥後52周仍能保持HBeAg血清學轉換。
　　HBeAg陰性患者104周的治療應答(78% vs 66%)和關鍵的次要終點(HBV DNA下降的平均log10值：-5.00 vs -4.17；PCR檢測不到率：82% vs 57%；P<0.0001)替比夫定組較高。104周的ALT復常率替比夫定比例上高於拉米夫定(78% vs 70%)。
　　24周時HBV DNA檢測不到和/或ALT正常的患者，在1和2年時，更容易達到e抗原血清學轉換、HBV DNA檢測不到、ALT正常以及較低的耐藥。
　　2．NV-02B-018研究
　　NV-02B-18研究是一項隨機、開放、多中心的Ⅲb期研究，將替比夫定每日一次600mg與阿德福韋酯每日一次10mg進行比較，治療期為52周，共有135名HBeAg陽性肝功能代償的慢性乙型肝炎患者。主要終點為24周血清HBV DNA較基線的下降值，次要療效指標是52周較基線的HBV DNA下降值。
　　在NV-02B-018研究中，受試者平均年齡為32歲，76%為男性，92%為亞洲人，4%為高加索人，1%曾接受過α干擾素治療。基線95%的受試者在≥9年前診斷為慢性乙型肝炎，用RocheCOBAS Amplicor PCR方法檢測平均血清HBVDNA為9.67log10拷貝/mL，平均血清ALT約為173 IU/L。
　　24周替比夫定(n=45)和阿德福韋酯(n=90)的平均血清HBV DNA較基線的下降值分別為-6.29vs-4.92log10拷貝/mL(P<0.001)。
　　心臟安全性
　　無證據表明替比夫定有心臟毒性。在健康受試者中進行的完整的QTc延長臨牀試驗中，替比夫定多次給藥每日服用的最大劑量達1800mg時，對QT間期或其它心電圖參數均無影響。

藥理作用
　　替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。替比夫定可被細胞激酶磷酸化，轉化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為14小時。替比夫定-5′-三磷酸鹽通過與HBV DNA聚合酶(逆轉錄酶)的天然底物-胸腺嘧啶-5′-三磷酸鹽競爭，抑制該酶活性。替比夫定-5′-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV複製。替比夫定同時是HBV第一條鏈(EC₅₀=O.4-1.3μM)與第二條鏈(EC₅₀=0.12-0.24μM)合成的抑制劑，而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-5′-三磷酸鹽即使在濃度達到100μM時對人細胞DNA聚合酶α、β或γ也沒有抑制作用。替比夫定在濃度達l0μM時，在HepG2細胞中沒有發現明顯的線粒體毒性。
　　在表達HBV的人肝癌細胞系2.2.15和感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鴨肝細胞中，替比夫定抑制病毒合成的半數有效濃度(EC₅₀)約為0.2μM。在細胞培養中替比夫定與阿德福韋酯的抗HBV活性有疊加作用，且不被艾滋病病毒核苷類逆轉錄酶抑制劑地達諾新和司他夫定所拮抗。替比夫定對人免疫缺陷病毒(HIV)I型無活性(EC₅₀ 值(200(M)，而且不拮抗阿巴卡韋、地達諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。
　　耐藥性
　　在全球註冊的Ⅲ期試驗(NV-02B-007GLOBE研究)的治療人羣分析中，每日接受替比夫定600毫克治療的初治患者中，第52周時分別有59%(252/430)的HBeAg陽性患者和89%(202/227)的HBeAg陰性患者的HBV DNA達到了檢測不到的水平(<300 拷貝/mL)。那些接受治療超過52周的患者中，分別有58%(243/418)的HBeAg陽性患者和85%(190/224)的HBeAg陰性患者的HBVDNA在104周或者兩年治療結束時達到了檢測不到的水平。
　　基於對HBeAg陽性和陰性患者替比夫定治療人羣的分析，第52周和104周累計的基因型耐藥率(發生在rtM204I/V點突變)分別為7%和22%。對182例可評價的替比夫定治療失敗患者(有DNA擴增且治療16周以上)進行基線配對的基因型分析，顯示rtM204I/V點突變與病毒學失敗(HBV DNA複製≥1000拷貝/ml)和病毒反彈(比最低值增加≥1log10)相關。rtM204l突變是最常發生的突變，在可評價人羣中的143/182(79%)可檢測到，並常伴有rtL80I/V和rtLl80M突變。rtM204I突變不常伴rtV27A，rtL82M，rtVl73L，rtTl84I/S，rtA200V，rtL229F/V/W和rtR289K的突變。接受替比夫定治療的患者中有16例發生181S/T氨基酸置換。其中8例有rtM204I/V突變但沒有rtAl81突變，1例患者同時發生rtM204I/V突變和rtAl81T突變。
　　替比夫定在基線病毒載量較高的患者中的基因型耐藥率較高，但是在第24周HBV DNA複製小於300拷貝/ml的患者中基因型耐藥率低。HBeAg陽性患者104周時，替比夫定的基因型耐藥率在基線HBV DNA≥9log10拷貝/ml的患者中為32%(95/293)；在基線HBV DNA小於9log10拷貝/ml的患者中為15%(20/136)。HBeAg陰性患者104周時，替比夫定的基因型耐藥率在基線HBV DNA≥7log10拷貝/ml的患者中為17%(22/132)；在基線HBVDNA小於7log10拷貝/ml的患者中為5%(5/95)。24周時HBV DNA未能小於300拷貝/ml的HBeAg陽性患者104周時的基因型耐藥率為41%(97/239)；而24周時未能檢測到DNA水平(DNA複製小於300拷貝/mL)的患者104周時的基因型耐藥率僅為9%(18/190)。在HBeAg陰性患者中，24周時HBV DNA未能小於300拷貝/ml的患者，104周時的基因型耐藥率為35%(15/43)，而24周時未能檢測到DNA水平(DNA複製小於300拷貝/mL)的患者104周時的基因型耐藥率為7%(12/184)。
　　交叉耐藥
　　治療HBV感染的核苷類似物間存在交叉耐藥現象。在細胞學試驗中，對拉米夫定耐藥的rtM204l突變或者rtLl80M/rtM204V雙突變株對替比夫定的敏感性降低≥1000倍。對於與拉米夫定耐藥相關的rtM204V單一突變株而言，替比夫定保留有類似抗野生株表型的活性(減少1.2倍)。替比夫定針對發生了rtM204V突變的HBV的療效還沒有得到臨牀試驗的證實。在細胞培養中，含阿德福韋酯耐藥相關的rtAl81V突變的HBV株對替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韋酯耐藥相關的rtN236T突變的HBV株對替比夫定仍然保持敏感。
　　毒理研究
　　遺傳毒性
　　在體內和體外試驗中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。在Ames細菌回覆突變試驗中，使用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌(經過或未經代謝活化)，未見替比夫定有致突變性。替比夫定在哺乳動物細胞基因突變試驗中未顯示致染色體斷裂，這些試驗包括培養的人淋巴細胞和中國倉鼠卵巢細胞(經過或未經代謝活化)試驗。而且，替比夫定在小鼠體內微核研究的結果也為陰性。
　　生殖毒性
　　在生殖毒性研究中，給予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平達到人治療劑量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠與未給藥大鼠交配時，未觀察到生育力受損的證據。
　　另一項研究顯示當雄性和雌性大鼠給予替比夫定500或1000mg/kg/天時，生育力減低。與對照組(92%)相比，在500(76%)或1000(72%)mg/kg/天給藥組大鼠的生育力指數下降。但沒有發現精子形態學和功能的異常，亦沒有發現睾丸和卵巢出現組織學異常。
　　一項幼年大鼠毒性試驗也對生育力進行了評估，大鼠在第14天到第70天給予替比夫定，並與同樣給藥的其他窩仔交配。1000和2000mg/kg/天劑量組大鼠從給藥到交配的平均天數輕微增加。與對照組(80%)相比，1000(40%)和2000(50%)mg/kg/天組的生育力指數降低。在該研究中給藥動物的交配指數和受孕率輕微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宮的參數並沒有受到替比夫定的影響。大鼠給予替比夫定259mg/kg/天，暴露量為人體治療劑量下暴露量的2.5到2.8倍時。生殖力和交配參數沒有受到影響。
　　在臨牀前研究中，替比夫定沒有致畸性，對胚胎和胎仔的發育也沒有不良影響。對妊娠大鼠和家兔進行的研究顯示替比夫定能通過胎盤。發育毒性研究顯示，替比夫定在劑量達1000mg/kg/天時沒有對大鼠和家兔的胎仔產生不良作用，該劑量下大鼠和家兔的暴露水平分別相當於人體治療劑量(600mg/天)的6和37倍。
　　致癌性
　　動物實驗提示，替比夫定沒有潛在的致癌性。在小鼠和大鼠經口給予替比夫定的長期致癌性研究中，暴露劑量最高達到人體治療劑量(每天600mg)的14倍時，沒有發現致癌性。

成人藥代動力學
　　在健康受試者和慢性乙型肝炎患者中評價了替比夫定單劑量和多劑量的藥代動力學（包括中國在內）。在兩組人羣中，替比夫定的藥代動力學相似。
　　吸收和生物利用度
　　健康受試者（n= 12）每日口服一次替比夫定600mg，穩態血漿濃度在給藥後1～4小時（中位數2小時）達到峯值（C_max 的均數±標準差為3.69±1.25 μg/mL）. 藥時曲線下面積（AUC）是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL（均數±標準差），血漿谷濃度（C_trough）大約是0.2 - 0.3 μg/mL。每日給藥一次，大約5至7天后達到穩態，蓄積量約為1.5倍，這説明其有效蓄積半衰期大約為15小時。
　　食物對口服吸收的影響
　　當替比夫定600mg單一劑量與高脂（約55 g）、高熱量（約950千卡）飲食同時給予患者服用時，替比夫定的吸收和暴露均不受影響。替比夫定在進食或空腹的條件下均可服用。
　　分佈
　　替比夫定在體外與人血漿蛋白的結合率較低(3.3%)。口服後，估算的表觀分佈容積超出全身體液量，提示替比夫定廣泛分佈於全身各組織內。替比夫定在血漿和血細胞間分佈均勻。
　　代謝
　　健康受試者服用[sup]14[/sup]C標記的替比夫定後，檢測不出代謝產物。替比夫定不是細胞色素P450 (CYP450) 酶系統的底物或抑制劑 (參見藥物相互作用)。
　　消除
　　達到峯值後，替比夫定血藥濃度以雙指數方式下降，終末消除半衰期(T_1/2)為40-49小時。替比夫定主要以原形通過尿液排泄。其腎清除率接近正常腎小球濾過率，提示主要排泄機制為被動擴散。單劑量口服600mg後，約42% 劑量在給藥後的7天中通過尿排泄。由於腎排泄是替比夫定的主要消除途徑，對於中到重度腎功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要進行給藥間隔調整 (參見用法用量)。
　　特殊人羣
　　性別
　　替比夫定藥代動力學無顯著性別差異。
　　種族
　　替比夫定藥代動力學無顯著種族差異。從中國健康受試者的研究016獲得的藥代動力學參數與其他人羣所獲得的結果相似。
　　兒童與老年患者
　　未在兒童或老年患者中進行替比夫定藥代動力學研究。
　　腎功能受損患者
　　在有不同程度的腎功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價了單劑量藥代動力學（以肌酐清除率作為評估標準）。根據表7的數據，推薦在肌酐清除率小於50 mL/min的患者中，需調整替比夫定的給藥間隔 (參見用法用量)。

　　接受血透治療的腎功能不全患者
　　血透（達4小時）可降低替比夫定的全身暴露約23%。按照肌酐清除率進行給藥間隔調整，在常規血透期間無需額外調整劑量(參見用法用量)。應在血透後服用替比夫定。
　　肝功能受損患者
　　在有不同程度的肝功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評價了單次給藥劑量600mg藥代動力學。肝功能受損者與無肝功能受損者比較，替比夫定的藥代動力學未發生改變。這些研究的結果提示，對於肝功能受損的患者無需調整劑量(參見用法用量)。

30℃以下貯藏。保存在原包裝盒內。本品必須存放在兒童不可觸及的地方。

PVC/鋁塑泡罩包裝，每板含有7片薄膜衣片。每盒裝有7片或14片。

24個月。

國家食品藥品監督管理局標準 YBH00162007 ^[1]