曲坦類藥物

近年來治療偏頭痛的新藥大大改善了患者的預後，其中最具革命性的就是曲坦類藥物。

（一）曲坦類藥物的作用機理：

曲坦類藥物能夠選擇性地激動5HT1B/1D受體，5HT1受體通過以下幾種途徑對偏頭痛起治療作用：①刺激5-HT1B受體對生理狀態的血管僅有輕微收縮作用，但能強烈收縮已擴張的腦血管及腦膜血管；②通過刺激三叉神經的突觸前5-HT1D受體抑制硬腦膜的神經源性炎症反應和血漿外滲，能降低偏頭痛時血中的CGRP（降鈣素基因相關肽）含量；③通過刺激腦幹的5-HT1B或5-HT1D受體抑制三叉神經核的興奮。

（二）第一代曲坦類藥物——舒馬曲坦：

在1992年第一個曲坦類藥舒馬曲坦上市前，醫生對偏頭痛通常沒有什麼好辦法，只能給患者服用止痛藥、麥角生物鹼及安定類等藥物，有效率50%左右。而麥角生物鹼一類藥物的毒副作用很大，對有嚴重心血管、肝、腎疾病的患者禁用；一些強效止痛藥可能使得頭痛出現可怕的反彈，甚至導致藥物成癮。

舒馬曲坦口服片無論是25mg還是50mg在2小時內有效率都達到60%-80%，優於麥角胺+咖啡因的合劑，尤其適用於伴自主神經症狀的患者。有研究提示口服大於100mg的效果並不會更好，但副作用出現率大大增加。

舒馬曲坦經鼻噴霧20mg（兒童每次1～2mg/ kg）15分鐘後頭痛即可明顯減輕,2小時後,70%以上的患者即可恢復正常生活和工作。皮下注射起效更快,10分鐘內頭痛、視物不清、盲點等症狀即可緩解, 這種快速的藥物吸收對於減輕偏頭痛非常關鍵，因為達到治療血藥濃度的速度越快以及血漿峯濃度越高，從整體上減輕偏頭痛的效果就越好。但大約有40%偏頭痛病史較長的患者會復發, 需第2次注射或採取其他治療方法。

（三） 第二代曲坦類藥物：

目前上市的第二代曲坦類藥物共有六種，與舒馬曲坦相比它們具有更強的作用效果和更小的副作用，同時還可以緩解畏光、懼聲、噁心等偏頭痛的伴隨症狀。像抗抑鬱藥和抗生素一樣，不同的個體對不同的曲坦類藥物敏感性不同。因此選擇越多意味着患者的希望就越大。

1．佐米曲坦：

1996年上市，有同時作用於外周和中樞的雙重作用，並作用於被認為是腦中"疼痛發生器"的腦幹三叉神經核。

口服佐米曲坦生物利用度約為40 % , 較舒馬曲坦高（14%）。研究2000例患者的資料顯示：在服用25mg 後, 30 分鐘起效；65%～81%的患者治療2h有效，而安慰劑是15%～34%；治療組有47%的患者偏頭痛完全消失；但給藥24h內頭痛複發率在治療組為21%～37%。

2．利扎曲坦：

1998年上市，特點是①起效快。用藥30分鐘頭痛緩解率為13-28%；②療效好，口服2小時後緩解率為70%,症狀消失為33% ,頭痛復發後仍然有效；③劑量低,其5mg劑量頭痛緩解率較舒馬曲坦100mg高；④副作用小；⑤應用範圍廣，可用於高血壓和輕度肝功能不全患者的偏頭痛治療，可與抗抑鬱藥帕羅西丁合用，對經期性偏頭痛的治療仍然有效。

3．那拉曲坦：

推薦用量為25mg , 服藥後血藥達峯時間為3～5 小時, 頭痛緩解平均所需時間約為4 小時。

4．依立曲坦：

有效率達84%，24小時緩解率高於其他曲坦類。副作用發生率比舒馬曲坦略高，但均較輕，無嚴重副反應。美國紐約頭痛研究所的研究人員檢查了在女性月經期和泌乳期依立曲坦的藥物代謝動力學。結果發現，月經週期沒有顯著改變藥物的效力。在哺乳期，乳汁中的藥物非常少，只佔母親服用80mg的0.02%。而且乳母對依立曲坦耐受性很好，未出現血壓、脈搏或心電圖的異常，也沒發生嚴重副反應。對使用避孕藥或激素替代治療的女性，該藥也耐受很好。

5．氟伐曲坦（夫羅曲坦）：

偏頭痛發作一般持續4-72小時。氟伐曲坦2.5 mg片劑到達最大濃度的時間相當短(2-3個小時)，半衰期為26小時。這在當前曲坦類其他藥物的半衰期低於6小時的情況下，是一個重要的突破。此外幾乎沒有藥物之間的相互影響，複發率也較低，長期患者或頭痛複發率大的病人應考慮使用。

6．阿莫曲坦：

是曲坦類藥物中最新、效果最好的一種，特點是①口服生物利用度高（70-80%）、起效快（75%）、維持時間長（>24小時）；②複發率低（24小時複發率18-27%）；③效果與年齡、性別、胃內容物無關；④與其它藥物無交叉反應；⑤副作用發生率極低（<1%）。因此，不久的將來阿莫曲坦有希望成為抗偏頭痛的第一線藥物。

（四）曲坦類藥物的劑型

1．皮下注射：對偏頭痛患者來説是快速有效的方法。皮下注射給藥適用於有噁心症狀、口服用藥困難,且發病急、疼痛強、其他曲坦類口服藥物治療無效的患者。

2．靜注給藥：佐米曲坦可採用靜注給藥。靜注給藥3.5mg，cmax和auc平均值分別為79%和77%。靜注和口服的t1/2分別為2.30h和2.94h。

3．口服片劑：口服片劑使用方便,患者依從性、耐受性好,費用低,但作用慢,出現噁心症狀的患者難以服用。Ferrari 等的薈萃分析表明,2 h 內,利扎曲坦和依立曲坦頭痛響應率最高；利扎曲坦、阿莫曲坦和依立曲坦在持續無疼痛症狀方面效果最好；利扎曲坦和阿莫曲坦起效快；那拉曲坦和阿莫曲坦的藥物耐受性最好。

4．鼻噴劑：對於那些出現噁心和嘔吐症狀、難以耐受口服制劑的患者,鼻噴劑是一種快速有效的選擇。與皮下給藥比較,其優點是用藥方便,減輕頭痛起效快（早至15分鐘）,但對鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不當時,藥物吸收效果不理想等。目前具有此劑型的是舒馬曲坦和佐米曲坦。

5．口腔崩解片：是最近十餘年發展起來的一種新劑型，包括利扎曲坦和佐米曲坦口崩片。其主要特徵是通過口腔或舌下給藥後，不須用水送服，片劑在少量唾液的作用下，一般可於40秒內崩解，冷凍乾燥口崩片可於15秒內崩解，尤其適用於無法取水，如在野外，吞嚥困難或其他需迅速給藥的場景下。

6．直腸栓劑：對有明顯噁心/ 嘔吐症狀的偏頭痛患者是一個可供選擇的用藥途徑。直腸給藥避免了部分肝首過效應,療效好、局部和全身的耐受性好、吸收迅速。缺點是用藥不方便、患者感覺不適、直腸粘膜刺激、排便使藥物吸收中斷,以及吸收不穩定等。舒馬曲坦直腸栓劑於2002 年9 月批准上市,主要用於歐洲。

（五）副作用的問題：

曲坦類藥物總的來講副作用在發生率和嚴重程度上都低於傳統的抗偏頭痛藥，主要為全身發熱感、口乾、頭昏、眩暈、不適、疲勞、嗜睡、感覺異常和暫時性血壓升高等，發生率不超過15%；也可見暫時性胸部壓迫感、束縛感和胸痛（發生率1-4%）。嚴重的有誘發冠狀動脈痙攣或肺動脈高壓的可能，避免嚴重副反應的最好辦法是全面評估病人、掌握適應症和儘量早期用藥（以避免後期不得不加大劑量）。

患者對第二代曲坦類藥物一般均能很好耐受，不良反應輕微和短暫，往往不需治療也能自行緩解。儘管如此，臨牀應用時仍應禁用於冠狀動脈疾病或其他任何明顯心血管疾病的患者,禁用於未控制的高血壓患者、偏癱或基礎偏頭痛。還有報告提示有兩個以上心血管危險因素的患者、腎透析者或中度肝功損傷的患者在使用曲坦類藥物時應予以警告。

阿莫曲坦是所有曲坦類藥物中副作用最小的。但對於有嚴重腎功能不全者，阿莫曲坦24小時用量不能超過12.5mg。

（六）曲坦類藥物的發展前景：

自1999年以來，國際上曲坦類偏頭痛治療藥物中有4個產品已進入全球最暢銷處方藥500強，佔了整個偏頭痛治療藥物市場95%的份額。但在我國，大多數偏頭痛患者還停留在休息和簡單服用止痛藥的階段，或根本沒有就診；基層醫生們太多地給患者使用成癮性、短期緩解的止痛藥，而不是更有效的曲坦類；我國自己的曲坦類藥物開發有限，進口藥物價格昂貴（舒馬曲坦一片約60元人民幣）。這些都是亟待解決的問題。相信隨着更廉價曲坦類藥物的出現、基層醫生認識的提高以及對患者宣傳的加強，偏頭痛將不再是一個讓患者和醫生都頭痛的問題。