新山地明

警告
只有對全身免疫抑制治療具有經驗的醫生才能開具本品處方。在用於器官移植時，只有對免疫抑制治療和移植患者管理有經驗的醫生才能開具本品處方。接受藥物治療的移植患者應該在有充分醫療條件的醫院進行治療。負責維持治療的醫生應該有患者隨訪必要的完整信息。

本品是一種全身免疫抑制劑，可能使患者發生感染和發生腫瘤的風險增加。對於器官移植的患者，本品可以與其他免疫抑制劑聯合使用。移植患者發生感染和淋巴瘤及其它腫瘤的風險增加可能是由於免疫抑制程度的升高所導致。

乳化型本品以及口服液（新山地明）和非乳化型環孢素軟膠囊以及口服液（山地明）不具有生物等效性，在沒有醫生監測的情況下不能交換使用。如果採用相同的谷濃度，本品中環孢素的暴露量高於後者。如果接受高劑量非乳化型環孢素（山地明）治療的患者轉換服用本品時，要特別小心。

應該對服用本品的移植和類風濕性關節炎患者環孢素血液濃度進行監測以避免由於高濃度導致的毒性反應。對移植患者應該進行劑量調節以減少由於低濃度導致的器官排斥反應。必須在詳細瞭解所用監測方法的情況下，對已發表文獻中環孢素的血液濃度與目前試驗所獲血液濃度進行比較。

對於銀屑病患者（亦參見上述“警告”）
之前曾採用光化學療法（PUVA）治療的患者，其次是採用甲氨蝶呤或其它免疫抑制劑、中波紫外線（UVB）、煤焦油或放射性治療的銀屑病患者在服用本品時，皮膚惡性腫瘤的發生風險會增加。

本品的活性成分環孢素，在推薦給藥劑量下會導致高血壓和腎毒性。該風險隨着環孢素治療劑量和療程增加而升高。環孢素治療有可能導致腎功能不全，包括腎臟結構性損害，因此在治療期間必須監測腎功能。

活性成份：環孢素(Ciclosporin)。
化學名稱：環(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲基氨基-6-辛烯基-L-α-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-白氨酰-N-甲基-L-纈氨酰
化學結構式：

分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂
分子量：1202.625

本品為軟膠囊，內容物為黃色至淡黃棕色的澄清液體。

1.1 移植
a.器官移植
-- 預防異體移植物的排斥反應，包括腎、肝、心、肺、心肺聯合和胰移植。
-- 治療曾接受其它免疫抑制劑的患者所發生的移植物排斥反應。
b.骨髓移植
-- 預防骨髓移植排斥反應。
-- 預防和治療GVHD。
1.2 非移植性適應症
診斷和決定處方本品者，應是具有應用免疫抑制劑，特別是環孢素經驗的醫師(參閲【注意事項】)。
a.內源性葡萄膜炎
-- 活動性有致盲危險的中部或後部非感染性葡萄膜炎，而常規療法無效或產生不可接受的不良反應者。
-- 7-70歲腎功能正常的伴複發性視網膜炎的貝切特氏(Behcet's)葡萄膜炎患者。
b.銀屑病
交替療法無效或不適用的嚴重病例。
c.異位性皮炎
傳統療法無效或不適用的嚴重病例。
d.類風濕性關節炎
2.其它可能用途
腎病綜合徵
-- 特發性皮質激素依賴性和拮抗性腎病綜合徵(活檢證實大多數病例為微小病變型腎病[MCD]或局灶性節段性腎小球硬化症[FSGS])傳統細胞抑制劑治療無效、但至少尚存在50％以上的正常腎功能的患者。應用本品後，可緩解病情，或維持由其它藥物包括皮質激素所產生的緩解作用，從而停用其它藥物。

10mg；25mg；50mg；100mg

除了某些情況需靜脈滴注環孢素濃縮液外，對大部分病例推薦口服本品治療。本品較環孢素非微乳化口服液吸收更快(平均達峯時間提早1小時，平均峯濃度提高59％)，在接受維持量的腎移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高29％。在口服非微乳化環孢素吸收極差的患者(尤其是口服大劑量者)中，以等量轉換本品後，他們所獲得的環孢素生物利用度增加幅度可能超過100％。

本品的每日總用量應分兩次服用(早上和晚上)。

請參閲“環孢素非微乳化製劑與本品轉換”的有關在轉換前對接受環孢素非微乳化製劑治療的患者進行劑量和腎功能監測的具體要求。

1.移植

下列劑量範圍僅作為用藥的指南。環孢素血濃度的常規監測是很重要的，可用單克隆抗體的方法來測定。該結果可用來決定本品的劑量以達到預期的血藥濃度(請參閲【注意事項】)。

1.1 器官移植

本品的治療應於移植手術前12小時開始，10-15毫克/公斤/天，分二次給藥。此用量應維持至術後1-2周。再根據血藥濃度逐漸減量至2-6毫克/公斤/天，分兩次口服。

·在腎移植的受者中，當接受低於3-4毫克/公斤/天的較低劑量時，可因環孢素血濃度低於50-100納克/毫升，從而增加發生排斥反應的危險。
·當本品與其它免疫抑制劑合用時(如與皮質激素合用，作為三聯或四聯用藥的一部分)，開始用量為3-6毫克/公斤/天，分兩次口服。

1.2 骨髓移植

移植前一天開始用藥，最好採用靜脈滴注。如果開始時即準備口服本品，則應於移植前一天給藥推薦用量為12.5-15毫克/公斤/天。維持劑量約為12.5毫克/公斤/天，應持續3-6個月(最好為6個月)。然後逐漸減量，直至移植後1年停藥。胃腸道疾患可能減少藥物吸收，該類患者需加大本品劑量或經靜脈給藥。

·本品的每日總用量應分兩次口服(早上和晚上)。
·部分患者在停用環孢素後可能發生GVHD，但通常對再次用藥反應良好。治療慢性輕度GVHD時，宜採用較小劑量的本品。

2.非器官移植適應症

在非移植性適應症患者中，暫無不經腸道給藥的經驗。

2.1 內源性葡萄膜炎

劑量

-- 開始劑量為5毫克/公斤/天，分兩次口服，直至炎症緩解和視力改善。療效不顯著者，其短期劑量可增至7毫克/公斤/天。
·如果單用本品不能有效地控制病情，為加速緩解和/或控制眼部炎症，可配合皮質激素全身給藥(例如潑尼松0.2-0.6毫克/公斤/天)。若病情在3個月內仍無改善，則停用本品。
·為維持療效，本品劑量應逐步減至最小有效量。在緩解期內本品的劑量不應超過5毫克/公斤/天。

腎功能監測

-- 本品可能損害腎功能。因此，在治療開始前，至少應測定血清肌酐兩次，以取得可靠的血清肌酐基線值，再以適當方法(如DETTLI)，根據兩次血清肌酐值分別計算得到相應的肌酐清除率，且其值均應在正常範圍內。在治療開始的4周內應每週測定一次血清肌酐和血壓，以後每月測定一次。若提高本品劑量則應增加測定次數。若患者的血清肌酐值超過基線值的30％，即使該值仍屬正常範圍，亦應將劑量降低25-50％。如果在1個月內，該肌酐值仍不降低，則停用本品。短時間肌酐值超過基線值20-30％，應反覆測定以排除暫時性非腎源性血清肌酐增高的可能。若血壓明顯超過基線值，應給予降壓治療。若無法控制，則應停用本品。

2.2 皮膚病學適應症

銀屑病

劑量：

-- 為緩解病情推，推薦的初始劑量為2.5毫克/公斤/天，分兩次口服。若治療4周後病情無改善，可逐步每月增加0.5-1.0毫克/公斤，但不應超過5毫克/公斤/天。5毫克/公斤/天的劑量使用4周後仍不能改善皮損，或有效劑量不符合下列安全指南(請參閲【注意事項】)，則均應停藥。對某些需快速改善病情的病例，可將初始劑量調整至5毫克/公斤/天。
-- 為了維持療效，各患者的劑量應分別調整至最小有效量，但不應超過5毫克/公斤/天。如果症狀持續緩解6個月以上，應停用本品，儘管停藥後復發可能增加。

異位性皮炎

劑量：

-- 在成人和16歲以上的青年中，推薦劑量範圍為2.5-5.0毫克/公斤/天，分兩次口服。若採用2.5毫克/公斤/天的初始劑量在2周內未獲得滿意療效，則可迅速提高至5毫克/公斤/天的最高劑量。在非常嚴重的病例中，可能需用5毫克/公斤/天的初始劑量，才能迅速而有效地控制病情。
-- 長期應用環孢素治療異位性皮炎的經驗不多。故建議治療用期最長不應超過8周。

若採用5毫克/公斤/天的劑量，在1個月內仍未獲滿意療效者則停用本品。

警告

-- 在治療前，應向患者充分説明有關本品的治療好處和可能的風險，以及停藥後較易復發的問題。
-- 腎功能不全、未能控制的高血壓或感染，以及除皮膚以外的其它任何惡性腫瘤患者，均不應接受本品治療。而高尿酸血癥患者則應慎用本品(請參閲【注意事項】)。
-- 在使用本品期間發生高血壓而降壓治療又無法控制者，亦應停用本品。
-- 腎功能監測：請參閲前面的“內源性葡萄膜炎”。
-- 銀屑病和皮膚腫瘤：在接受環孢素治療的病例中，與那些接受傳統治療者一樣，也見發生惡性腫瘤(特別是皮膚癌)的報告。在應用本品前，若患者的皮膚損害並非典型的銀屑病，或懷疑為癌變或癌前變者，應作活檢。對伴有皮膚癌變或癌前變者只有在對此類病變進行治療後，以及在無其它有效療法可供選擇時，才可採用本品(請參閲【注意事項】)。
-- 異位性皮炎和皮膚感染：對活動性單純性皰疹感染，應先清理皮膚，然後再開始使用本品。若在使用本品期間發生上述情況，除非感染嚴重，否則不必停藥。金黃色葡萄球菌皮膚感染並非本品的絕對禁忌症，但需給予適當的抗生素治療。不過，不要口服紅黴素，因為它能提高環孢素的血濃度(請參閲【藥物相互作用】)。如果無其它抗生素代替紅黴素的話，則必須對環孢素的血濃度、腎功能、不良反應的症狀作密切監測。

2.3 類風濕性關節炎

劑量

最初6周的推薦劑量為3毫克/公斤/天，分兩次口服。

若療效不明顯，劑量可逐漸增加至5毫克/公斤/天的最高量。若調整劑量後，3個月內療效仍不顯著，則停用本品。

此外，必須根據各人的耐受程度，分別調整維持劑量。本品可以與小劑量皮質激素和/或非甾體類抗炎藥聯合應用。

警告：

-- 在治療前，應向患者充分説明有關本品的治療好處及可能的風險。
-- 腎功能不全、未能控制的高血壓或感染，以及任何惡性腫瘤患者，均不應接受本品治療。而高尿酸血癥或高血鉀症患者則應慎用本品(請參閲【注意事項】)。

腎功能監測

-- 環孢素可能損害腎功能。因此，在治療開始前，應至少測定血清肌酐兩次，以取得可靠的血清肌酐基線值，再以適當方法(如DETTLI)，根據兩次血清肌酐值分別計算得到相應的肌酐清除率，且其值均應在正常範圍內。在治療開始的的4周內應每週測定一次血清肌酐和血壓，以後每月測定一次。但是，若提高本品劑量，開始與非甾體類抗炎藥合用或提高其劑量時，則有必要增加測定次數。若患者的血清肌酐值不止一次地超過基線值的30％，即使該值仍屬正常範圍，也應降低劑量。

某些病例的血清肌酐超過基線值的20-30％，應反覆測定以排除暫時性非腎源性血清肌酐增高的可能。若超過基線值的50％，應將劑量減少50％。若減量後的1個月內未見改善，則應停用本品。

若血壓明顯超過基線值，應給予降壓治療。無法控制者，則應減量或停用本品。

與其它長期應用的免疫抑制劑相同，本品有增加淋巴組織增生紊亂的危險，應予以重視(請參閲【注意事項】)。

2.4 腎病綜合徵

劑量

-- 為緩解症狀，推薦劑量為：成人5毫克/公斤/天，兒童6毫克/公斤/天，分兩次口服。對腎功能不全卻又處於允許程度的患者其初始劑量不應超過2.5毫克/公斤/天(成人血清肌酐超過200微摩爾/升，兒童超過140微摩爾/升時，則禁用本品)。
-- 若單用本品的療效不夠滿意，特別是耐皮質激素的患者推薦本品與小劑量皮質激素聯合應用。若3個月後，療效仍不滿意，則停用本品。
患者所用劑量應根據療效(蛋白尿)和安全性(主要根據血清肌酐)作個別調整。但成人不應超過5毫克/公斤/天，兒童不應超過6毫克/公斤/天。
-- 為維持療效劑量應逐漸減至最小有效量。

腎功能監測：

-- 環孢素可能損害腎功能。因此，在治療開始前，應至少測定血清肌酐兩次，以取得可靠的血清肌酐值。在治療開始的的4周內，應每週測一次血清肌酐和血壓，以後每月測定一次。若提高本品劑量，則應增加測定次數。若患者的血清肌酐值超過基線值的30％，應將劑量降低25-50％。某些患者的血清肌酐值超過基線值的20-30％，應反覆測定以排除暫時性非腎源性肌酐增高的可能。
-- 若血壓明顯超過基線值，應給予降壓治療。若無法控制，則應減量或停用本品。
-- 對腎功能不全卻又處於允許程度的患者，其初始劑量不應超過2.5毫克/公斤/天，並給予嚴密的監測。若成人血清肌酐超過200微摩爾/升，兒童超過140微摩爾/升時，則禁用本品(請參閲【注意事項】)。

對原已有腎功能損害的腎病綜合徵患者，很難判斷其腎組織的改變是否由本品所致。這就是為什麼罕見關於“本品引起腎組織結構改變卻不伴血清肌酐升高”的報告的原因。故應用本品超過一年的耐皮質激素的輕微變化型腎病患者，應考慮作腎臟活檢。

暫無本品用於幼兒的資料。而環孢素非微乳化製劑用於該年齡組的資料亦有限，不過有報告顯示，1歲以上的兒童接受標準劑量是安全的。一些兒科研究顯示，兒童需要和可耐受的每公斤體重劑量較成人高。此外，應對嚴重肝功能障礙患者的血清肌酐值(最好連同環孢素血濃度)做嚴密監測。必要時，做劑量調整。

環孢素非微乳化製劑與本品的轉換

現有的資料表明，山地明按1：1轉換成新山地明之後，全血中環孢素的最低濃度相似。但許多患者可能出現峯濃度(Cmax)升高以及藥物暴露(AUC)增加。少數患者的這些變化更加明顯並可能具有臨牀顯著性。其變化量在很大程度上取決於原先使用山地明時環孢素吸收的個體差異，已知山地明的生物利用度具有很高的變異性。山地明最低水平可變或給藥劑量非常高的患者其環孢素的吸收可能較差或不一致(例如囊性纖維變性的患者、膽汁鬱積或膽汁分泌差的肝移植患者、兒童或某些腎移植接受者)，這些患者在換成新山地明時可能吸收良好。因此這部分患者按1：1從山地明轉換成新山地明之後其環孢素生物利用度的增加可能大於通常所看到的結果。因此，應根據其目標最低水平範圍個體化降低新山地明的給藥劑量。

需要強調的是，與山地明相比，新山地明給藥後其環孢素吸收的變異性較小，而環孢素最低濃度與暴露(AUC)之間的相關性更明顯。這使得環孢素最低血藥濃度成為一種更穩定和更可靠的治療藥物監測參數。

由於從山地明換成新山地明可能導致藥物暴露的增加，因此必須對下列結果進行觀察：

移植患者的新山地明每日給藥劑量應與以前使用的山地明相同。在換成新山地明後的最初4-7天內，應開始監測全血中環孢素最低濃度。此外，在轉換後的前2個月期間裏要對臨牀安全性參數(如血清肌酐和血壓)進行監測。如果環孢素最低血藥濃度超出治療範圍，和/或臨牀安全性參數變差，必須相應調整給藥劑量。

進行非移植適應症治療的患者其新山地明每日給藥劑量應與山地明相同。在轉換後的2、4和8週期間裏應監測血清肌酐水平和血壓。如果在1次以上的測定中血清肌酐水平，或者血壓明顯超過轉換前水平或血清肌酐水平比山地明治療前增加30％以上，應降低給藥劑量(參見【注意事項】)。如果發生意外毒性或環孢素無效，也應監測最低血藥濃度。

3.用藥指南

請參閲“一般須知”。
本品每天的用量應該分兩次口服(早上和晚上)。
打開膠囊鋁箔包裝時，可聞到特別的氣味，屬正常現象，並非膠囊發生任何問題。
膠囊應整體吞服(請參閲“一般須知”)。

其它資料

一般須知

-- 準備服藥前方可將膠囊從鋁箔包裝內取出。在某些病例(特別是體重輕的人)中，他們的全天總用量不能被精確地分成早晚各一份，則採用下列方法：

早晚給予不同的劑量

若上述方法不成功，則患者可能需轉用口服液。

許多與環孢素治療有關的副作用呈劑量依賴性，並在劑量降低後減退。各種適應症總的副作用譜基本相同：但其發生率和嚴重程度有差別。由於移植後要求較高的初始劑量和較長的維持治療，因此移植患者發生的副作用要比其它適應症的患者更頻繁，通常也更嚴重。

發生頻率估測：很常見≥10％；常見1％～10％；不常見0.1％～1％；少見0.01％～0.1％；很少見[0.01％。

對環孢素及其任何賦形劑過敏者禁用。
禁用於3歲以下兒童和18歲以下類風濕性關節炎的病人。
環孢素不能與他克莫司藥物同時服用。
類風濕性關節炎患者
腎功能異常患高血壓未得到控制或患有惡性腫瘤的類風濕行關節炎患者禁用本品。
銀屑病患者
接受本品治療的銀屑病患者不能聯合採用PUVA或UVB療法、甲氨蝶呤或其它免疫抑制劑治療、煤焦油或放射性治療。腎功能異常，患高血壓未經控制或患有惡性腫瘤的銀屑病患者禁用本品。
警示(參見黑框警告)
全部患者
環孢素可能引起腎毒性和肝臟毒性。風險會隨環孢素劑量增加而增加。本品治療有可能導致腎功能不全，包括腎臟結構性損害．因此治療期間必須監測腎功能。環孢素與腎毒性藥物合用時應謹慎。
接受本品治療的患者需頻繁監測血清肌酐。老年患者可能會因為年齡的原因出現腎功能減退，因此對他們的監測應當特別注意。如果患者監測不當，劑量沒有得到適當的調整，環孢素治療可能導致腎臟結構性損害．以及持續的腎功能不全。
本品治療過程中可能會出現血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示腎小球濾過率下降。一旦出現腎功能減退．除了進行嚴密監測之外，還需要頻繁調整劑量。血清肌酐升高的發生頻率和嚴重程度會隨環孢素治療的劑量和療程而增加。如果不下調劑量或停藥．血清肌酐很可能會進一步升高。
由於乳化型環孢素軟膠囊(新山地明)與非乳化型環孢素軟膠囊(山地明)不具備生物等效性，按劑量1∶1(mg/kg/日)將乳化型環孢素軟膠囊(新山地明)換成環孢素軟膠囊(山地明)可能會出現環孢素血液濃度下降。在乳化型環孢素軟膠囊(新山地明)換非乳化型環孢素軟膠囊)(山地明)的過程中應當加大監測力度以避免藥量不足的情況出現。
腎臟，肝臟。心臟移植
環孢素在大劑量使用時可能引起腎毒性和肝臟毒性。環孢素治療期間出現血清肌酐和BUN濃度增加的情況並不少見。腎移植患者出現上述指標的升高並不一定提示排異．在劑量調整之前必須對每名患者的病情進行全面分析。
根據以往環孢素口服液的用藥經驗．腎移植病例中環孢素相關腎毒性的發生率為25%．心臟移植病例中為38%，肝移植病例中為37%。輕度腎毒性通常出現於腎移植術後2-3個月．這時術前升高的BUN和肌酐不再回落．水平分別維持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通過下調環孢素劑量，這些指標會進一步下降。
移植術後早期能見到更為明顯的腎毒性反應，通常表現為BUN和肌酐的
快速升高。由於這些事件與腎臟排異反應的表現類似．因此必須認真鑑別。此類腎毒性通常會在環孢素劑量下調後消失。
雖然目前還未可靠區分腎臟排異和藥物毒性的確切診斷標準．但是仍有一些參數可以提供有價值的診斷參考。需要指出的是．多達20%的患者可能會同時合併腎毒性和排異反應。
腎毒性與排異
腎功能連續惡化和腎臟形態改變是環孢素相關腎病發生時的特徵性表現。血清肌酐升高的移植受者在停止環孢素治療後有5%～15%不會出現肌酐水平下降。這部分患者的腎臟活檢可能會發現下列改變：腎小管空泡化、腎小管微鈣化灶、腎小管周圍毛細血管充血、小動脈病、條狀間質纖維化伴腎小管萎縮。雖然這些形態學改變缺乏特異性，但是對於診斷環孢素相關的結構性腎毒性仍是必不可少的依據。
在環孢素相關腎病發病機理的研究方面．有作者稱間質纖維化與環孢素累積劑量增加或持續的高谷濃度之間存在一定的關聯。這一觀點特別適用於移植術後6個月內的情況，因為這一期間劑量接近最高．腎臟受者體內的器官對於環孢素的毒性作用也最為敏感。導致這些患者發生間質纖維化的因素中還包括灌注時間．熱缺血時間過長．以及急性毒性反應．急性和慢性排異等。間質纖維化的可逆性以及與腎功能的關係目前還不明確。據報道．小動脈病可在停用環孢素或降低劑量後逆轉。
一旦出現腎功能減退，除了進行嚴密監測之外，還需要頻繁調整劑量。
當出現重度和持續排異反應．類固醇衝擊和單克隆抗體補救治療無法逆轉排異反應時，可以考慮換用其他免疫抑制治療．而不是過度增加新山地明劑量。
有時患者可能已經出現了由血小板減少和微血管病溶血性貧血組成的綜合徵，該綜合徵可以導致移植失敗。血管病變的發生不一定伴有排異．但是通過銦111標記的血小板檢查可以發現移植物內有大量血小板損耗。這一綜合症的發病機理不清，也沒有確切的處理方法。停用環孢素或下調劑量再加1)鏈激酶和肝素；2)血漿置換之後，病情雖可緩解。但這離不開銦111標記血小板掃描對該病的早期發現。
偶有個別患者出現過嚴重的高血鉀(有時合併高氯性代謝性酸中毒)和高尿酸血癥。
環孢素相關肝臟毒性在腎移植病例中的發生率為4%．心臟移植病例中為7%．肝移植病例中為4%。肝臟毒性通常出現在劑量較高的環孢素治療第1個月．表現為肝酶和膽紅素升高。這些化驗指標在劑量下調後常可下降。
和使用其他免疫抑制劑的患者一樣．接受環孢素治療的患者發生淋巴瘤和其他惡性腫中瘤，特別是皮膚惡性腫瘤的風險會有所增加。醫生應當提醒環孢素治療患者避免過度暴露於紫外線環境。風險增加的程度可能與免疫抑制的強度和時間長短有關．和具體使用哪種藥物無關。考慮到免疫系統過度抑制帶來的感染和惡性腫瘤風險增加危害，因此應當慎用多種免疫抑制劑聯合治療方案。有些惡性腫瘤會導致患者死亡。接受環孢素治療的移植患者更容易發生致死性嚴重感染。
潛伏性病毒感染
免疫抑制患者發生機會性感染的風險增加．潛伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相關腎病就曾見於環孢素軟膠囊(新山地明)等免疫抑制劑治療患者。此類感染的預後嚴重．可導致腎功能惡化及腎移植物失去功能。患者監測可能有助於發現患者的BK病毒相關腎病風險。BK病毒相關腎病一旦發生．應當考慮調低患者的免疫抑制水平。
曾有成人和兒童患者在使用環孢素期間特別是與大劑量甲基強的松龍聯合時發生驚厥的報告。
上市後報告和雜誌文獻上都報道過腦病。其表現包括意識障礙、驚厥、視覺障礙(可致盲)、喪失運動功能、運動障礙和精神疾病。許多病例的影像和病理診斷顯示白質改變。許多病例都存在易患因素，如高血壓、低鎂血癥、高膽固醇血癥、大劑量皮質類固醇類藥物、環孢素血藥濃度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是並非每一例病例報告都找到易患因素。環孢素停藥後上述改變通常都會逆轉，有些病例只需下調劑量即可觀察到病情改善。從資料看，肝移植患者比腎移植患者更容易發生腦病。環孢素誘導的神經毒性中還有一種較為罕見的表現就是繼發於良性顱內高壓的視盤水腫及視神經乳頭水腫，視力可能會受到影響，該症在移植患者中的發生率高於其他適應症。
環孢素與腎毒性藥物合用時應謹慎。

新山地明應由在免疫抑制治療方面有經驗的、並能進行充分隨訪(包括定期全項體檢、血壓測定和實驗室安全性參數控制)的醫師開具處方。接受藥物治療的移植患者應在有充分醫療條件的醫院進行治療。負責維持療法的醫師應完全掌握患者的隨訪信息。

像其它免疫抑制劑一樣，環孢素可增加發生淋巴瘤和其它惡性腫瘤、特別是皮膚癌的風險。這種風險的增加表現為與免疫抑制的程度和持續時間有關，而與使用特殊製劑無關。由於這可導致淋巴細胞增生性疾病和器官實體瘤，其中有個別死亡報道，因此，包括多種免疫抑制劑的治療方案應慎用。

考慮到皮膚惡性病變的潛在危險，應該提醒使用新山地明的病人，應避免過度暴露在紫外線下。

像其它免疫抑制劑一樣，環孢素可使患者易受各種細菌、真菌、寄生蟲和病毒感染，並經常伴有條件致病菌。由於這可能導致致命的結果，因此應採取有效的預防和治療策略，特別是對長期應用多種免疫抑制劑治療的患者。

在使用新山地明治療的前幾周裏可能發生一種常見的和潛在嚴重的併發症，血清肌酐和尿素氮水平增加。這些功能變化呈劑量依賴性且是可逆的，通常隨給藥劑量降低而減退。在長期治療期間，某些患者可能發生腎結構改變(如間質纖維化)，這種變化必須與腎移植患者因發生慢性排斥反應而引起的變化區分開。新山地明也可引起血清膽紅素及偶見肝酶呈劑量依賴性和可逆性升高。要求對肝、腎功能參數進行密切監測。出現異常值時應降低給藥劑量。

對於老年患者，應特別注意腎功能的監測。

為監測全血中環孢素水平，優先選用一種特異性單克隆抗體(測定母體藥物)，也可使用一種可同樣測定母體藥物的HPLC方法。如果使用血漿或血清，應採用標準的分離方案(時間和温度)。對肝移植患者的最初監測，應使用特異性單克隆抗體或採用特異性單克隆抗體與非特異性單克隆抗體的平行測定以確保提供充分的免疫抑制劑量。

必須記住，全血、血漿或血清中的環孢素濃度只是影響患者臨牀狀況的眾多因素之一。因此，這些結果只能與其它臨牀和實驗室參數相結合用以指導給藥劑量。

在使用新山地明治療期間要定期監測血壓，如果出現高血壓，應進行適當的降壓治療。

偶爾有報道稱使用山地明可引起血脂輕微可逆性升高，因此建議在治療前及治療1個月後進行血脂測定。如果發現血脂升高，應考慮限制含脂肪食物，以及如果合適降低給藥劑量。

環孢素可增加高鉀血癥的風險，特別是有腎功能障礙的患者。因此當環孢素與保鉀藥(如保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)和含鉀藥物合用時，以及食用富含鉀食物的患者使用環孢素時也要謹慎(參見與其他藥物的相互作用)。在這些情況下建議控制鉀的水平。

環孢素可增加鎂的清除。這可導致症狀性低鎂血癥，特別是移植期間。因此建議在移植期間控制血清鎂的水平特別是在出現神經系統症狀/體徵時。如果認為必要，應補充鎂。

在治療有高尿酸血癥的患者時要謹慎。

使用環孢素治療期間可能降低疫苗接種的效果：應避免使用減毒活疫苗。

環孢素與樂卡地平聯合應用時應注意觀察(參見與其他藥物的相互作用)。

非移植適應症的其它注意事項

有腎功能損害(腎功能損害在允許程度內的腎病患者除外)、未控制的高血壓、未控制的感染或其它任何種類的惡性腫瘤的患者不應使用環孢素。

內源性葡萄膜炎的其它注意事項

由於新山地明能損害腎功能，因此必須經常評估腎功能，如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30％以上，應降低新山地明給藥劑量25-50％。即使患者檢查值仍然在實驗室正常值範圍內，這些建議也適用。

新山地明用於治療兒童內源性葡萄膜炎的經驗有限。

腎病綜合徵的其它注意事項

由於新山地明能損害腎功能，因此必須經常評估腎功能，如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30％以上，應降低新山地明給藥劑量25-50％。基線腎功能異常的患者應開始使用2.5毫克/公斤/天的劑量進行治療，並要密切監測。

某些患者因發生與腎病綜合徵本身有關腎功能改變可能很難檢測出由新山地明引起的腎功能障礙。這解釋了為什麼極少數病例發生了與新山地明有關的腎結構改變而血清肌酐水平卻沒有升高。對於類固醇依賴性的微小病變型腎病、且使用新山地明治療1年以上的患者應考慮進行腎組織活檢。

偶爾有報道稱，腎病綜合徵患者使用免疫抑制劑(包括山地明)治療發生了惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。

類風濕性關節炎的其它注意事項

由於新山地明能損害腎功能，因此在治療前應通過至少2次測定來確定可靠的血清肌酐基線水平，並在治療的前3個月期間裏每隔2周以及之後每月1次監測血清肌酐水平。治療6個月後，依據疾病的穩定狀況、合併用藥及伴隨疾病每4-8周測定血清肌酐水平。當增加新山地明給藥劑量、或與非甾體抗炎藥伴隨治療或增加非甾體抗炎藥給藥劑量時必須增加檢查次數。

如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30％以上，應降低新山地明給藥劑量。如果血清肌酐增加50％，給藥劑量必須降低50％。即使患者檢查值仍然在實驗室正常值範圍內這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在1個月內使血清肌酐水平降低，應終止新山地明治療。

如果在使用新山地明治療期間出現的高血壓不能通過適當的降壓治療來控制，也可終止該藥物治療。

像其它長期免疫抑制治療一樣，必須考慮到發生淋巴細胞增生性疾病風險增加。新山地明與甲氨蝶呤合併用藥要特別謹慎。

銀屑病的其它注意事項

由於新山地明能損害腎功能，因此在治療前應通過至少2次測定來確定可靠的血清肌酐基線水平，並在治療的前3個月裏每隔2周監測血清肌酐水平。此後，如果血清肌酐水平保持穩定應每隔1個月進行測定。如果在1次以上測定中血清肌酐水平升高並始終比基線高30％以上，應降低新山地明給藥劑量25-50％。即使患者檢查值仍然在實驗室正常值範圍內，這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在1個月內使血清肌酐水平降低應終止新山地明治療。

如果在使用新山地明治療期間出現的高血壓不能通過適當的降壓治療來控制，也建議終止新山地明治療。

老年患者只有在出現銀屑病傷殘時應進行治療，應對腎功能進行特別監測。

新山地明用於治療兒童銀屑病的經驗有限。

業已報道，使用環孢素治療的銀屑病患者像使用傳統免疫抑制治療的那些患者一樣發生了惡性腫瘤(特別是皮膚癌)。因此在新山地明開始治療前，非銀屑病典型徵兆、但疑為惡性或惡化前的皮膚損害應進行組織活檢。有惡性或惡化前皮膚改變的患者，如果沒有其它成功治療的選擇，只有對這種皮膚損害進行適當的治療後才能使用新山地明治療。

使用山地明治療的銀屑病患者中曾有幾例發生了淋巴細胞增生性疾病。立即停藥是有效的。

使用新山地明治療的患者不應同時接受紫外線B段照射或PUVA光化療。

異位性皮炎的其它注意事項

由於新山地明能損害腎功能，因此在治療前應通過至少2次測定來確定可靠的血清肌酐基線水平，並在治療的前3個月裏每隔2周監測血清肌酐水平。此後，如果血清肌酐水平保持穩定，應每隔1個月進行測定。如果在1次以上測定中血清肌酐水平升高並始終比基線高30％以上，必須降低新山地明給藥劑量25-50％。即使患者檢查值仍然在實驗室正常值範圍內，這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在1個月內使血清肌酐水平降低，應終止新山地明治療。

如果在使用新山地明治療期間出現的高血壓不能通過適當的降壓治療來控制，也建議終止新山地明治療。

迄今為止，異位性皮炎的患兒使用新山地明治療的經驗仍然有限，因此不推薦在這一患者羣中使用該藥。

老年患者只有在出現異位性皮炎傷殘時應進行治療，應對腎功能進行特別監測。

良性淋巴結病通常與異位性皮炎的發生有關，並會自發地或隨疾病改善而消退。應對因使用環孢素治療而出現的淋巴結病進行定期監測。作為一種預防措施，應對疾病有改善但仍持續存在的淋巴結病進行活檢以確保沒有淋巴瘤。

在開始使用新山地明治療之前應清除活動的單純性皰疹感染，但如果皰疹是在治療期間發生的，則不必停藥，除非感染是嚴重的。

發生金黃色葡萄球菌皮膚感染並非新山地明治療的絕對禁忌，但應使用適當的抗菌藥進行控制。應避免使用已知可增加環孢素血藥濃度的口服紅黴素(見【藥物相互作用】)，或如果沒有替代藥品，建議密切監測環孢素血藥濃度、腎功能和環孢素的副作用。

鑑於可能發生皮膚癌，使用新山地明治療的患者應避免過度的無保護陽光照射，且不應同時接受紫外線B段照射或PU-VA光化療。

對駕車和使用機器能力的影響

尚沒有關於使用新山地明對駕車和使用機器能力影響的資料。

妊娠期

動物試驗證明對大鼠和家兔有生殖毒性(見【藥理毒理】)。

孕婦使用山地明的經驗有限。正在使用免疫抑制劑治療的懷孕移植受者早產的風險增加。

目前可獲得的有限的從胎兒至大約7歲兒童暴露於環孢素的臨牀觀察數據來看，這些兒童的腎功能和血壓正常。

然而，尚未在孕婦中進行充分和嚴格的對照試驗，因此，懷孕期間不應使用新山地明，除非能證明對母體的潛在利益大於對胎兒潛在的風險。

哺乳期

環孢素可排入母乳。因此正在接受新山地明治療的哺乳期婦女不應授乳。

兒童患者使用山地明治療的經驗仍然有限。但1歲以上兒童按標準劑量給藥山地明後未出現特殊問題。在幾項試驗中，患兒按體重所需要的和能耐受的山地明劑量要高於成人。

老年患者使用山地明治療的經驗有限，但按推薦的劑量用藥後尚未報告有特殊的問題。

在使用環孢素治療類風濕性關節炎的臨牀試驗中，17.5％的患者≥65歲。這些患者在治療期間更易出現收縮期高血壓且其血清肌酐水平在治療後3-4個月更易於比基線值升高50％。

在用新山地明治療移植和銀屑病患者的臨牀試驗中沒有包括足夠數量的年齡≥65歲、旨在確定與年輕受試者反應差別的受試者。其它報道的臨牀經驗亦未顯示老年患者與年輕患者之間存在反應差別。通常，對老年患者的劑量選擇應謹慎，通常一般應從給藥劑量範圍的低端開始給藥，因為老年患者更容易出現肝、腎或心功能下降及伴隨疾病或其它藥物治療的情況。

食物相互作用

業已報道，與葡萄柚汁同時服用可增加環孢素的生物利用度。

藥物相互作用

下列是報道與環孢素產生相互作用的許多藥物中，已充分證實有藥物相互作用並認為可產生臨牀影響的藥物。

已知多種藥物通過抑制或誘導涉及環孢素代謝的酶特別是細胞色素P450來增加或降低血漿或全血中環孢素水平。

降低環孢素水平的藥物

巴比妥酸鹽，卡馬西平，奧卡西平，苯妥英；萘夫西林，磺胺二甲嘧啶靜脈注射劑；利福平；奧曲肽；普羅布考；奧利司他；貫葉連翹；噻氯匹定，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。

增加環孢素水平的藥物

大環內酯類抗生素(如：紅黴素、阿齊黴素和克拉黴素)；酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米；甲氧氯普胺；口服避孕藥；達那唑；甲潑尼龍(高劑量)；別嘌醇；胺碘酮；膽酸和衍生物；蛋白酶抑制劑，伊馬替尼；秋水仙鹼。

其它相關的藥物相互作用

當環孢素與具有腎毒性協同作用的其它藥物一起使用時應謹慎，如：氨基糖苷類抗生素(包括慶大黴素、妥布黴素)、兩性黴素B、環丙沙星、萬古黴素、甲氧苄啶(+磺胺甲噁唑)；非甾體抗炎藥(包括雙氯芬酸、萘普生、舒林酸)；美法侖、組胺H₂受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)；甲氨喋呤(參見注意事項)。

因可能增加腎毒性而應避免與他克莫司合併用藥。

與環孢素單獨使用相比，硝苯地平與環孢素合併給藥可能增加牙齦增生的發生率。

同時服用環孢素和樂卡地平後，樂卡地平的血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加3倍，環孢素的血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加21％。因此同時使用環孢素和樂卡地平時應該特別注意(參見注意事項)。

已發現雙氯芬酸與環孢素合併用藥可顯著提高雙氯芬酸的生物利用度，結果可能導致可逆性腎功能損害。雙氯芬酸生物利用度的提高很可能是由於其首過效應降低而引起的。如果將具有低首過效應的非甾體抗炎藥(如乙酰水楊酸)與環孢素一起給藥，其生物利用度不會增加。

環孢素可能降低地高辛、秋水仙鹼、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)的清除。

幾例服用地高辛的患者在開始使用環孢素的幾天內發生了嚴重的洋地黃中毒。也有報道稱環孢素可能增加秋水仙鹼的毒性作用(如肌病和腎病)，尤其是對有腎功能障礙的患者。當地高辛或秋水仙鹼與環孢素同時使用時要進行密切的臨牀觀察以便能早期檢測出地高辛或秋水仙鹼的毒性表現，之後降低給藥劑量或停藥。

根據文獻資料與上市後病例報道，環孢素與洛伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、普伐他汀合併用藥及氟伐他汀(關於氟伐他汀的此類報道很少)合併用藥可引起肌毒性，包括肌痛、無力、肌炎和橫紋肌溶解。當與環孢素合併用藥時應根據標籤的建議降低這些他汀類藥物的給藥劑量。有肌痛體徵和症狀的患者或有嚴重腎損害(繼發於橫紋肌溶解，包括腎功能衰竭)風險的患者需要暫時降低或終止他汀類藥物治療。

在使用依維莫司或雷帕黴素與全劑量微乳化環孢素聯合用藥的試驗中發現血清肌酐水平升高。這種作用在降低環孢素給藥劑量後通常可恢復。依維莫司或雷帕黴素對環孢素的藥代動力學只有微小的影響。合併應用環孢素則可顯著增加依維莫司和雷帕黴素的血藥濃度。

與保鉀藥物(如保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑)或含鉀藥物同時使用時應特別注意，因為可能引起明顯的血清鉀升高(參見注意事項)。

建議

當無法避免和已知與環孢素髮生相互作用的藥物合併用藥時應遵循下列基本建議：

在與可能表現腎毒性協同作用的藥物合併用藥期間應密切監測腎功能(特別是血清肌酐)。如果發生明顯的腎損害應降低合併給藥劑量或考慮變更治療。

個案報道稱，移植受者在與纖維酸衍生物(如苯扎貝特、非諾貝特)合併用藥後發生了明顯的但是可逆的腎功能損害(伴隨血清肌酐相應升高)。因此必須對這些患者的腎功能進行密切監測。一旦發生明顯的腎功能損害應停止合併用藥。

已知可降低或增加環孢素生物利用度的藥物：要求對移植患者經常測定環孢素水平，如果需要，可調整環孢素的給藥劑量特別是在引入或停用合併用藥期間。對非移植患者進行環孢素血藥濃度值監測是不可靠的，因為這部分患者的血藥濃度與臨牀效應之間的相關性尚未很好地建立。當與已知可增加環孢素水平的藥物合併用藥時，經常評價腎功能和仔細監測與環孢素有關的副作用可能比血藥濃度測定更實際。

作為環孢素的一種副作用，發生牙齦增生的患者應避免與硝苯地平合併用藥。

對於首過效應強的非甾體抗炎藥(如雙氯芬酸)給藥劑量應低於不接受環孢素治療患者的給藥劑量。

地高辛、秋水仙鹼或HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)與環孢素同時使用時要進行密切的臨牀觀察，以便能早期檢測出這些藥物的毒性表現，之後應降低給藥劑量或停藥。

症狀
目前有關急性環孢素藥物過量的經驗有限。環孢素口服最大耐受劑量為10g(大約150mg/kg)伴隨一些相對輕度的臨牀後果．例如嘔吐，嗜睡．頭痛，心動過速，以及少數患者出現中度嚴重的可逆性腎功能損傷。但是．曾報道過早產新生兒因偶然環孢素注射過量後．出現嚴重的中毒症狀。
治療處理
在所有用藥過量的病例中，應採取一般支持措施和對症治療。在口服後數小時內進行催吐和洗胃可能有效。環孢素不可完全被透析，也不能通過活性炭血液灌流被完全清除。

[藥理]

環孢素(又稱環孢素A)是含有11個氨基酸的環狀多肽。它是一種強力的免疫抑制劑。動物實驗證明，本品能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺、骨髓、小腸或肺移植的存活期。研究表明，環孢素能抑制細胞介導反應的發生，包括異體移植物免疫，遲髮型皮膚超敏反應，實驗性過敏性腦脊髓膜炎，弗氏佐劑關節炎，移植物抗宿主病(GVHD)和T細胞依賴的抗體的產生。環孢素能抑制淋巴因子，包括白細胞介素-2(T細胞生長因子，TCGF)的產生和釋放。環孢素還可阻斷細胞生長週期，使靜止淋巴細胞停留在G₀或G₁期，抑制抗原激活的T細胞釋放淋巴因子。

現有證據表明，環孢素能特異和可逆地作用於淋巴細胞。與細胞抑制劑不同，環孢素並不抑制造血幹細胞，亦不影響巨噬細胞的功能。與其它細胞抑制劑比較應用環孢素的患者其感染髮生率較低。

本品已成功地用於臨牀實體器官移植和骨髓移植預防和治療排斥反應以及GVHD。本品還對多種已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的療效。

[毒理]

口服給藥的標準試驗系統(大鼠每日口服給藥至17mg/kg和家兔每日口服給藥至30mg/kg)表明環孢素沒有致突變或致畸作用。環孢素在毒性劑量下(大鼠每日口服給藥30mg/kg和家兔每日口服給藥100mg/kg)具有胚胎和胎兒毒性表現為產前和產後死亡率增加胎兒體重下降並同時伴有相應的骨骼發育遲緩。

在兩份發表的研究試驗中，暴露於環孢素(每日10mg/kg皮下給藥)的胎兔至35周齡表現出腎單位數減少、腎肥大、全身性高血壓和進行性腎功能不全。

懷孕大鼠靜脈給藥12mg/kg/day環孢素(推薦人靜脈給藥劑量的2倍)後其胎鼠的室間隔缺損發生率增加。

這些結果尚未在其它動物中獲得證明其與人的相關性未知。

對雄性和雌性大鼠和小鼠進行了致癌試驗。在78周的小鼠試驗中，當每日給藥劑量為1，4和16mg/kg時，雌性小鼠發生淋巴細胞性淋巴癌的趨勢明顯增加並具有統計學意義，中間劑量組雄性小鼠肝細胞癌的發生率高於對照組。在24個月的大鼠試驗中，當每日給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時，胰島細胞腺癌的發生率明顯高於低劑量組的對照大鼠。肝細胞癌與胰島細胞腺癌沒有劑量相關性。

雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率沒有減少。

在Ames試驗、v79-hgprt試驗、小鼠和中國倉鼠微核試驗、中國倉鼠骨髓染色體畸變試驗、小鼠顯性致死測定和治療小鼠精子DNA修復試驗中，尚未發現環孢素有致突變性/遺傳毒性。一項使用人體外淋巴細胞分析由環孢素誘導的姐妹染色單體交換(SCE)試驗在該試驗系統的高濃度下顯示出陽性結果(即誘導SCE)。

惡性腫瘤發生率的增加是一種公認的器官移植接受者免疫抑制併發症。最常見的腫瘤形式為非霍奇金淋巴瘤和皮膚癌。使用環孢素治療期間發生惡性腫瘤的風險高於正常、健康人羣但與接受其它免疫抑制治療的患者相似。業已報道，降低或終止免疫抑制治療可使病灶消退。

與給予非乳化型環孢素(山地明)相比，給予本品可提高環孢素暴露(AUC_B)的劑量線性．具有更一致的吸收曲線，受食物共同服用和晝夜節律的影響較小。根據這些合併的性質可以看出．環孢素藥代動力學患者內的變異性較低，而最低濃度與總暴露(AUC_B)之間的相關性較強。由於增加的這些優勢．給予本品時不再需要考慮進餐的時間。此外。在給藥當天的全天以及維持治療的每天本品環孢素的暴露更一致。
乳化型環孢素軟膠囊(新山地明)與乳化型環孢素口服液具有生物等效性。現有的資料表明，非乳化型環孢素(山地明)按1∶1轉換成環孢素軟膠囊(新山地明)後．全血中最低濃度相似，因此所要求的最低治療水平範圍保持不變。與非乳化型環孢素(山地明)相比給藥後1～6小時血藥濃度達峯)．本品吸收更迅速(平均t_max提前1小時，平均C_max提高59%)．生物利用度平均提高29%。
環孢素的分佈大大超過血容量。在血液中．33%～47%分佈於血漿中．4%～12%於淋巴細胞中．5%～12%子粒細胞中及41%～58%於紅細胞中。在血漿中．約90%與蛋白(主要與脂蛋白)結合。
環孢素經廣泛生物轉化為大約15種代謝物。沒有單一的主要代謝途徑。
環孢素主要經膽汁消除．只有6%口服給藥劑量經尿排泄；尿中排泄的原型藥物只有0.1%。
依據使用的測定方法和目標人羣所報告的環孢素終末半衰期數據具有很高的變異性。終末半衰期範圍從健康自願者的6.3小時至有嚴重肝病患者的20.4小時。
特殊人羣
兒童
兒童服用本品或非乳化型環孢素(山地明)後的藥代動力學資料有限。15名年齡為3～16歲的腎移植患者在靜脈注射環孢素後，環孢素血漿清除率為10.6±3.7ml/mir/kg(檢測方法：Cycto-trac特異性單克隆放免法)。在一項7名年齡為2～16歲的腎移植患者研究中．環孢素血漿清除率為9.8～15.5ml/min/kg。在9名年齡為0.6～5.6歲的肝移植患者中．環孢素血漿清除率為9.3±5.4ml/min/kg(檢測方法：HPLC)。
已證明在兒童中．本品的生物學利用度高於非乳化型環孢素(山地明)。在7名年齡為1.4～10歲的首次肝移植患者中．本品的絕對生物利用度為43%(範圍為30%～68%)．而對於相同個體非乳化型環孢素(山地明)的絕對生物利用度為28%(範圍為17%～42%)。
老年人
將健康老年志願者(N=18．平均年齡為69歲)和類風濕性關節炎老年患者(N=16．平均年齡為68歲單劑次給藥的數據與青年成人志願者(N=16，平均年齡為26歲)單劑次給藥數據進行比較．結果顯示藥代動力學參數無顯著差異。

25℃以下保存。
包裝上印有失效期(=EXP)，過期後不得服用。

雙鋁包裝
10mg規格：60粒/盒；
25mg，50mg和100mg規格：50粒/盒。

36個月

10mg規格：進口藥品註冊標準JX20010073
25mg，50mg和100mg規格：進口藥品註冊標準JX20000339

R.P.Scherer GmbH & Co.KG

Novartis Pharma GmbH，Germany

2006年10月11日

2009年06月08日 2009年09月30日 2010年07月05日 2010年09月23日 2011年08月04日