文迪雅

化學名稱：（±）-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮 （Z）-2-丁烯二酸鹽。

化學結構式：

分子式為：C₁₈H₁₉N₃O₃S·C₄H₄O₄

分子量為：473.52

本品為橙色薄膜包衣異型片，除去包衣為白色或類白色。

本品適用於2型糖尿病。

單一服用本品，並輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。

對於飲食控制和運動加服本品或用單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。

飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助於提高胰島素的敏感性，因而這些措施不僅是2型糖尿病的基礎治療，而且對有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病症，如感染。

4mg（按羅格列酮計）。

糖尿病的治療應個體化。所有患者應從最低推薦劑量開始服用。進一步增加本品劑量應根據與液體瀦留相關的不良事件詳細監測結果（詳見【注意事項】，心衰和其他心臟事件）。本品的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。經8至12周的治療後，若空腹血糖控制不理想，可加量至單獨服用本品8毫克/日或與二甲雙胍合用。

單藥治療：本品的通常起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。臨牀試驗表明，服用4毫克/次、每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。

聯合用藥：若在現有的治療中加用本品，則應維持原有磺酰脲類藥物或二甲雙胍的用量並加用本品。

與磺酰脲類藥物合用：與磺酰脲類藥物合用時，本品的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。如患者出現低血糖，需減少磺酰脲類藥物用量。

與二甲雙胍合用：與二甲雙胍合用時，本品的通常起始用量通常為4毫克/日，每日一次，每次一片。在合併用藥期間，不會發生因低血糖而需調整二甲雙胍用量的情況。

最大推薦劑量：本品最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用，臨牀研究表明，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。

當本品與其他一些特定藥物聯合應用時，可能需要調整本品的用藥劑量（參見【注意事項】、【藥物相互作用】和【藥代動力學】）。

老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。

腎損害患者單用本品毋需調整劑量；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，本品不可與二甲雙胍合用。

若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨牀表現或血清轉氨酶升高（ALT〉正常上限2.5倍），則不推薦服用本品。患者在初次服用本品前應檢測肝功。在有任何臨牀需要的情況下，需按醫囑定期複查。

目前，尚無18歲以下患者服用本品的資料，故不推薦兒童患者服用本品。

本品單片不可掰開服用。

據國外研究資料報道：

在臨牀試驗中，]5，000名2型糖尿病患者接受本品治療，其中3300人治療達6個月及以上，2000人治療達12個月及以上。

本品單一及與其它降糖藥合用研究：單用本品治療，不良事件的發生率及類型見表1。

少數患者服用本品後可出現貧血和水腫。總體來看，由於這些事件均為輕度至中度，因此通常毋需中斷本品的治療。在雙盲臨牀試驗中，貧血的發生率分別為：馬來酸羅格列酮組1.9％，安慰劑組0.7％，磺酰脲類組0.6％，二甲雙胍組2.2％；水腫的發生率分別為：馬來酸羅格列酮組4.8％，安慰劑組1.3％，磺酰脲類組1.0％，二甲雙胍組2.2％。本品與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發生的不良反應類型與單用本品相似。

在本品與二甲雙胍合用的臨牀研究中，貧血的發生率為7.1%，明顯高於單用本品或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關（參見實驗室結果異常-血液學部分）。

在26周固定劑量的雙盲臨牀研究中，合用組水腫的發生率高於胰島素單用組，分別為14.7%和5.4%。充血性心力衰竭的初發或加重的發生率分別為胰島素單用組1%，胰島素與本品4毫克合用組2%，與本品8毫克合用組為3%(見【注意事項】)。

本品合用二甲雙胍或磺酰脲類與二藥各自單用相比低血糖常見；本品合用二甲雙胍和磺酰脲類（三藥治療）與二甲雙胍加用磺酰脲類相比低血糖非常常見 ；本品合用胰島素與單用胰島素相比低血糖非常常見。

本品合用磺酰脲類與單用磺酰脲類相比充血性心力衰竭和肺水腫不常見；本品合用二甲雙胍、磺酰脲類（三藥治療）與二甲雙胍和磺酰脲類合用相比充血性心力衰竭和肺水腫常見。 已經觀察到在本品（4 mg或8 mg）與磺酰脲類藥物或胰島素聯合應用時心衰發生率增高。由於心衰事件罕見故難於確定劑量相關性 ；但似乎本品8 mg（日總劑量）治療的心衰發生率高於4 mg(日總劑量)。

本品上市後，罕見本品單用或與其他抗糖尿病藥物聯合應用出現充血性心力衰竭/肺水腫的報告。

上市後經驗：除已報告的來自於臨牀試驗的不良反應外，尚有如下本品上市後的事件描述。由於此類事件屬於自願上報，且來源於未知數量的人羣，因此無法準確地評估其發生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關係。

上市後的經驗顯示，已有報告接受噻唑烷二酮類藥物治療的患者發生嚴重不良反應（伴有/或不伴有致死結果），可能與容積增加有關(如充血性心力衰竭、肺水腫和胸腔積液)有關（詳見【注意事項】，心衰和其他心臟事件）。

本品應用中新發生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市後報告（參見注意事項，黃斑水腫）。

根據本品上市後的應用經驗，罕見發生皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、過敏反應和Stevens-Johnson綜合症的報告。

血液學： 本品可致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1.0g/dL和3.3％）。單用本品或與其它降糖藥物合用時，血液學指標改變的時間和程度是相似的。本品與二甲雙胍合用組患者貧血的發生率較高，可能與本品治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關。本品亦可致白細胞計數輕度下降。血液學指標降低可能與本品可增加血容量有關。

血清轉氨酶：共有4598例患者接受本品治療的多項臨牀試驗中，服用時間約為3600病人年，無證據表明有藥物所致的肝毒性反應或谷丙轉氨酶水平升高發生。在安慰劑或陽性藥物對照試驗中，谷丙轉氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發生率分別為：馬來酸羅格列酮組0.2％，安慰劑組0.2％，陽性對照組0.5％。高膽紅素血癥的發生率分別為：馬來酸羅格列酮組0.3％，安慰劑組0.9％，陽性對照組1％。在長期開放的臨牀試驗中，谷丙轉氨酶的升高超過正常上限3倍的發生率分別為：馬來酸羅格列酮組0.35/100病人年，安慰劑組為0.59/100病人年，陽性對照組為0.78/100病人年。

本品上市前的臨牀試驗中，無一例特發性藥物反應性肝功能衰竭。

本品上市後有肝酶升高超過正常上限3倍或以上以及肝炎的報告（詳見【注意事項】章節）。

服用本品後可觀察到患者血脂指標發生改變。

在本品與二甲雙胍合用較單用二甲雙胍，以及與本品和二甲雙胍、磺酰脲類合用（三藥治療）較二甲雙胍和磺酰脲類合用便秘常見 ；單用較安慰劑、與磺酰脲類合用較單用磺酰脲類以及與胰島素合用較單用胰島素便秘不常見。便秘嚴重程度通常為輕至中度。

本品單用較二甲雙胍或格列苯脲單用骨折常見。服用本品女性患者骨折大多數發生在上肢、手和足（參見【注意事項】）。

NYHA分級為III和IV級的心衰患者禁用本品（詳見【注意事項】）。本品禁用於既往對羅格列酮或其他賦形劑具有過敏史的患者

心衰及心功能不全患者的使用 ：本品與其它噻唑烷二酮類藥物類似，單用或與其它抗糖尿病藥物合用可引起液體瀦留，有加重充血性心衰的危險。開始使用本品和用藥劑量增加時，應嚴密監測患者心衰的症狀和體徵（包括體重迅速或過度增加；呼吸困難，和/或水腫）如果出現上述症狀和體徵，應根據現有治療標準，按心衰給與控制。此外，應酌情考慮減量或停用本品。在胰島素聯合使用時，噻唑烷二酮類藥物可同樣的增加其他心血管不良事件的危險性。如果出現任何心臟功能惡化徵象，應該停止本品的應用。

充血性心力衰竭（(NYHA分級為I級和II級)的患者接受本品治療發生心血管事件的危險增加。224位2型糖尿病，且NYHA分級I和II級（射血分數≤45％）的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨立委員會按照先前定義的標準（判定）對液體－相關事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院進行了盲態評估。除外定義的不良事件，研究者也報告了其他心血管不良事件。儘管觀察到射血分數較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到本品治療組有更多的心血管事件（參見下表2）。

不推薦有心衰症狀的患者使用本品。NYHA分級為III級和IV級的患者禁用本品（參見【禁忌】）。

尚無嚴重心衰患者(NYHA分級為III級和IV級的患者和急性心衰患者)參加的臨牀研究，故本品不推薦用於這類病人。

在由2型糖尿病患者參加的三個26周的臨牀研究中，216人服用4 mg本品加胰島素，322人服用8 mg本品加胰島素，338人單用胰島素。入選病人的糖尿病病史較長、多伴有其它疾病，如周圍神經病變，視網膜病變、缺血性心臟病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在這些試驗中，本品與胰島素合用組水腫、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的發生率稍高於胰島素單用組和安慰劑組。發生上述不良事件的患者多為老年、糖尿病病史長的患者。這些心血管不良事件在4 mg和8 mg劑量均可見。但是，上述資料並不能用以説明聯合治療時具有上述危險因素的病人均有發生心衰的危險。固定劑量試驗中雙盲治療期間，本品與胰島素合用治療組中10例出現心力衰竭，其中3例既往無充血性心衰史或其它心臟疾患。

在2型糖尿病伴有慢性腎衰患者的雙盲臨牀研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰島素，108人使用胰島素)，本品與胰島素合用組與單用胰島素組出現的心血管不良事件無差異。鑑於羅格列酮的作用機制，它僅在內源性胰島素存在的條件下才可發揮作用，故本品不宜用於1型糖尿病治療。

本品與其它降糖藥合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。

在一項為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨牀試驗中，單用本品女性患者骨折發生率(9.3%，每100病人年中2.7位患者)較單用二甲雙胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者)或單用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高。單用本品女性患者骨折大多數報告發生在上肢、手和足。應考慮患者，特別是女性患者接受本品治療的骨折風險，並注意按現行的診療常規評估和維持患者的骨健康。

水腫患者應慎用本品。在健康志願者參加的臨牀試驗中，受試者服用本品8 毫克/日，一日一次，連續服用8周。結果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加具有統計學意義。

由於噻唑烷二酮類藥物（包括本品）可引起液體瀦留，故有加重或導致充血性心衰的危險。有心衰危險的患者慎用本品，並應嚴密監測患者的症狀和體徵(參見【注意事項】)。

2型糖尿病患者參加的對照臨牀試驗中，服用本品的患者有出現輕至中度水腫的報道，且可能與劑量相關。當本品與CYP 2C8抑制劑或誘導劑聯合應用時，可能需要密切地監測血糖控制情況，並調整羅格列酮的應用劑量(參見【注意事項】、【藥物相互作用】、【藥代動力學】)。

本品單用和與其它降糖藥合用可出現體重增加，且具有劑量相關性(見表3)。體重增加的機制尚不清楚，但有可能為體液瀦留和脂肪重新分佈的共同作用的結果。本品上市後，罕見臨牀試驗中所觀察到的體重異常快速增加的報道。出現體重異常增加的患者應檢測液體蓄積和容量相關的事件如過度水腫及充血性心衰。

本品單藥治療或與其它降糖藥合用對照臨牀試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降(個別試驗中的平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別小於或等於1.0 g/dL和3.3％）。此改變主要出現於服藥的前3個月或發生於劑量增加後。服用本品患者可見輕度白細胞計數減少。上述改變可能與本品治療後引起的血容量增加有關，也可能與用藥劑量相關（詳見【不良反應】實驗室異常章節）。

本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使絕經前期和無排卵型伴胰島素抵抗的婦女恢復排卵。女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能(見【藥理毒理】章節)。因此，建議絕經前期女性患者應注意避孕。由於尚未進行與此相關的臨牀研究，因此其發生率尚未知。雖然在臨牀前研究中可見激素失調(見藥理毒理)，但此發現的臨牀意義尚未知。如出現未預期的月經紊亂，則應評估繼續使用本品是否有益。

噻唑烷二酮類的另一藥物曲格列酮在臨牀應用中與特異性肝臟毒性有關，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見報告。在對照試驗中，曲格列酮組ALT水平超過正常上限3倍的發生率較安慰劑組高。少數可逆性黃疸亦見報道。

在共有4598例患者接受本品治療的多項臨牀試驗中，服用時間約為3600病人年，無證據表明有藥物所致的肝毒性反應或ALT水平升高發生。

在對照試驗中，ALT水平超過正常上限3倍的發生率分別為 ：馬來酸羅格列酮組0.2％，安慰劑組0.2％，陽性對照組0.5％。服用馬來酸羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性，且與服用本品的因果關係尚不確定。

本品上市後，有肝炎和肝酶升高大於3倍的報告。在這些報告的病例中，雖然因果關係並未確立，但極罕見有威脅或不威脅生命的肝功能衰竭的報告。羅格列酮在化學結構上與曲格列酮相關，曲格列酮在臨牀應用中與特異性肝臟毒性有關，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見報告。現已退出美國市場。鑑於明確羅格列酮肝臟安全性的一些長期大規模的對照臨牀試驗結果及上市後臨牀應用安全性資料正在收集中，故推薦服用本品的患者定期監測肝功。

病人開始服用本品前應檢測肝臟轉氨酶，服藥後定期複查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品。所有患者在初次服用本品前應檢測肝功，在有任何臨牀需要的情況下，需定期複查。對於本品治療前或治療中肝酶略高（ALT為正常上限的1-2.5倍）的患者，應分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者，服用本品應慎重，適當縮短臨牀隨訪時間，增加肝酶檢測頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大於正常上限3倍時，則需儘快複查肝酶。若複查結果肝酶仍大於正常值3倍以上時，則應停止服用本品。尚無臨牀試驗以評價服用曲格列酮出現肝臟異常、肝損傷或黃疸的患者再服用羅格列酮的安全性。對於服用曲格列酮後出現黃疸的患者不推薦服用本品。

如果患者出現肝功異常徵兆如 ：如不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應檢測肝酶。是否繼續用本品治療取決於臨牀及實驗室數據結果評價。如出現黃疸，則需停藥。

實驗室測定 ：應定期檢測空腹血糖及HbA1c。

建議患者在服用本品前檢測肝功，服藥後亦需定期檢測肝功。

上市後在一些服用本品或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經常規眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物後，他們的黃斑水腫改善。按照美國糖尿病協會的標準治療指南，糖尿病患者應該進行常規的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現視力障礙，應該立即去眼科就診，不管患者的基礎用藥或其他體檢發現（參見不良事件）。

·飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動可提高胰島素的敏感性，故其不僅是2型糖尿病的基本治療，且可有效地保持藥物療效。

·2型糖尿病患者應按要求控制飲食，並定期監測血糖和糖化血紅蛋白。告知患者，需治療2周後方可見血糖降低，2-3個月可觀察到療效。同時告知患者開始服用本品前需檢測肝功，服藥後應根據醫生醫囑定期複查肝酶。在有任何臨牀需要的情況下，需按醫囑定期複查。患者若出現不明原因的症狀，如噁心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應立即就診。

·在服用本品治療期間如出現體重驟增、水腫、氣短或其它心力衰竭的症狀時，需及時諮詢醫生意見。

·本品可於空腹或進餐時服用。

·應對患者及其家屬説明，本品與其它口服降糖藥合用可能發生低血糖的危險性、低血糖症狀及處理、以及易引起低血糖發生的原因。

·本品可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵，因此建議患者服用本品時，需採取避孕措施。以上不良反應還未經過專門的臨牀研究，因此其發生率尚未知。

對駕駛和機器操作的影響尚未知。

妊娠期藥品安全分級目錄C級

無論是否存在藥物暴露，所有妊娠均有發生出生缺陷、流產或其他不良結果的背景風險。因此，對於糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整個懷孕過程中維持良好的代謝控制非常重要。對此類患者應嚴密監測其血糖控制。專家推薦在懷孕期間使用胰島素單藥治療以維持血糖水平儘可能接近正常值。已報告本品可通過人胎盤屏障，且可在胎兒組織中測出。尚無足夠的人類妊娠和哺乳期使用本品的資料。懷孕期間不應使用本品。本品可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵，因此建議患者服用本品時，需採取避孕措施。

兒童使用本品的安全性及有效性的資料尚未建立。

羣體藥代動力學分析表明，年齡對羅格列酮的藥代動力學無顯著影響（參見【臨牀藥代動力學】 特殊人羣），因此老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。在臨牀對照試驗中，老年組（≥65歲）與成人組（[ 65歲）在藥物的安全性與有效性方面未觀察到總體上的差異。

經細胞色素P₄₅₀代謝的藥物 體外藥物代謝試驗表明，在臨牀使用劑量下，羅格列酮不抑制主要的P₄₅₀酶。體外試驗資料證實，羅格列酮主要通過CYP 2C8代謝，極少部分經CYP 2C9代謝。

本品與CYP 2C8 抑制劑（如吉非貝齊）聯合用藥，可能升高羅格列酮血漿濃度（參加藥代動力學）。所以當本品與CYP 2C8 抑制劑聯合應用時，由於可能增加與劑量相關不良反應的潛在風險，需要減低本品的應用劑量。

本品與CYP 2C8誘導劑（如利福平）聯合用藥，可能降低羅格列酮的血漿濃度（參見藥代動力學）。因此，當本品與CYP 2C8誘導劑聯合應用時，應考慮密切監測血糖變化，調整糖尿病的治療方案。硝苯地平和口服避孕藥（炔雌醇和炔諾酮）主要經CYP 3A4途徑代謝，因此與本品（4 mg/次，每日2次）合用，不會對上述二藥物產生具有臨牀意義的藥代動力學影響。

格列本脲 ：對於服用格列本脲後病情穩定的糖尿病患者，本品（2 毫克/次，每日2次）與格列本脲（3.75-10 毫克/日）合用7天，不會改變其24小時的平均穩態血糖水平。

二甲雙胍 ：對於健康受試者，本品（2 毫克/次，每日2次）與二甲雙胍（500毫克/次，每日2次）合用4天，不會改變本品及二甲雙胍的穩態藥代動力學參數。

阿卡波糖 ：健康受試者服用阿卡波糖（100 毫克/次，每日3次）7天，對單劑口服本品的藥代動力學參數無影響。

地高辛 ：健康受試者連服本品（8 毫克/次，每日1次）14天，對地高辛（0.375 毫克/次，每日1次）的穩態藥代動力學參數無影響。

華法林 ：連續服用本品對華法林對映體的穩態藥代動力學參數無影響。

乙醇 ：服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會增加其急性低血糖發生的危險性。

雷尼替丁 ：健康受試者服用雷尼替丁（150 毫克/次，每日2次）4天，不會改變本品單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學參數。該結果表明胃腸道pH值升高不影響本品的口服吸收。

吉非貝齊 ：羅格列酮（4 毫克，1天1次），伴用CYP 2C8抑制劑吉非貝齊（600毫克，1天2次）7天后，與單獨使用羅格列酮（4毫克，1天1次）相比，可增加羅格列酮的AUC 2倍。如果發生潛在的與羅格列酮劑量相關的不良事件，當使用吉非貝齊時，應減少羅格列酮的使用劑量。

目前尚缺乏人體藥物過量的資料。健康受試者單劑口服本品最高達20毫克，仍可很好耐受。一旦發生藥物過量，應根據病人的臨牀表現給予相應的支持治療。

臨牀試驗結果顯示，本品可有效地控制空腹血糖，降低HbA1c水平。同時，降低胰島素及C肽水平。亦降低餐後血糖及胰島素水平。這與作為胰島素增敏劑的羅格列酮作用機制相一致。本品血糖控制作用持久，且其療效穩定可達52周。每日最大推薦劑量為8 mg。劑量選擇試驗顯示每日服藥劑量大於12 mg並未見其它益處。

本品與二甲雙胍、磺酰脲類藥物合用可明顯降低高血糖，療效優於單一用藥，這與合併用藥對血糖控制的協同作用相一致。

在馬來酸羅格列酮臨牀試驗中，不排除血脂異常的患者。療程為26周的對照試驗顯示，在推薦劑量範圍內，單用本品可增加總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的含量，同時減少遊離脂肪酸的含量。上述改變與安慰劑或格列苯脲組相比，均具有顯著的統計學差異(見表4)。

試驗發現，低密度脂蛋白(LDL)的升高主要出現在服用本品的最初1-2月內，其後始終保持在高於基線水平 ；與之相反，高密度脂蛋白(HDL)則呈持續上升趨勢。服用本品2個月後，LDL/HDL比率達到最高，繼後則呈下降趨勢。由於血脂變化和用藥時間長短有關，故設計了療程為52周的以格列苯脲為對照的研究，以評估長期應用本品(4 毫克/次，每日2次)對血脂變化的影響。結果顯示馬來酸羅格列酮組在基線、26周及52周的LDL/HDL比值分別為3.1，3.2和3.0 ；而格列苯脲組該比值分別為3.2，3.1和2.9。與基線比，52周時，兩組LDL/HDL比值與基線相比變化具有統計學差異。

本品與其他抗糖尿病藥物合用時，LDL和HDL的改變與單一服用本品的總體規律相似。馬來酸羅格列酮治療組的甘油三酯有不同程度的變化，且與安慰劑或格列苯脲對照組無統計學差異。

*每日一次和二次的病例合計在一起。

單藥治療

有2315名經飲食控制或抗糖尿病藥物治療的2型糖尿病患者，參加了6個馬來酸羅格列酮單藥治療的雙盲臨牀試驗。在服用本品2-4周前，患者即停止服用原有抗糖尿病藥物，開始服用安慰劑。

這些試驗包括 ：2個療程為26周的安慰劑對照試驗，1個療程為52周的格列苯脲對照試驗，以及3個療程為8-12周的不同劑量的馬來酸羅格列酮與安慰劑對照試驗。

在2個26周安慰劑對照雙盲試驗中，入選血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均基線空腹血糖值為228 mg/dL，平均基線HbA1c值為8.9%)。與基線值和安慰劑相比，本品可有效地降低空腹血糖和HbA1c水平，且均具有統計學意義(詳見表5)。

*與安慰劑相比P[0.0001

相同日劑量，本品每日2次較單次服用降低空腹血糖和HbA1c明顯。但4 毫克/日單次與分2次相比，HbA1c的下降無顯著的統計學差異。

52周的本品與格列苯脲雙盲對照試驗，以評估本品的遠期療效。2型糖尿病患者隨機服用本品[2 毫克/次，1日2次(195例)或4 毫克/次，1日2次(189例)]或格列苯脲(202例)。格列苯脲採用劑量遞增，選擇患者個體最佳治療劑量，繼而保持該劑量恆定，其起始用量為2.5 毫克/日或5.0 毫克/日，在隨後的12周內以2.5 毫克/日的劑量遞增，最大劑量為15 毫克/日。

格列苯脲的中位梯度劑量為7.5 mg/日。與基線相比，所有治療組血糖降低均有顯著的統計學差異（見圖1和圖2），治療52周， 本品4 毫克/次(1日2次)組空腹血糖下降40.8 毫克/dL，HbA1c下降0.53% ；本品2 毫克/次，1日2次組空腹血糖下降25.4 mg/dL，HbA1c下降0.27% ；格列苯脲用藥組空腹血糖下降30.0 mg/dL，HbA1c下降0.72% ；本品4 毫克/次(1日2次)組與格列苯脲組間HbA1c下降無統計學差異。用藥初期，格列苯脲組空腹血糖的下降較馬來酸羅格列酮組明顯，但格列苯脲的這一作用並不持久。本品4 mg/次(1日2次)組26周時的降糖療效可保持至52周（參見下圖1，2）。

低血糖的發生率分別為 ：格列苯脲組12.1%，本品2 毫克/次(1日2次)組0.5% ；4 毫克/次(1日2次)組1.6%。血糖控制改善伴平均體重增加分別為 ：本品2 毫克/次(1日2次)組1.75 kg ；4毫克/次(1日2次)組2.95 kg ；格列苯脲組1.9 kg。服用本品組，C-肽、胰島素、胰島素原和胰島素原裂解產物隨服藥劑量增加而顯著下降，而格列苯脲組上述指標則呈上升趨勢。

與二甲雙胍合併用藥 ：670名2型糖尿病患者參加了2個26周隨機、雙盲、安慰劑或陽性藥物對照試驗，以評價本品與二甲雙胍合用的療效。入選已服用二甲雙胍達最大劑量(2.5 g/日)，且血糖控制不佳者，合併服用本品每日1次或2次。

在其中一項試驗中，對血糖控制不佳的患者(平均基線空腹血糖為216 mg/dL，HbA1c為8.8%)在服用二甲雙胍2.5 g/日的基礎上，隨機添加給予每日1次本品4 mg、8 mg或安慰劑。結果表明，本品4 mg和8 mg組的空腹血糖和HbA1c下降較單獨使用二甲雙胍組具有顯著的統計學差異(見表6)。

*與二甲雙胍相比P[0.0001.

在另一項試驗中，對105例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在服用二甲雙胍（2.5 克/日）的基礎上，加用本品4 毫克/次，每日2次。26周時，與單用二甲雙胍相比，患者的平均空腹血糖下降56 mg/dL，HbA1c下降0.8%，其下降均具有明顯的統計學意義。本品與二甲雙胍合用降低空腹血糖及HbA1c優於單一用藥。

對使用二甲雙胍2.5 克/日，而血糖控制仍不理想的患者，轉為單用本品後，不能有效地控制血糖，且出現空腹血糖和HbA1c升高。同時該組患者的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白亦升高。

1216名2型糖尿病患者參加了3項療程為26周隨機、雙盲、安慰劑或陽性藥物對照的試驗，以評估本品與磺酰脲類合併用藥的療效和安全性。入選已服用磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳患者，加用本品每日1次或2次，每次2毫克或4毫克。

在兩項試驗中，服用磺酰脲類藥物而療效不佳的患者隨機加用本品每日4 毫克，試驗結果表明，空腹血糖及HbA1c下降明顯優於磺酰脲類藥物加安慰劑，且具有顯著的統計學差異（見表7）。

*與磺酰脲類相比P[0.0001

在第三項試驗中，包括以前接受單藥治療或合併用藥治療的98例使用格列苯脲達20 毫克/日(最大劑量)且療效仍不佳的患者，合併服用本品2 毫克，每日2次及磺酰脲類藥物(平均空腹血糖降低了31 mg/dL，HbA1c降低了0.5%)與99例磺酰脲類藥物加安慰劑相比(平均空腹血糖升高24 mg/dL，HbA1c升高了0.9%)，改變顯著。二者合用降糖作用優於單一用藥，且具有明顯的統計學意義。格列苯脲用量達20 毫克/日(最大劑量)而療效不佳的患者轉用本品最低推薦劑量，療效亦不佳，且可出現空腹血糖和HbA1c升高。

本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性、強效激動劑。人類的PPAR受體存在於胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因也參與脂肪酸代謝的調節。在本品臨牀研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測結果表明，本品可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐後血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。

2型糖尿病的主要病理生理學特徵為胰島素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由於靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖症和/或糖耐量下降)中得到顯示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，並可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，並且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。

動物毒性 ：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3 mg/kg/日、4 mg/kg/日和2 mg/kg/日(相當於人口服最大推薦劑量下AU的5、22和2倍)時，均發現心臟重量增加，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。

遺傳毒性 ：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。

生殖毒性 ：本品劑量達40 mg/kg/日(約相當於人口服最大推薦劑量下AUC的116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情週期(劑量2 mg/kg/日，相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的200倍)，並伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2 mg/kg/日(約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6 mg/kg/日(約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，並出現閉經，這可能與本品直接控制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品，對着牀或胚胎無影響，但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3 mg/kg/日和100 mg/kg/日(分別約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時，未見致畸作用。大鼠給藥3 mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給藥可引起窩仔減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但生長遲緩可於青春期後恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格對照的在孕婦中進行的臨牀研究資料。只有當其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了本品的相關物質，但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由於許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率，為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素，以儘可能維持正常的血糖水平。

致癌性 ：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6 mg/kg/日(高劑量約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的12倍)，未見致癌作用，但在1.5 mg/kg/日(約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的2倍)以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2 mg/kg/日[高劑量分別約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的10倍 (雄性)和20倍(雌性)]，在0.3 mg/kg/日(約相當於人日服最大推薦劑量下AUC的2倍)和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物的增生反應考慮與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。

國外文獻資料報道顯示：

在治療劑量範圍內，本品的血漿峯濃度（C_max）與藥-時曲線下面積（AUC）隨劑量增加而成比例增加（見表8），消除半衰期為3～4小時，與劑量無關。

*CL/F=口服藥物清除率

吸收：本品的絕對生物利用度為99％。血藥濃度達峯時間（T_max）為1小時。進食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降約28％及T_max延遲至1.75小時，此改變無明顯臨牀意義，故本品在空腹或進餐時服用均可。

分佈： 羣體藥代動力學分析表明，本品的平均口服分佈容積（Vss/F）大約為17.6升（±30％）。約99.8％的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。

本品可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其主要代謝途徑為N-脱甲基化和羥化，而後代謝物與硫酸和葡萄糖醛酸結合。文獻顯示，在循環中所有代謝產物的活性均明顯弱於原形化合物，故它們對胰島素敏感性的作用甚微。

體外研究表明，本品主要經細胞色素P₄₅₀同功酶CYP2C8代謝，很小部分經CYP2C9代謝。

10位健康志願者的研究表明吉非貝齊（CYP2C8抑制劑）600mg每日二次，可增加羅格列酮穩態系統暴露量2倍。已證明其他CYP2C8抑制劑可適度地增加羅格列酮系統暴露量(參見【用法用量】、【注意事項】和【藥物相互作用】)。

10位健康志願者的研究表明利福平（CYP2C8誘導劑）每日600mg，可使羅格列酮的系統暴露量減少65% (參見【用法用量】、【注意事項】和【藥物相互作用】)。

22位牛皮癬成年患者藥物相互作用試驗表明多次口服羅格列酮（8 mg，每日1次、連續8天）對氨甲蝶呤（每週1次口服劑量5-25 mg）藥代動力學的影響。與單用相同劑量的氨甲蝶呤比較，服用羅格列酮8天后氨甲蝶呤Cmax和AUC(0-inf)分別升高18％（90％CI ：11-26%）和15％（90％CI ：8-23％）

排泄：口服或靜脈給予[[sup]14[/sup]C]馬來酸羅格列酮後，約64％從尿中排出，約23％從糞便中排出。[[sup]14[/sup]C]相關物質的血漿半衰期範圍為103～158小時。

共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年齡35～80歲）參加了3項大樣本的臨牀試驗，其羣體藥代動力學結果表明，本品藥代動力學參數不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。口服清除率及口服穩態分佈容積均隨體重增加而增加。若患者體重在50～150公斤範圍內，其口服清除率和穩態分佈容積的變化不大於1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15％。

年齡：羣體藥代動力學分析結果表明（716名受試者年齡小於65歲；331名受試者大於65歲），本品的藥代動力學不受年齡的影響。

性別：羣體藥代動力學分析結果表明，相同體重下，女性患者（405人）的平均口服清除率較男性患者（642人）低大約6％。

本品單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異。單服本品，女性患者的療效較男性顯著，究其原因，在相同體重指數（BMI）下，女性患者的脂肪含量一般多於男性，由於分子靶點PPARg 在脂肪組織中表達，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由於糖尿病患者的治療應個體化，故毋需根據性別進行劑量調整。

肝損害患者：與健康受試者相比，伴中、重度肝臟疾患(Child-Pugh B/C級)的2型糖尿病患者服用本品後，未結合藥物的口服清除率明顯降低，由此導致血中未結合藥物的峯濃度（Cmax）和AUC_0-inf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。

若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨牀表現或血清轉氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品。（詳見【注意事項】章節）。

腎損害患者：對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，本品的藥代動力學參數與腎功能正常者相比，無顯著臨牀差異，故毋需進行劑量調整。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對此類患者本品不可與二甲雙胍合用。

種族：對白種人、黑種人和其他種族人羣的研究表明，本品的藥代動力學參數不受種族的影響。

兒童使用：目前，尚無兒童使用本品的有效性及安全性資料。

密封、30℃以下乾燥處保存。

鋁塑泡罩包裝，7片×1板

36個月

WS₁-(X-185)-2004Z

國藥準字H20020475

葛蘭素史克（天津）有限公司

2006年11月17日

2007年5月14日 2007年11月19日