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整合酶抑制劑

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整合酶抑制劑是指抑制整合酶的藥物，即抑制逆轉錄病毒複製過程，阻斷催化病毒DNA與宿主染色體DNA的整合。研究發現一大批HIV-1整合酶抑制劑被鑑定出來，其中一些化合物顯示選擇性的抑制HIV-1整合酶和阻斷病毒複製的活性，而最有影響的兩類抑制劑是含鄰苯二酚的多羥基芳環化合物和最近報道的芳基β-二酮酸類化合物。
HIV 整合酶抑制劑（integrase inhibitors）是一種全新作用機制的抗HIV/AIDS 藥物， 可與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥有效治療HIV 感染，且臨牀不易產生耐藥性。

目錄

  1. 1 定義
  2. 2 發現和發展
  3. 3 作用機制
  1. 4 已批准進入臨牀應用的HIV整合酶抑制劑
  1. 5 參考文獻:

整合酶抑制劑定義

HIV-1整合酶是逆轉錄病毒複製的必需酶，而且在人類細胞中沒有類似物，因此成為治療艾滋病的富有吸引力和合理的靶標。整合酶抑制劑是指抑制整合酶的藥物，即抑制逆轉錄病毒複製過程，阻斷催化病毒DNA與宿主染色體DNA的整合。研究發現一大批HIV-1整合酶抑制劑被鑑定出來，其中一些化合物顯示選擇性的抑制HIV-1整合酶和阻斷病毒複製的活性，而最有影響的兩類抑制劑是含鄰苯二酚的多羥基芳環化合物和最近報道的芳基β-二酮酸類化合物。
HIV整合酶抑制劑（integrase inhibitors）是一種全新作用機制的抗HIV/AIDS藥物，可與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥有效治療HIV感染，且臨牀不易產生耐藥性。

整合酶抑制劑發現和發展

在20世紀80年代，一種傳染性疾病開始困擾着人類文明。病毒和人類的共存對於彼此都是為生存而鬥爭因為侵入者可殺死人但是也正在消滅它們自己的宿主。機體利用它的免疫系統保護自己免受細菌，病毒和其他引起疾病，而失敗時發生免疫缺陷疾病。一種這類疾病被稱為獲得性免疫缺陷綜合徵愛滋病(AIDS)是被人類免疫缺陷病毒感染(HIV)最常見結果。曾鑑定兩種密切相關類型的HIV，HIV-1 和 HIV-2。而HIV-2在印度和西非播散，HIV-1更致命和世界上第一愛滋病的原因。雖然患者的有些有不同結果在大多數病例中HIV感染人們繼續發展成愛滋病AIDS和最終死於 機遇性感染或癌症。整合作用對逆病毒基因組對基因表達和病毒複製是至關重要的。病毒基因組被病毒逆轉錄酶被逆向地轉錄至被感染細胞的DNA，然後藉助於病毒整合酶DNA被整合至宿主細胞染色體。從被整合的病毒DNA生成RNA轉錄和用如mRNAs指導病毒蛋白的合成和後作為新病毒顆粒RNA基因組。從質膜通過芽生病毒顆粒從細胞逃逸，各封閉在包膜[membrane envelope]內。在這個過程中HIV-1整合酶是重要和因此對抗-AIDS藥物設計非常有前途發靶點。選擇性藥物設計是作為HIV-1整合酶可能性無已知細胞等同物。曾發現和設計許多整合酶抑制劑但只有少數分子被進一步開發和得到遠至 II期或III期 of 臨牀試驗。2007年10月FDA授予拉替拉韋(商品名Isentress®)加速批准和2007年12月從EMEA (現 EMA)。它作為一個抗病毒藥物 (ARV)對HIV-1公認的成年早已被暴露於最少三個抗病毒藥類型和顯示多藥耐藥上市。一般説來，有兩種主要整合酶抑制劑組；整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)和整合酶結合抑制劑(INBI)。INSTIs抑制預先整合複合物(pre-integration complex, PIC)和宿主DNA的結合和INBIs抑制整合酶和病毒DNA結合。拉替拉韋是一種INSTI整合酶抑制劑抑制HIV-1和HIV-2二者複製。它比其他既往已知整合酶抑制劑更強以及引起較輕副作用。拉替拉韋是當前正在被用於治療 HIV感染唯一的HIV-1整合酶抑制劑 但其他藥物是臨牀試驗，如elvitegravir和S/GSK1349572。

整合酶抑制劑作用機制

HIV整合酶抑制劑的作用機制目前用於臨牀的HIV/AIDS藥物主要以HIV逆轉錄酶、蛋白酶為靶點，但存在藥物不良反應大、易產生耐藥性等問題。HIV整合酶是由包括N端區域（amino -terminal domain）、催化核心區域（catalytic coredomain）和C端區域（carboxyterminal domain）這三個部分組成的蛋白，是HIV複製過程中的四個關鍵酶之一。HIV利用該酶將自身的遺傳物質整合到受感染的細胞中，病毒DNA進人宿主基因結合成為一體，整合過程通過3′-加工和鏈轉移完成[5]。這樣病毒DNA在整合酶的催化下插入宿主染色體內，利用宿主細胞基因複製的功能和原料完成HIV的複製和感染。HIV整合酶抑制劑也叫HIV整合酶鏈轉移反應抑制劑（integrase strandtransfer inhibitors），其通過抑制HIV整合酶，有效抑制HIV在體內複製，同時不傷害正常細胞，因此具有較高的選擇性和較低的毒性。

整合酶抑制劑已批准進入臨牀應用的HIV整合酶抑制劑

HIV整合酶抑制劑與已上市的逆轉錄酶抑制劑（reversetranscriptase inhibitors）、蛋白酶抑制劑（proteaseinhibitors）、融合抑制劑（fusion inhibitors）組成的雞尾酒療法，可能解決單一用藥的耐藥性及易產生的交叉耐藥問題，將顯著改善現有HIV藥物的治療效果，併成為新的治療途徑和選擇。
目前已批准上市並進入臨牀應用的HIV整合酶抑制劑藥物有：拉替拉韋（raltegravir）、埃替拉韋（elvitegravir）、dolutegravir以及固定劑量複方製劑Stribild。

整合酶抑制劑參考文獻:

1.羅麗娟,黃璐,張玉芹.HIV整合酶抑制劑藥物研究與應用[J].中國新藥與臨牀雜誌,2014,(第7期).
2.武燕彬,金潔,王瑞貞,劉浚,王翀,陳曉芳.雙二酮酸結構HIV-1整合酶抑制劑的合成及活性研究[J].中國醫藥生物技術,2015,(第5期).