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支架蛋白

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在生物學中，支架蛋白(scaffold protein)是許多關鍵信號通路中的重要調控因子。儘管支架蛋白的功能沒有被嚴格定義，但是它們與信號通路中的多個成分互相作用或結合，形成複合體。在這些信號通路中，支架蛋白調控信號轉導，並將通路組分（以複合體的形式）定位在細胞的特定區域，諸如細胞膜、細胞質基質、細胞核、高爾基體、內體及線粒體。
中文名
支架蛋白
外文名
scaffold protein

目錄

  1. 1 研究歷史
  2. 2 功能
  1. ▪ 束縛信號組分
  2. ▪ 信號組分定位
  3. ▪ 正反饋和負反饋
  1. ▪ 隔離信號蛋白
  2. 3 典型例子

支架蛋白研究歷史

歷史上第一個發現的支架蛋白是出芽酵母的ste5蛋白。研究顯示ste5的三個不同區域分別與蛋白激酶ste11，ste7及fus3結合，形成多激酶複合體。 [1] 

支架蛋白功能

scaffold-based signaling complex scaffold-based signaling complex
支架蛋白至少通過以下四種方式發揮作用：束縛信號組分，將組分定位在細胞的特定區域中，通過協助正反饋或負反饋信號來調控信號轉導，以及將正確的信號蛋白與和它競爭的蛋白隔離。 [2] 

支架蛋白束縛信號組分

這是支架蛋白最基本的功能。支架蛋白將一系列信號組分聚合成複合體。這樣的聚合可能能通過組織信號蛋白間的不必要反應來增強信號轉導特異性，並通過提高支架蛋白複合物中組分的鄰近度及有效濃度增強信號轉導效率。支架蛋白增強特異性的一個常見例子是一個支架蛋白同時結合一個蛋白激酶和它的底物，從而保證特異的激酶磷酸化。此外，一些信號蛋白需要多次反應來激活，信號蛋白聚合可能能將這些反應轉化為一次造成多種修飾的反應。 [3]  因為與信號蛋白的反應可能造成這些信號組分的變構，支架蛋白也可能起到催化作用。這些變構可能能增強或抑制信號蛋白的活性。 [4]  例如，有研究提出，促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的ste5支架蛋白通過fus3促分裂素活化蛋白激酶指示交配信號，方式是通過催化激活fus3的激酶（MAPKK Ste7）來解鎖fus3。 [5] 

支架蛋白信號組分定位

支架蛋白將信號組分定位在細胞的特定區域中，這個過程在信號中間物的局部產生中很重要。一個特別的例子是A型激酶錨定蛋白（AKAP），它將環腺苷酸依賴性蛋白激酶（即蛋白激酶A，PKA）定位在細胞裏的不同位置。 [6]  這樣的定位可以局部調控PKA，使得PKA可以在局部區域磷酸化它的底物。

支架蛋白正反饋和負反饋

許多關於支架蛋白如何協助正反饋和負反饋調節的假設來自合成支架蛋白及數學建模。在三激酶信號串聯中，支架蛋白與所有三個激酶結合，增強激酶特異性，並通過將激酶磷酸化限定於一個下游靶標來限制激酶磷酸化。 [7]  這些功能可能與支架蛋白與激酶間的反應、細胞中基礎的磷酸酶活動、支架蛋白及信號組分表達水平的穩定性有關。 [8] 

支架蛋白隔離信號蛋白

反轉活性狀態及誘導信號組分降解的酶經常使信號通路失去活性。有研究提出支架蛋白保護活化的信號分子免於失活和（或）降解。數學建模顯示，沒有支架蛋白的串聯激酶在它們磷酸化下游靶標之前被磷酸酶去磷酸化的概率更高。更進一步，有研究顯示支架蛋白將激酶和與底物及ATP相競爭的抑制劑隔離。 [9] 

支架蛋白典型例子

支架蛋白
通路
蛋白質功能
描述
KSR
MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶）
RAS-ERK通路中的聚合和定位
生物學中研究得最詳細詳細的信號通路之一就是RAS-ERK通路，在這個通路中RAS G蛋白激活MAPKKK RAF，MAPKKK RAF激活MAPKK MEK1，MAPKK MEK1再激活MAPK ERK。已證實有幾種支架蛋白參與了這個通路及其它類似的MAPK通路。其中一個支架蛋白是KSR。KSR是這條通路中的一個正性調節因子，它在細胞活動中定位於細胞膜，因此能聚合ERK通路中的組分，並將活化的ERK定位在細胞膜中。
AKAP
PKA（蛋白激酶A）
協助PKA磷酸化下游靶標
這一族蛋白只是在結構上與它們結合PKA的調控亞單位的能力相關，另外，它們也可以結合多種酶和底物。
AHNAK-1
鈣信號轉導
鈣通道的聚合和定位
鈣信號轉導在免疫細胞中起到關鍵作用。近期研究顯示，支架蛋白AHNAK1能在細胞膜中準確定位鈣通道，從而在T細胞的鈣信號轉導及活化T細胞核因子（NFAT）的活化中起到重要作用。研究還顯示在非免疫細胞中，AHNAK1將PLC-γ和PKC與鈣通道結合。與鈣結合的蛋白通常終止許多湧入的鈣，所以結合這些鈣感受器或許在信號由微弱的鈣內流引起時格外重要。
NLRP
先天免疫
炎性體的聚合
NLRP類的受體作為支架蛋白聚合炎性體，炎性體是一種導致例如IL-18和IL-1β促炎症細胞活素分泌的複合物。
Spinophilin（樹突棘素）
樹突細胞信號轉導
DC免疫突觸蛋白的聚合
樹突棘素在樹突細胞功能中特別地與免疫突觸的形成有關。樹突細胞與T細胞接觸後樹突棘素被招募至突觸。這樣的招募很重要是因為如果沒有樹突棘素，樹突細胞在活體和例題條件下都無法激活T細胞。樹突棘素在這個過程中如何促進抗原呈遞仍不清楚，但有可能是樹突棘素調控突觸裏細胞接觸的持續時間，或者調控細胞中像主要組織相容性複合體（MHC）這樣的共刺激分子的循環使用。
參考資料
  • 1.    Choi, Kang-Yell; Satterberg, Brett; Lyons, David M.; Elion, Elaine A. (1994). "Ste5 tethers multiple protein kinases in the MAP kinase cascade required for mating in S. cerevisiae". Cell. 78 (3): 499–512. doi:10.1016/0092-8674(94)90427-8. ISSN 0092-8674
  • 2.    Shaw, A.S. and E.L. Filbert, Scaffold proteins and immune-cell signalling. Nat Rev Immunol, 2009. 9(1): p. 47–56.
  • 3.    Levchenko, A., J. Bruck, and P.W. Sternberg, Scaffold proteins may biphasically affect the levels of mitogen-activated protein kinase signaling and reduce its threshold properties. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(11): p. 5818–23.
  • 4.    Burack, W.R. and A.S. Shaw, Signal transduction: hanging on a scaffold. Curr Opin Cell Biol, 2000. 12(2): p. 211–6.
  • 5.    Good, M., et al., The Ste5 scaffold directs mating signaling by catalytically unlocking the Fus3 MAP kinase for activation. Cell, 2009. 136(6): p. 1085–97.
  • 6.    Wong, W. and J.D. Scott, AKAP signalling complexes: focal points in space and time. Nat Rev Mol Cell Biol, 2004. 5(12): p. 959–70.
  • 7.    Locasale, J.W., A.S. Shaw, and A.K. Chakraborty, Scaffold proteins confer diverse regulatory properties to protein kinase cascades. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(33): p. 13307–12.
  • 8.    Uhlik, M.T., et al., Wiring diagrams of MAPK regulation by MEKK1, 2, and 3. Biochem Cell Biol, 2004. 82(6): p. 658–63.
  • 9.    Greenwald, EC; Redden, JM; Dodge-Kafka, KL; Saucerman, JJ (24 January 2014). "Scaffold state switching amplifies, accelerates, and insulates protein kinase C signaling". The Journal of Biological Chemistry. 289 (4): 2353–60. doi:10.1074/jbc.M113.497941. PMC 3900978 Freely accessible. PMID 24302730