控釋製劑

控釋製劑是通過控釋衣膜定時、定量、勻速地向外釋放藥物的一種劑型，使血藥濃度恆定，無“峯谷”現象，從而更好地發揮療效。

係指口服後在規定釋放介質中，按要求緩慢地恆速或接近恆速釋放藥物，並且每24小時用藥次數與相應的普通製劑比較從3-4次減少到1-2次的製劑。

控釋製劑與普通製劑比較，有以下優點

4、臨牀療效高，有效持續時間長且穩定，不良反應小。

^[1] 

一般是先製成含藥片芯，然後在片芯外面包上一定厚度的半透膜，再採用激光技術在膜上打若干小孔。病人服用後，藥片與體液接觸，水從半透膜進入片芯，使藥物溶解，當藥片內部的滲透壓高於外部時，藥物便從小孔中徐徐流出而奏良效。

如防心絞痛常用的硝酸甘油片，每次舌下含化1片，僅能維持療效30分鐘左右。而採用其控釋貼劑（由保護層、粘合層、控釋膜、藥物庫和鋁箔等組成），藥物藉助滲透壓，通過微孔型的半透膜，以恆定速度持續釋放出來，經皮膚吸收進入血液，可保持平穩的藥物治療濃度，故每天只需給藥1次，就能維持療效24小時左右。使用該控釋劑既可減少用藥次數，又可提高、延長療效，並降低副反應，還可預防夜間心絞發作。尤其當病人出差、旅遊或野外工作時使用，更能解除後顧之憂。

控釋製劑有供口服、透皮吸收、腔道使用等多種給藥途徑。

1、藥物貯庫

（1）貯庫式

（2）整體式

（3）包膜整體式

2、控釋膜

3、能源

4、傳遞孔道 ^[1] 

當前控釋製劑雖然有許多種類型,但主要有以下幾種:

1.1親水凝膠骨架片 這類骨架片主要骨架材料為輕丙甲纖維素(HPMC)其規格應在4000cpa/s以上,常用的HPMC為k4M(4000epa/s)和k15M(15000cpa/s),HPMC遇水後形成凝膠,水溶性藥物的釋放速度取決於藥物通過凝膠層的擴散速度,而水中溶解度小的藥物釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定,不管哪種釋放機制,凝膠最後完全溶解,藥物全部釋放,故生物利用度高。

1.2蠟質骨架片 這類片劑由不溶解但可溶蝕的蠟質材料製成,如巴西棕桐蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂醋、甘油三醋等,這類骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制釋放,部分藥物被不穿透水的蠟質包襄可加入表面活性劑以促進其釋放,通常將巴西棕桐蠟與硬脂醇或硬脂酸結合使用,熔點過低或太軟的材料不易製成物理性能優良的片子。

1.3不溶性骨架處 不溶性骨架片的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸—丙烯酸甲醋共聚物、乙基纖維素等、此等片子藥物釋放後整體從糞便排出,在胃腸中不崩解,控釋限速步驟是液體穿透骨架,將藥物溶解,然後從骨架的溝槽中擴散出來,響應孔道擴散為限速步驟,釋放符合Higuchi方程,其生物利用度取決於藥物與控釋聚合物的比例,氯化鉀、普魯卡因等藥物包含在骨架中,大劑量的藥物也不宜製成此類骨架片,這類骨架片現應用不多。

1.4骨架型小丸 採用骨架型材料與藥物混合,或再加入一些其他成型輔料如乳糖等,調節釋藥速率的輔料如PEG類、表面活性劑等,經用適當方法制成的小丸,即為骨架型小丸,骨加型材料與骨架片所採用的材料相同,同樣有三種不同類型的骨架型小丸,親水凝膠形成的骨架型小丸,常可通過包衣獲得更好的控釋效果。骨架型小丸製備可採用擠壓—滾圓法制備,還有熱熔擠壓法。

1.5控釋微囊 控釋微囊籍選擇不同的包囊材料和控制包囊厚度等方法來控制藥物向體液擴散的速度,從而達到緩釋延效的目的,控釋微囊可掩蔽某些藥物的不良氣味,顯著減少藥物對胃腸道的不良反應。

1.6胃內滯留片和胃內粘浮膠囊 胃內滯留片係指一類能滯留於胃液中,延長藥物在消化道釋放時間,改善藥物吸收,提高藥物生物利用度的片劑,它一般可在胃內滯留達5一6小時。此類片劑由藥物和一種或多種親水膠體及其它輔料製成,又稱胃內漂浮片,實際上是一種不崩解的親水性骨架片。胃內粘浮膠囊係指該膠囊的特殊處方中含有水凝膠,在胃液中膠狀團塊膨脹,緩慢地將藥物釋至胃腸道,該製劑可在胃中滯留4一10小時,以往需每日服用3次smg的普通安定片,改用此種含15mg安定的緩釋膠囊,每日僅服1次而維持的有效血藥濃度曲線更平緩。

1.7生物粘附片 生物粘附片係指有生物粘附性的能粘附於粘膜並吸收藥物以達到治療目的的片狀製劑,生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯,然後由此聚合物圍成外周,再加覆蓋層而形成。

2.1微孔膜控釋製劑 通常是胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料,在其包液中加入少量致孔劑的物質。

2.2腸溶膜控釋片 將片芯用不溶於腸液的聚合物(如乙基纖維素)和腸溶性聚合物(如苯二甲酸輕丙基纖維素的混合物)包衣,在腸道內,苯二甲酸輕丙基纖維素被腸液溶解,剩下乙基纖維素微孔膜,控制藥物釋放。

2.3膜控釋小片 膜控釋小片是將藥物與輔料按常規方法制粒,壓制成小片,其直徑約為3mm,有緩釋膜包衣後,裝入硬膠囊使用,每粒膠囊可裝入幾片或20片不等。

2.4膜控釋小丸 膜控釋小丸是由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。

滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑等組成,以半滲透性聚合膜材料將片芯包衣後,膜內的水易溶顆粒和藥液使水滲入片芯(膜內外存在着滲透壓差),由於容積限制,膜的張力使藥液通過膜上的一釋藥小孔將藥液釋出膜外。

主要為皮下植入劑,用皮下植入方式給藥,藥物很容易到達體循環,因而其生物利用度高;另外,應用控釋給藥方式,給藥劑量比較小,釋藥速率比較均勻且常常吸收慢,成為吸收限速過程,故血藥水平比較平穩且持續時間可長達數月甚至數年。

^[2] 

溶解度<0.01mg/ml本身就有緩釋作用=藥物釋放受溶出限制，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速率可以使藥物緩慢釋藥，達到長效目的，據此有以下幾種方法:

(1)製成溶解度小的鹽或酯;(降低溶解度);

(2)與高分子化合物生成難溶性鹽 (降低溶解度);

(3)控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快 (降低溶出速度);

(4)藥物包藏於溶蝕性骨架中，如以脂肪，蟲蠟類等為基質的緩釋片 (降低溶出速度)

藥物釋放以擴散作用為主的有以下幾種情況:

(1)水不溶性膜材包衣的製劑，如EC包制的微囊或小丸、釋藥速率與微囊或小丸的包衣厚度、藥物在囊芯與衣材中的分配等因素有關，可為零級(控釋)與非零級(緩釋)釋藥。(芬必得);

(2)包衣膜中含有水溶性成分(致孔劑)

(3)水不溶性骨架片，藥物通過孔道擴散釋藥，利用擴散原理達到緩控釋作用的方法包括增加粘度，減少擴散、包衣製成微囊，不溶性骨架片，植入劑、乳劑等。2.3溶蝕與擴散、溶出相結合 生物溶蝕型給藥系統的釋藥特點是，藥物不僅從骨架中釋放(溶出)出來，而且由於骨架的溶解，藥物需經過擴散才能進入體液。2.4滲透泵原理 (非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片)利用滲透泵原理製成的控釋製劑能均勻恆速釋放藥物，釋藥速度不受胃腸道等外界因素的影響。口服的滲透泵型片劑的原理與構造:

(1)用水溶性藥物和水溶性聚合物或含有其他輔料作為片芯，能產生一定的滲透壓。

(2)外包可用不溶性聚合物，如醋酸纖維素、EC或EVA等，衣層為半滲透膜殼，水可滲透進入但是藥物不能滲出。

(3)可以在片劑的一側殼頂用適當方法開一小孔(如激光)，當水通過半透膜進入片芯後，藥物便溶解成飽和溶液其滲透壓約為4053～5066kPa，而體液為760kPa，由於滲透壓的差別，藥物由小孔釋放藥物，直至膜內外滲透壓平衡。

(4)製備滲透泵型片劑的關鍵是半透膜的厚度，孔徑和孔率，片芯處方及釋藥小孔的直徑，釋藥小孔直徑小，釋藥慢，反之則快。

首先通過有機胺類藥物的鹽與陽離子交換樹脂的氫離子交換後形成藥樹脂(複合物)，此類藥樹脂中的藥物被胃腸道中的氫離子置換出來，因此具有緩釋作用。

服用控釋片劑時需用水吞服，嚴禁嚼碎或擊碎分次使用 ^[3]