抗寄生蟲病藥

（一）概述

抗瘧藥（antimalarial drugs）是用於預防或治療瘧疾的藥物。瘧疾是由瘧原蟲引發的一種寄生蟲傳染病，是對人類危害最大的寄生蟲病。致病瘧原蟲主要有間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲，它們分別引起間日瘧、三日瘧、卵形瘧和惡性瘧。前三者又稱為良性瘧，三日瘧症狀較輕微而不常見，惡性瘧感染最廣，症狀較重，對人類身體健康危害最大。現有的抗瘧藥中尚無一種藥能對瘧原蟲生活史的各個環節都有殺滅作用，不同生長階段的瘧原蟲對不同抗瘧藥敏感性不同將能更好地理解和使用抗瘧藥。

瘧原蟲的生活史可分為在雌性按蚊體內進行的有性生殖階段和在人體內進行的無性生殖階段。根據瘧原蟲在人體內的發育過程，瘧疾可分為原發性紅細胞外期、繼發性紅細胞外期、紅細胞內期等階段。

1.原發性紅細胞外期。受感染的按蚊叮咬人時，將其唾液中的子孢子輸入人體，侵入肝細胞轉化、增殖，併發育成組織型裂殖體，5-15日肝細胞破裂，釋放出裂殖子並進入紅細胞。此間無症狀，為瘧疾的潛伏期。乙胺嘧啶對此期瘧原蟲有殺滅作用，可作為病因性預防藥。

2.繼發性紅細胞外期。間日瘧和卵形瘧在原發性紅細胞外期釋放出大量裂殖子進人紅細胞後，在肝細胞內仍有瘧原蟲存在，這些遲發性子孢子（稱休眠子）是引起間日瘧復發的主要原因。能作用於繼發性紅細胞外期的藥物如伯氨喹，有根治間日瘧的作用。三日瘧和惡性瘧感染的組織型裂殖體破裂後，在肝組織中不會再留有任何形態的瘧原蟲，因此無繼發性紅細胞外期，無須用藥根治。

3.紅細胞內期。原發性紅細胞外期發育、釋放出的裂殖子，進入紅細胞，發育成滋養體、裂殖體，破壞紅細胞，並釋放裂殖子和代謝產物。裂殖子可再次侵入紅細胞，重複紅細胞內期的裂體增殖。裂體增殖過程中所產生的代謝產物和紅細胞碎片能刺激機體引起寒戰、高熱、出汗等症狀。對此期瘧原蟲有殺滅作用的藥物如氯喹、奎寧、青蒿索等，可控制症狀發作。

部分紅細胞內期瘧原蟲分化、發育成雌雄配子體。按蚊在吸入瘧疾患者的血液時，雌雄配子體隨血液進人按蚊體內，結合成合子，進一步發育成子孢子，移行至唾液腺內，成為瘧疾傳播和流行的新的感染源。能殺滅配子體的藥物伯氨喹和抑制雌雄配子體在按蚊體內發育的藥物乙胺嘧啶都有控制瘧疾傳播和流行的作用。因此，根據作用環節．抗瘧藥主要分以下幾類：1.主要用於控制瘧疾症狀的抗瘧藥。氯喹、青蒿素及其衍生物、奎寧、甲氟喹、咯萘啶、本芴醇。2.主要用於控制瘧疾復發和傳播的抗瘧藥。伯氨喹。3.主要用於瘧疾預防的抗瘧藥。乙胺嘧啶、磺胺類。

（二）主要用於控制瘧疾症狀的抗瘧藥

該藥是人工合成的4-氨基喹啉類衍生物。

【藥動學】口服後吸收快而完全，T_max為1-2小時，在紅細胞內的濃度比血漿內高10-20倍，瘧原蟲入侵的紅細胞內藥物濃度又比正常紅細胞高25倍，對殺滅紅細胞內期裂殖體有利。氯喹主要分佈於肝、脾、肺、腎等組織中，這些組織中藥物濃度比血漿高200-700倍。可透過血腦屏障進入腦組織，腦組織中濃度為血漿濃度的10-30倍。大部分在肝內代謝，代謝產物去乙基氯喹仍有抗瘧作用，少部分以原形經腎排泄。該藥因在組織內貯存，代謝和排泄都較緩慢，t_1/2約50小時，故作用持久。

【作用機制】氯喹抗瘧作用機制複雜，與氯喹在瘧原蟲溶酶體內的高度濃集有關。①氯喹能與瘧原蟲DNA雙螺旋鏈中的鳥嘌呤、胞嘧啶鹼基對結合，形成氯喹-DNA複合物，抑制DNA的複製和轉錄，並使DNA斷裂，抑制瘧原蟲的繁殖；②氯喹是弱鹼性藥物，容易大量進入瘧原蟲體內，使蟲體細胞內的pH升高，形成對蛋白質分解酶不利的環境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致氨基酸缺乏而抑制瘧原蟲的生長繁殖；③紅細胞內期裂殖體破壞紅細胞後產生瘧色素，其組分高鐵原卟啉被認為是氯喹等抗瘧藥的高親和性受體，與氯喹結合，可破壞瘧原蟲細胞膜，使瘧原蟲溶解。

【作用與臨牀應用】

（1）抗瘧作用：氯喹能殺滅間日瘧、三日瘧以及敏感的惡性瘧原蟲紅細胞內期的裂殖體，能迅速控制瘧疾症狀的發作，對惡性瘧有根治作用，是控制瘧疾症狀的首選藥物。其特點是療效好，一般患者服藥24-48小時內體温降至正常，症狀迅速消退，48-72小時後血中瘧原蟲消失。由於藥物在體內代謝和排泄緩慢，作用持久，故能延遲良性瘧症狀的復發。對紅細胞外期無效，不能作病因性預防和良性瘧的根治。臨牀主要用於控制瘧疾的急性發作和根治惡性瘧。

（2）對其他寄生蟲的作用：對腸外阿米巴病有較好的療效，口服後肝中濃度非常高，可用於甲硝唑治療無效或禁忌的阿米巴肝炎或肝膿腫。

（3）免疫抑制作用：大劑量可用於治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡。

【不良反應】用於治療瘧疾時，產生輕度的頭暈、頭痛、胃腸不適、視覺障礙、蕁麻疹等，停藥後可很快消失。長期大劑量使用可引起不可逆視網膜病、耳毒性、心血管反應、白細胞減少以及肝臟和腎臟的損害。

該藥為菊科植物黃花蒿和大頭黃花筒中提取的一種倍半萜內酯過氧化物，是由我國科學家根據中醫理論篩選發現的新型抗瘧藥。

【藥動學】口服吸收迅速完全，1小時後達C_max，由於首關效應，血藥濃度較低，廣泛分佈於各組織中，膽汁中濃度較高，其次是肝、腎、脾等。易透過血腦屏障進入腦組織，故對腦型瘧有效。體內代謝快，代謝產物可迅速從腎和腸道排出，由於代謝和排泄均快速，有效血藥濃度維持時間短，不利於徹底殺滅瘧原蟲，故複發率較高。

【作用與臨牀應用】該藥通過產生自由基，對惡性瘧原蟲紅細胞內期的生物膜產生嚴重破壞作用，或與原蟲蛋白結合，使之死亡，對紅細胞內期滋養體有殺滅作用，對紅細胞外期瘧原蟲無效。用於控制間日瘧和惡性瘧的症狀以及耐氯喹瘧疾的治療。該藥可透過血腦屏障，也可用於治療兇險型惡性瘧如腦型瘧和黃膽型瘧疾。瘧原蟲易對青蒿素耐藥，與乙胺嘧啶合用，可延緩其耐藥性發生。該藥應用後複發率較高，與伯氨喹合用可降低瘧疾複發率。不良反應有胃腸道反應，偶見有四肢麻木感和心動過速。動物實驗發現劑量過大可影響造血系統和引起肝損害，併產生胚胎毒性作用。

該藥為奎尼丁的左旋體，是原產於南美的金雞納樹皮中的生物鹼，1820年應用於臨牀，曾是治療瘧疾的主要藥物，但由於不良反應較多，己不作為抗瘧首選藥。該藥作用及其機制與氯喹相似，對各種瘧原蟲紅細胞內期滋養體有殺滅作用，能控制臨牀症狀，但作用較弱，對紅細胞外期及配子體無明顯作用。該藥在肝中被氧化分解，迅速失效，作用時間短，但毒性大，臨牀主要用於耐氯喹及耐多藥的惡性瘧，尤其是腦型惡性瘧。

用量過大或用藥時間過久，常出現金雞納反應，表現為噁心、嘔吐、頭痛、頭暈、耳鳴、視聽力減退等。另外還可引起血壓下降、心律失常和嚴重的中樞神經紊亂。對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦禁用。少數患者對奎寧有高敏性，小劑量即可發生急性溶血，引起高熱，寒戰和腎衰竭，可致死。

（三）主要用於控制復發和傳播的抗瘧藥

該藥是人工合成的8-氨基喹啉類衍生物。

【藥動學】口服吸收快而完全，1-2小時內達C_max，主要分佈在肝臟，其次為肺、腦和心臟組織，大部分在體內代謝成無活性產物，僅1%以原形經腎排出，由於伯氨喹的代謝和排泄均較快，因此有效血藥濃度維持時間短，需每天給藥。

【作用與臨牀應用】伯氨喹對良性瘧的紅細胞外期及各型瘧原蟲的配子體均有較強的殺滅作用，可作為控制復發和阻止瘧疾傳播的首選藥。伯氨喹的抗瘧機制尚不清楚，可能與其誘導瘧原蟲的活性氧產生或干擾其線粒體電子轉運有關。對紅細胞內期作用較弱，對惡性瘧紅細胞內期無效，因此不能控制瘧疾症狀的發作，通常需與氯喹等合用。瘧原蟲對該藥較少產生耐藥性。

【不良反應】本藥毒性較其他抗瘧藥高，目前尚無合適的藥物取代。治療量就可以引起疲倦、頭暈、噁心、嘔吐、腹痛、發紺等不良反應，少數人可出現藥熱、粒細胞缺乏症等，停藥後可恢復。少數特異質的患者可發生急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。

（四）主要用於預防的抗瘧藥

該藥是目前作為病因性預防瘧疾的首選藥。

【藥動學】口服在腸道吸收慢但較為完全，4-6小時達C_max，主要分佈於腎、肺、肝、脾、紅細胞、白細胞內，經腎緩慢排泄，也可由乳腺分泌排出，少量經腸排出，t_1/2為80-95小時。

【作用機制】瘧原蟲不能直接利用環境中的葉酸，必須自身合成葉酸並轉變為四氫葉酸，乙胺嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，使其葉酸代謝受阻，從而影響瘧原蟲的核酸合成，使其生長繁殖受到抑制，與磺胺類或碸類合用，可增強療效，並減少抗藥性的產生。

【作用與臨牀應用】乙胺嘧啶對惡性瘧和間日瘧原蟲的原發性紅細胞外期有抑制作用，是較好的病因性預防藥因排泄緩慢，作用較為持久，服藥一次可維持1周以上。對各種瘧原蟲紅細胞內期的抑制作用僅限於未成熟的裂殖體階段，能抑制滋養體的核分裂，但對成熟者無效，因此不能迅速控制症狀，必須到下一代紅細胞內期出現時才能發揮作用。對配子體無直接殺滅作用，但含藥的血液被按蚊吸入後，能阻止瘧原蟲在蚊蟲體內進行的正常孢子增殖，起到阻止傳播的作用。

【不良反應】口服一般抗瘧疾劑量時，毒性很低，較為安全。長期大劑量服用，可因抑制二氫葉酸還原酶而出現葉酸缺乏症，引起巨幼細胞貧血或白細胞減少。偶可發生皮疹。過量會引起急性中毒，因有甜味，易被兒童當作糖果大量服用，輕者出現噁心、嘔吐、胃部燒灼感、心悸、煩躁不安；重者出現發紺、眩暈、抽搐、驚厥、昏迷甚至死亡。中毒時應立即洗胃、輸液、靜脈注射巴比妥類對抗其驚厥等。

阿米巴病由溶組織阿米巴原蟲引起。該原蟲以滋養體和包囊兩種形式寄生在人體腸道內，以阿米巴包囊為感染體。包囊隨污染的飲食經口進人小腸下段，在腸腔內蟲體脱囊而出並迅速分裂成小滋養體，寄生於腸道。此時患者並無症狀，稱為排包囊者，是阿米巴病的傳染源。在機體抵抗力低下時，或腸壁受到損害時，小滋養體侵人腸壁組織，發育成大滋養體，破壞腸壁黏膜和黏膜下組織，引起阿米巴痢疾，表現為腹痛、腹瀉、便血以及呈暗紅色醬樣糞便。如治療不徹底可轉為慢性阿米巴痢疾。同時大滋養體可隨血流侵人腸外組織如肝、肺、腦等組織，大量繁殖產生阿米巴炎症或膿腫，稱為腸外阿米巴病，如阿米巴肝、肺或腦膿腫。

抗阿米巴病藥可分為作用於腸道內、腸道外或兩者兼有作用的幾種類型。多數抗阿米巴病藥物對滋養體具有殺滅作用，少數藥物具有殺滅包囊作用，某些抗菌藥，如巴龍黴索、土黴素等可直接殺滅滋養體或抑制共生菌羣，而發揮抗阿米巴病作用。

該藥又名滅滴靈。

【藥動學】口服吸收迅速而完全，單劑量500mg服用後，1小時的血漿藥物濃度可達10µg/ml，超過大部分敏感原蟲和細菌的平均有效濃度8µg/ml，t_1/2為8-10小時。該藥吸收後廣泛分佈於各組織和體液中，包括唾液、乳汁、精液和陰道分泌物，且能通過血腦屏障。該藥主要通過肝代謝，代謝產物以及少量原形藥物經腎排出，結腸內濃度偏低。

【作用與臨牀應用】

（1）抗阿米巴作用：對組織內阿米巴滋養體有很強的殺滅作用，是治療阿米巴病的首選藥物。治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病效果最好。因其在腸道吸收完全，腸內濃度偏低，治療阿米巴痢疾時宜與抗腸道內阿米巴藥物交替使用，以提高療效，降低複發率。

（2）抗滴蟲作用：甲硝唑對陰道滴蟲宥直接殺滅作用，口服後，藥物可出現於陰道分泌物、精液和尿中，故對男、女性泌尿生殖系統滴蟲感染都具有良好療效，是治療滴蟲病的首選藥，應用治療量時對陰道正常菌羣無影響。

（3）抗賈第鞭毛蟲作用：甲硝唑是目前治療賈第鞭毛蟲病最有效的藥物。

（4）抗厭氧菌作用：甲硝唑對所有厭氧球菌、革蘭陰性厭氧桿菌和革蘭陽性厭氧芽胞梭菌均有較強的殺滅作用，革蘭陽性無芽胞桿菌對其耐受。對脆弱類桿菌感染特別有效。

【不良反應】較輕微，引起被迫停藥者極少見。常見頭痛、噁心、口乾、口中金屬味、食慾下降、腹瀉、腹痛、皮疹以及白細胞暫時性減少等。極少數患者可出現神經系統症狀如肢體麻木、感覺異常、共濟失調和驚厥等，如發生應立即停藥。因為神經系統的不良反應不易消失，有器質性中樞神經系統疾病及血液病患者、妊娠三個月內及哺乳期婦女禁用。甲硝唑干擾乙醛代謝，因此服藥期間應禁酒以免出現急性乙醛中毒，產生腹痛、噁心、嘔吐、頭痛等症狀。

滴蟲病主要是由陰道毛滴蟲所致滴蟲性陰道炎，陰道毛滴蟲亦可寄生於男性泌尿道，多數通過性接觸而傳染。甲硝唑是目前治療陰道滴蟲病最有效的藥物，遇有抗甲硝唑滴蟲感染時，也可使用乙酰胂胺以及抗菌藥曲古黴素等。

血吸蟲病是一類嚴重危害人類健康的寄生蟲病，主要由日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲引起，在我國流行的是日本血吸蟲病。

人感染血吸蟲後，發生急性血吸蟲病，可出現發熱、寒戰、盜汗、乏力、肝脾犬、腹瀉或排膿血便以及咳痰、咯血等症狀，蟲卵侵入腦內可引起癲癇樣發作。反覆多次感染後或治療不徹底則可轉變為慢性血吸蟲病，表現為明顯的肝脾大，晚期可致嚴重貧血、門靜脈高壓、黃疸、肝硬化、腹水等。

長期以來用於血吸蟲病治療的酒石酸銻鉀是很有效的藥物，但因其有毒性大、療程長、必須靜脈給藥等缺點，限制了其在臨牀的應用。目前在臨牀應用的主要是吡喹酮，該藥具有高效、低毒、療程短、能口服等優點，現已完全取代了酒石酸銻鉀在臨牀上的應用。近年發現的青蒿素衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚等具有殺滅血吸蟲童蟲的作用，可以預防血吸蟲的感染，降低感染人羣的感染度，可作為血吸蟲感染的預防藥物。

該藥是廣譜的抗蠕蟲藥物，尤其對血吸蟲具有很強殺滅作用。

【藥動學】口服後易被腸道迅速吸收，2小時左右達C_max。可分佈於多種組織中如肝、腎、胰、腎上腺、骨髓以及腦垂體和頜下腺等。在肝內可迅速代謝羥化而失活。大多在24小時內經腎和膽道排出。血吸蟲病患者的肝臟因有不同程度的病變，所以降解吡喹酮的能力降低，其血藥峯濃度會提高，消除半衰期會延長。

【作用與臨牀應用】

（1）治療血吸蟲病：吡喹酮對多種血吸蟲具有殺滅作用，對成蟲作用強，對童蟲也有作用。用於急性和慢性血吸蟲病的治療。

一般認為，吡喹酮能激活蟲體細胞慢鈣通道，鈣離子內流增加，導致蟲體興奮、收縮和痙攣，最後導致痙攣性麻痹而從血管壁上脱落，並移行於肝而被單核-巨噬細胞吞噬滅活。也有認為吡喹酮激動蟲體5-HT受體引起痙攣性麻痹。

（2）抗蠕蟲作用：吡喹酮對牛肉絛蟲、豬肉絛蟲、裂頭絛蟲和短膜殼絛蟲病都有良好的療效，還可用於薑片蟲病、華支睾吸蟲病、肺吸蟲病和肝吸蟲病的治療。

【不良反應】不良反應輕微，主要見於神經系統和消化系統，表現為頭暈、頭痛、多夢、乏力、肌肉震顫，以及食慾減退、噁心、腹脹等反應。

該藥是青蒿素的衍生物，現除廣泛用於瘧疾治療外，還可用於血吸蟲感染預防。該藥對血吸蟲童蟲具有較好的殺滅作用，特別對7-21天童蟲的殺滅作用最強，通過殺滅童蟲，阻斷雌蟲產卵，抑制由血吸蟲蟲卵引發的一系列免疫反應，對血吸蟲感染起預防作用。蒿甲醚對蟲體的糖代謝產生廣泛的影響，包括抑制蟲體對葡萄糖的掇攝入，促進糖原的分解，抑制蟲體內鹼性磷酸酶活性等，明顯減少蟲體實質的糖原含量，同時對多種代謝酶產生明顯抑制作用，破壞和溶解蟲體實質組織。

寄生在人類腸道的寄生蟲很多，分為蠕蟲和原蟲。蠕蟲包括蛔蟲、鈎蟲，蟯蟲、鞭蟲和薑片蟲等，致病原蟲主要為阿米巴。抗腸道蠕蟲藥主要通過干擾蠕蟲活動，引起蟲體麻痹或痙攣，將其驅逐出體外。

該藥是咪唑類衍生物四咪唑的左旋異構體，對蛔蟲、鈎蟲、蟯蟲均有明顯驅蟲作用。其驅蟲作用機制可能是抑制蟲體肌肉內的琥珀酸脱氫酶，阻斷延胡索酸還原為琥珀酸，減少ATP生成，阻斷蟲體的能量供應。當蟲體與該藥接觸時，能使神經節興奮，然後產生神經-肌肉去極化，肌肉發生持續性收縮而導致麻痹，使蟲體排出體外。主要用於蛔蟲病、鈎蟲病以及蛔鈎混合感染。左旋咪唑還具有免疫調節作用。

不良反應較輕而且短暫，有噁心、嘔吐、腹痛、頭暈、乏力、失眠和皮疹等，偶有流感樣症狀如頭痛、關節痛、肌痛等以及可逆性的白細胞和血小板減少，粒細胞缺乏，光敏反應。肝、腎功能不全者禁用，孕婦禁用。

該藥是廣譜驅蟲藥，具有高效、廣譜、副作用小的特點。對蛔蟲、鈎蟲、蟯蟲感染均有較好療效。噻嘧啶是去極化神經肌肉阻斷劑，同時抑制膽鹼酯酶使乙酰膽鹼堆集，能使蟲體神經肌肉去極化，引起蟲體痙攣，然後麻痹，通過糞便排出體外。主要用於蛔蟲、鈎蟲、蟯蟲感染以及蛔蟲、鈎蟲混合感染 ^[1]  。