托拉塞米

化學式：C₁₆H₂₀N₄O₃S

分子量：348.42

CAS號：56211-40-6

EINECS號：200-659-6

密度：1.283 g/cm³

熔點：163-164ºC

折射率：1.594 ^[2] 

托拉塞米為高效髓袢利尿藥，作用於髓袢升支粗段，抑制髓質部及皮質部對Cl^-的重吸收引起利尿，通過阻止髓袢升支粗段對Cl^-、Na⁺的主動重吸收而發揮利尿及排鈉作用，其排尿量、排Na⁺及Cl^-量與藥物劑量線性相關。與呋塞米相比，托拉塞米利尿作用起效快、作用持續時間長、排鉀作用弱，10～20mg托拉塞米的利尿作用相當於40mg呋塞米、1mg布美他尼。作用強度至少是呋塞米的2倍。 ^[1] 

人體試驗證實，10mg托拉塞米的利尿作用與20～40mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相當，其利尿閾劑量2.5mg。口服後40min至數小時內利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內達利尿高峯，隨後藥效減弱，但降壓速度明顯慢於呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6～8h。

托拉塞米抑制亨氏袢對Na⁺和Cl^-的重吸收，而遠端腎段不能完全代償，故產生排Na⁺和利尿作用。排Na⁺的閾劑量為2.5mg。治療劑量範圍內，Na⁺和托拉塞米的排泄速率之間呈對數一線性反應曲線。該品20mg顯著增加各時間段和24h的總排Na⁺量，而該品10mg或呋塞米40mg僅在前4h內明顯增加排Na⁺量。健康志願者靜注20mg托拉塞米，1h內開始排Na⁺，1～2h達高峯，6h內Na⁺排出最多，此後排Na⁺減少，低於基礎排Na⁺量。

托拉塞米的排K⁺作用弱於其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖類的重吸收活動，而K⁺的重吸收也在近曲小管，由此推測排K⁺量減少。另一方面，也可能與該品的抗醛固酮作用有關，其排K⁺作用相對弱於其排Na⁺作用，因此尿Na⁺/K⁺增加。呋塞米的排K⁺作用是該品的3倍。但在臨牀上監測血K⁺及尿排K⁺量，托拉塞米與呋塞米沒有顯著差異。

用托拉塞米長期治療血Mg²⁺無臨牀意義的變化，服藥後24h內Mg²⁺的變化直接與排K⁺有關，因此，目前對Mg²⁺的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內，尿Ca²⁺和尿Cl^-的丟失與尿Na⁺的排泄平行。24h內尿Ca²⁺和Cl^-的排泄率在托拉塞米10.20mg和呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca²⁺和血Cl^-無變。對尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。

分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，腫瘤發生率無明顯增加，此劑量相當於人用20mg劑量的27-96倍（以mg/kg計）或5-8倍（以體表面積計）。大鼠試驗中，高劑量組雌鼠發現腎小管損傷、腎間質炎症，腎腺瘤和腎癌的發生率顯著增加，但腫瘤的發生率並未高於歷史對照。在動物試驗中，其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發現類似的非腫瘤性腎損傷。

在各種體內、體外試驗中，托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無致突變作用。上述試驗包括Ames試驗（加或不加S9）、人淋巴細胞染色體畸變試驗及姐妹染色單體交換試驗，倉鼠骨髓微核畸變試驗、小鼠、大鼠的程序外DNA合成試驗等。生殖毒性給予25mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的75倍和13倍）對雌、雄大鼠的生殖能力無影響。給予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/天的15倍和10倍）和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米（以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍）未見胎仔毒性和致畸性。分別給予大鼠4倍或家兔5倍的更大劑量時可見胎兒和母體毒性（平均體重下降，吸收胎盤數增加及延緩胎兒骨化）。

雌、雄大鼠劑量為25mg/kg/日時對生殖性能沒有不良影響。大鼠劑量為5mg/kg/日或兔劑量為1.6mg/kg/日時無胎毒或致畸作用。大鼠和兔劑量分別大於5倍和4倍時，胎兒和母體平均體重有所下降，胎兒吸收和骨化延遲有所增加。

大鼠口服托拉塞米0.2、1、5和25mg/kg，連續12個月。5mg/kg以上劑量組體重增長受到抑制，總蛋白和CI^-降低，BUN增高，病理檢查腎臟表面呈顆粒狀，腎小管擴張並有細胞浸潤和纖維化，25mg/kg組K⁺有所降低。

狗口服托拉塞米0.01、0.08和0.4mg/kg/天，連續12個月，0.4mg/kg劑量組，雄狗全部有鼻腔乾燥。病理檢查雄狗0.4mg/kg組和雌狗0.08mg/kg以上組，可見腎小管變性、擴張、細胞浸潤、鈣沉着和纖維化等。聽覺、眼科、生理、腎功能等檢查均未見與本品有關的變化。

托拉塞米口服吸收迅速，1h內血藥濃度達峯值，生物利用度為76%～92%。血漿蛋白結合率達99%，表觀分佈容積為0.2L/kg。經肝臟代謝轉化，僅20%原形藥經尿排泄，在慢性腎衰患者，托拉塞米腎臟清除率減少，但血漿總清除率不受影響（3倍於腎清除率）。消除半衰期為2～4h，連續用藥8～21天對半衰期無明顯影響。靜脈注射後10min出現利尿作用，1h達高峯，作用維持約6h。 ^[1] 

高血壓、慢性充血性心力衰竭、肝硬化腹腹水及腎病綜合徵等伴發的水腫。 ^[1] 

1、已知對托拉塞米或磺酰脲類藥物過敏的患者禁用本品。

2、無尿的患者禁用本品。 ^[1] 

口服，起始劑量為每次10mg（1粒），每日一次，根據病情需要可將劑量增至每次20mg（2粒），每日一次。

充血性心力衰竭、腎功能衰竭及腎臟疾病所致的水腫：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次，口服。以後根據病情調整劑量，一般每日最高不超過200mg。

肝硬化腹水：一般初始劑量為10mg，每日早晨一次口服，與醛固酮拮抗劑或保鉀利尿劑同時服用。

充血性心力衰竭所致的水腫、肝硬化腹水：一般初始劑量為5mg（半支）或10mg（1支），每日一次，緩慢靜脈注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋後進行靜脈輸注；如療效不滿意可增加劑量至20mg（2支），每日一次，每日最大劑量為40mg（4支），療程不超過一週。腎臟疾病所致的水腫，初始劑量20mg（2支），每日一次，以後根據需要可逐漸增加劑量至最大劑量每日100mg（10支），療程不超過一週。

常見不良反應有頭痛、眩暈、疲乏、食慾減退、肌肉痙攣、噁心嘔吐、高血糖、高尿酸血癥、便秘和腹瀉；長期大量使用可能發生水和電解質平衡失調。治療初期和年齡較大的患者常發生多尿，個別患者由於血液濃縮而引起低血壓、精神紊亂、血栓性併發症及心或腦缺血引起心律紊亂、心絞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血鉀可發生在低鉀飲食、嘔吐、腹瀉、過多使用瀉藥和肝功能異常的患者。個別患者可出現皮膚過敏，偶見搔癢、皮疹、光敏反應，罕見口乾、肢體感覺異常、視覺障礙。

1、由於體液和電解質平衡突然改變可能導致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫院開始使用本品（或其他任何利尿劑）。為了防止低鉀血癥和代謝性鹼中毒，最好與醛固酮拮抗劑或排鉀量小的藥物一起合用本品。

2、耳毒性：快速靜脈注射其他髓袢類利尿劑或口服本品後曾觀察到耳鳴和聽力下降（通常可恢復），不能肯定這些不良反應與本品有關。在動物試驗中，托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時，應緩慢注射，時間在2分鐘以上，單次用藥的劑量不能超過200mg。

3、體液量和電解質耗損：使用利尿劑的患者可觀察到電解質失衡、血容量不足或腎前性氮血症，可能會造成以下一種或一種以上的症狀：口乾、口渴、 虛弱、嗜睡、嗑睡、不安、肌肉痛或痙攣、乏力、低血壓、少尿、心動過速、噁心、嘔吐。過度的利尿作用可能引起脱水、體液量減少、形成血栓或栓塞（特別是老年患者）。產生體液和電解質失衡、血容量不足、腎前性氮血症的患者，實驗室檢查可觀察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸鹼水平異常、血尿素氮增加。若發生以上症狀，需停用本品直到症狀恢復，在低劑量下重新使用本品。

4、對美國進行的對照試驗中，高血壓患者服用本品（5-10mg/天）6周後，血鉀平均大約下降0.1mEq/L。在治療過程中的任何時間，試驗組血鉀量低於3.5mEq/L的患者百分率（1.5%）基本與安慰組（3%）相近。服藥1年後，患者的平均血鉀水平未發生進一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品的劑量高於在美國降壓試驗中的劑量時，劑量依賴性的低鉀血癥的發生率較高。心血管病患者，特別是使用洋地黃毒苷的患者，利尿劑誘發的低鉀血癥是引起心律失常的一個風險因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質攝取量不足的患者、同時使用皮質激素類藥物或促腎上腺皮質激素類藥物的患者發生低鉀血癥的風險最大。使用托拉塞米的患者需定期監測血鉀及其他電解質。

5、其他電解質

（1）鈣：健康志願者單次使用本品後尿鈣排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鈣水平僅輕度增加。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，患者的血鈣水平平均1年下降0.10mg/dL（0.02mmol/L）。在使用本品治療11個月的426名患者中，未將低鈣血癥作為一項不良反應報道。

（2）鎂：健康志願者單次使用本品後，尿鎂的排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鎂水平只輕度增加。在對高血壓患者長期試驗中，患者的血鎂水平平均1年增加0.03mg/dL（0.01mmol/L），在使用本品治療11個月的426名患者中，只有1例低鎂血癥（1.3mg/dL，相當於0.53mmol/L），作為一項不良反應的報道。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，估計患者平均1年的血鎂水平增加0.2mg/dL（0.08mmol/L），但由於許多患者服用鎂補充劑，所以這些數據是混淆不清的。在一項4周的試驗中，患者並未使用鎂補充劑，托拉塞米5mg、10mg組血鎂水平低於1.7mg/dI（0.70mmol/L）的患者百分率分別為6%和9%。

6、血生化

（1）血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上參數呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續6周每日服用本品10mg後，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL（0.6mmol/L），血清肌酐平均增加0.05mg/dL（4mmol/L），血清尿酸平均增加1.2mg/dL（70mmol/L）。長期服藥後以上參數可進一步產生輕度的變化，但停藥後均可恢復。使用本品的患者可產生有症狀的痛風，但發生率與安慰劑組相近。

（2）血糖：高血壓患者每日服用本品10mg，6周後的血糖水平平均增加5.5mg/dL（0.3mmol/L），在隨後1年中，血糖水平進一步增加1.8mg/dL（0.1mmol/L）。在對糖尿病患者的長期試驗中，與基值相比，患者的平均空腹血糖水平並無顯著變化。有血糖升高的病例報道，但並不常見。

（3）血脂：在美國進行的對高血壓患者的短期對照試驗中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg後，患者的血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8mg/dL（0.10-0.20mmol/L），長期服藥後症狀消失。

（4）在同一項對高血壓患者的短期試驗中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg後，患者的血漿甘油三酯水平分別平均增加16、13、71mg/dL（0.15-0.80mmol/L）。在一項長期試驗中，患者每日服用本品5-20mg，經1年治療後，與基值相比，患者的血脂水平並未觀察到臨牀顯著變化。

7、在對高血壓患者的長期試驗中，試驗組患者的血紅蛋白、紅細胞壓積及紅細胞數輕度減少，白細胞數、血小板數及血清鹼性磷酸酶輕度增加。儘管有顯著的統計學差異，但這些變化在醫學上並不具有重要意義。除鹼性磷酸酶外，在對其他酐酶的試驗中均未觀察到有顯著變化的趨勢。

1、孕婦：本品對大鼠的劑量至5mg/kg/天（以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的15倍和10倍）、對家兔的劑量至1.6mg/kg/天（以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的5倍和1.7倍）未發現胚胎毒性或致畸作用，兔子和大鼠的劑量分別增加4倍和5倍以上時，胎兒和母體的毒性包括平均體重下降、吸收胎增加、胎兒骨化延遲。由於未在孕婦中進行過充分的對照試驗，且對動物的生殖毒性試驗結果並不總能預示對人體的反應，故孕婦服用本品時必須權衡利弊。

2、哺乳期婦女：目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌。由於許多藥物可在人乳汁中分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。

兒童服用本品的療效和安全性資料尚未建立，應慎用本品。早產兒服用另一種髓袢利尿劑後，觀察到因動脈導管未閉和透明膜病引起的水腫，偶爾與腎鈣化作用有關，結石有時在X線片中幾乎看不到，但有時呈鹿角形填充在腎盂中。有一些結石可以自行消失，氯噻嗪在與其他髓袢利尿劑合用後高尿鈣症的發生率下降。其他患有透明膜病的早產兒服用另一種髓袢類利尿劑後，持續性動脈導管未閉的風險增加，可能與前列腺素E介導作用有關。未對此類患者使用本品進行過研究。

在美國進行的臨牀試驗中，24%的患者年齡在65歲以上，大約4%的患者的年齡在75歲以上，結果顯示老年患者服用本品的療效及安全性與年輕患者相比並未顯示與年齡有關的差異。

使用本品者應定期檢查血電解質（特別是血鉀）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

本品開始治療前排尿障礙必須糾正，特別對老年病人或治療剛開始時要仔細監察電解質和血容量的不足和血液濃縮的有關症狀。

肝硬化腹水患者應用本品進行利尿時，應住院進行治療。這些病人如利尿過快，可造成嚴重的電解質紊亂和肝昏迷。

本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血癥和代謝性鹼中毒。

前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導致尿瀦留和膀胱擴張。

在剛開始用本品治療或由其它藥物轉為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時，個別人警覺狀態受到影響（如在駕駛車輛或操作機器時)。

1、使用本品者應定期檢查電解質（特別是血鉀）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

2、本品開始治療前排尿障礙必須被糾正，特別對老年病人或冶療剛開始時要仔細監察電解質和血容量的不足和血液濃縮的有關症狀。

3、肝硬化腹水患者應用本品進行利尿時，應住院進行治療，這些病人如利尿過快，可造成嚴重的電解質紊亂和肝昏迷。

4、本品與醛固酮拮抗劑或與保鉀藥物一起使用可防止低鉀血癥和代謝性鹼中毒。

5、前列腺肥大的患者排尿困難，使用本品尿量增多可導致尿瀦留和膀胱擴張。

6、在剛開始用本品治療或由其他藥物轉為使用本品治療或開始一種新的輔助藥物治療時，個別患者警覺狀態受到影響（如在駕駛車輛或操作機器時）。

7、本品必須緩慢靜脈注射，本品不應與其他藥物混合後靜脈注射，但可根據需要用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。

8、如需長期用藥建議儘早從靜脈給藥轉為口服用藥，靜脈給藥療程限於一週。

1、原發性高血壓患者將本品與b-受體阻斷劑、ACE抑制劑及鈣通道阻斷劑合用。充血性心衰患者將本品可與洋地黃毒苷、ACE抑制劑和硝酸酯鹽類合用，均未發現新的或預料之外的不良反應。

2、本品對格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結合率，對苯丙香豆素（相關的香豆素衍生物）的抗凝血作用無影響，對地或卡維地洛（血管擴張劑，β-受體阻滯劑）的藥動學無影響。健康志願者將本品與螺內酯合用，後者的腎清除率下降，AUC值增加，但臨牀經驗表明無需調整兩藥的劑量。

3、由於水楊酸類藥物與本品競爭腎小管分泌，所以在與本品全用後，水楊酸高劑量組可觀察到水楊酸毒性。儘管未對本品與非甾體抗炎藥相互作用進行研究，但上述藥物與呋塞米合用後偶爾可導致腎功能障礙。

4、與許多利尿劑一樣，吲哚美辛會部分地抑制本品的促尿鈉排泄作用。在限制鈉攝取（50mEq/天）的患者中可觀察到上述現象，但在鈉攝正常（150mEq/天）的患者中未觀察到此現象。

5、西米替丁和螺內酯對本品的藥動學及利尿作用均無影響。同時服用地高辛使本品的AUC值增加50%，但勿需調整本品的劑量。

6、未對全用本品和考來烯胺的人體藥物相互作用進行過研究，但在動物試驗中，考來烯胺使口服本品的吸收率下降，不推薦兩藥合用。

7、同時服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量減少，使本品的利尿作用下降。

8、已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率，使發生鋰毒性的風險增加，所以兩類藥物合用必須慎重。未對本品與鋰合用後的藥物相互作用進行過研究。

9、其他利尿劑可增加氨基甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性，尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴重，未對本品與上述藥物的相互作用進行過研究。

本品為1-[4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-基]磺酰基-3-異丙基脲，按乾燥品計算，含C₁₆H₂₀N₄O₃S應為98.0%~102.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉未。

本品在甲醇中微溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中略溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜（通則0402）一致。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約20mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，搖勻後，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中約含0.8µg的溶液。

雜質Ⅰ對照品溶液：取雜質Ⅰ對照品約8mg，精密稱定，加甲醇5mL使溶解，用流動相定量稀釋製成每1mL中約含0.8µg的溶液。

系統適用性溶液：取托拉塞米與雜質Ⅰ對照品適量，加甲醇適量使溶解，用流動相稀釋製成每1mL中分別約含0.1mg與0.01mg的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中約含0.2µg的溶液。

色譜條件：用端基封尾十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.1%三乙胺溶液（用磷酸調節pH值至3.5）（45:55）為流動相，檢測波長為291nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，托拉塞米峯與雜質Ⅰ峯之間的分離度應大於5，靈敏度溶液色譜圖中，主成分峯高的信噪比應不小於10。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與雜質Ⅰ對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有與雜質Ⅰ峯保留時間一致的色譜峯，按外標法以峯面積計算，含雜質Ⅰ不得過0.2%，其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積（0.2%），其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍（0.4%），小於靈敏度溶液主峯面積的峯忽略不計。

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加N,N-二甲基甲酰胺5mL使溶解，密封。

對照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環、二氯甲烷、正丙醇與甲苯各適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1mL中約含甲醇300µg、乙醇500µg、丙酮500µg、二氧六環38µg、二氯甲烷60µg、正丙醇500µg與甲苯89µg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷聚合物（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始温度為40℃，維持5分鐘，以每分鐘20℃的速率升温至180℃，維持2分鐘，檢測器温度為300℃，進樣口温度為200℃，頂空瓶平衡温度為80℃，平衡時間30分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環、二氯甲烷、正丙醇與甲苯的殘留量均應符合規定。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（通則0831）。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

取托拉塞米對照品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇18mL使溶解，再加0.1%三乙胺溶液22mL，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

見有關物質項下。

除靈敏度要求外，其他見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

利尿藥。

遮光，密封，置乾燥處保存。

1、托拉塞米片。

2、托拉塞米膠囊。

3、注射用托拉塞米。 ^[3] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S37/39：Wear suitable gloves and eye/face protection.

穿戴適當的手套和眼睛/面保護。

R36：Irritating to eyes.

刺激眼睛。