扎來普隆

化學式：C₁₇H₁₅N₅O

分子量：305.334

CAS號：151319-34-5

EINECS號：200-659-6

密度：1.25 g/cm³

熔點：186-187℃

折射率：1.655

外觀與性狀：淡黃色結晶粉末 ^[2] 

摩爾折射率：89.66

摩爾體積（cm³/mol）：244.0

等張比容（90.2K）：651.8

表面張力（dyne/cm）：50.9

極化率（10^-24cm³）：35.54 ^[2] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：0

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：3

互變異構體數量：0

拓撲分子極性表面積：74.3

重原子數量：23

表面電荷：0

複雜度：487

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[2] 

作為新一代催眠藥，具有鎮靜催眠、肌肉鬆弛、抗焦慮和抗驚厥作用。適用於抗焦慮、鎮靜催眠和抗驚厥。具有半衰期短、後遺效應輕等特點，可用於抗焦慮、鎮靜催眠和抗驚厥。扎來普隆為新的非苯二氮卓類催眠藥，第一個吡唑嘧啶類催眠藥。

藥理作用扎來普隆為催眠藥，其化學結構不同於苯二氮卓類、巴比妥類及其它已知的催眠藥，可能通過作用於γ-氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受體複合物而發揮其藥理作用。非臨牀研究顯示扎來普隆可選擇性結合於腦GABAA受體複合物α亞單位的ω-1受體。扎來普隆與純化GABAA受體（(α)1β1γ2[ω-1]和(α)2β1γ2[ω-2]）結合試驗結果顯示其與上述受體親合力較低，可優先結於與ω-1受體。

生殖毒性：生殖毒性試驗中，大鼠在交配前經口給予扎來普隆100mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍），可導致動物死亡和生育力下降。後續研究顯示扎來普隆主要引起雌性動物生育力受損。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分別經口給予扎來普隆達100和50mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍和48倍），未見明顯致畸作用。但大鼠經口給予扎來普隆100mg/kg/天后，胎仔在出生前、後均出現發育不良；此劑量也可產生母體毒性，使其在給藥期間出現中毒體徵和體重增加減慢。對大鼠仔代發育無影響劑量為10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的5倍）。在所有給藥劑量下家兔胚胎和胎仔的發育未受到影響。圍產期試驗中，雌性大鼠在妊娠後期和哺乳期給予扎來普隆7mg/kg/天，仔代動物死產和出生後死亡率升高，生長和身體發育減慢。此劑量下未見動物出現母體毒性。對仔代發育的無影響劑量為1mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5倍）。研究顯示，子宮內和受乳期仔代動物暴露於藥物可能導致其出現生存能力和發育方面的不良反應。

遺傳毒性：體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗顯示，無論是否存在代謝活化劑，扎來普隆均有誘裂變作用，可引起染色體結構和數目的畸變（多倍體和核內再複製）。體外人淋巴細胞試驗中，僅在其最高試驗濃度和有代謝活化劑的條件下引起染色體數目畸變。扎來普隆在體外Ames細菌試驗和中國倉鼠卵巢HGPRT基因突變試驗中均未見致突變性，在小鼠骨髓微核試驗和大鼠骨髓染色體畸變試驗中無誘裂作用，在大鼠肝細胞期外DNA合成試驗中未引起DNA損傷。

致癌性：進行了大鼠和小鼠終生致癌試驗。小鼠連續2年經口給予扎來普隆25、50、100和200mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的6～49倍），高劑量組雌鼠的肝細胞腺瘤發生度顯著升高。大鼠連續2年經口給予扎來普隆1、10、20mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5～10倍），未見明顯致癌性。

據國外文獻報道，在500多名健康人（包括年輕和年老的）、哺乳婦女和有肝病或腎病的病人，進行了扎來普隆的藥代動力學研究。在健康受試者中，進行了單量給藥60mg和一天一次給藥15mg、30mg共10天的藥代動力學研究，扎來普隆很快地被吸收，達峯濃度時間大約為1小時，消除半衰期（t_1/2）大約為1小時，一天一次給藥扎來普隆沒有藥物累積，而且在治療範圍內,它的藥代動力學是與劑量成比例的。

1、吸收扎來普隆在口服後，吸收迅速且完全，1小時左右達到血漿峯濃度。其絕對生物利用度大約為30%，有明顯的首過效應。

2、分佈扎來普隆是一個脂溶性的化合物，靜脈給藥後，分佈容積大約是1.4L/kg，分佈在血管外組織。體外血漿蛋白結合率大約是60%±15%，並且不受扎來普隆10～1000ng/mL濃度範圍的限制，這表明扎來普隆對蛋白結合率的變化是不敏感的，扎來普隆在血液和血漿中的比率大約是1，這表示扎來普隆是均勻地分佈在整個血液而沒有廣泛地分佈在紅細胞裏。

3、代謝在口服給藥後，扎來普隆被廣泛地代謝，在尿中，僅有不超過劑量的1%是原藥，扎來普隆主要被醛氧化酶代謝為5-氧-扎來普隆，扎來普隆很少被CYP3A4代謝為脱乙基扎來普隆，並很快被醛氧化酶轉化為5-氧脱乙基扎來普隆，這些代謝產物然後被轉化為葡萄糖醛酸化合物，並在尿中消除，所有的扎來普隆代謝產物均無藥理活性。

4、清除在口服或靜脈給藥後，扎來普隆很快被清除，平均t1/2大約是1小時，扎來普隆口服血漿清除率大約為3L/h/kg，靜脈血漿清除率大約為1L/h/kg，如肝血流正常和忽略腎清除，估計扎來普隆的肝臟提取率是0.7，表明扎來普隆的首過效應是非常明顯的。在服用有放射標記的扎來普隆後，在48小時內，可在尿中回收70%（6天內可回收71%），包括所有的扎來普隆代謝物和它們的葡萄糖醛酸，另外在糞便中可回收17%，主要是5-氧-扎來普隆。

5、食物作用在健康成年人中，高脂肪和難消化的食物，可延長扎來普隆的吸收，延遲時間大約為2小時，並且c_max減少大約35%，扎來普隆AUC和清除半衰期沒有明顯的影響，這表明，在用完高脂肪和難消化的食物後，立即服用扎來普隆，其起效時間會有影響。

對老年人進行扎來普隆藥代動力學的三項研究的結果顯示，扎來普隆的藥代動力學和年青人沒有明顯的不同。

性別：在男性和女性中，扎來普隆的藥代動力學沒有明顯的不同。

人種：以日本人作為亞洲人的代表作了扎來普隆的藥代動力學研究，對這個組，c_max和AUC分別增強37%和64%，這可能和體重不同有關，也有可能由於飲食、環境或別的因素而引起酶活性的不同。

肝臟損傷：扎來普隆首先是被肝臟代謝，接着進行全身代謝，其口服清除率在代償和代償機能失調的病人減少70%和87%，和健康人相比，導致平均c_max和AUC明顯減少，因此中、輕度肝臟損傷病人服用扎來普隆時，應適當減少劑量，患有嚴重的肝臟損傷病人不建議服用扎來普隆。

腎臟損傷：因為由腎臟排瀉的扎來普隆原藥不到1%，在腎功能不全的病人中，其藥代動力學沒有明顯變化，因此對中、輕度腎臟損傷病人沒有必要調整劑量，但對嚴重的腎臟損傷病人還需進一步研究。

適用於入睡困難的失眠症的短期治療。臨牀研究結果顯示扎來普隆能縮短入睡時間，但還未表明能增加睡眠時間和減少清醒次數。

1、本品過敏者禁用。

2、嚴重肝、腎功能不全者禁用。

3、睡眠呼吸暫停綜合症患者禁用。

4、重症肌無力患者禁用。

5、嚴重呼吸困難或胸部疾病患者禁用。

為了確保安全而有效地使用扎來普隆，必須注意以下事項：

1、本品為國家特殊管理的第二類精神藥品，必須嚴格遵守國家對精神藥品的管理條例，嚴格在醫生指導下使用。

2、不要超過醫生指定的使用期限。長期服用可能會產生依賴性，有藥物濫用史的患者慎用。

3、在服用扎來普隆後，如發現行為和思考異常，請和醫生聯繫。

4、告訴醫生你可能服用的所有藥物包括非處方藥，如果飲酒的話，也應告訴醫生。當服用扎來普隆或其它安眠藥期間，禁止飲酒。

5、除非能保證4個小時以上的睡眠時間，否則不要服用本品。

6、沒有醫生的指導，不要隨意增加扎來普隆的用量。

7、第一次服用扎來普隆或別的催眠藥時，應該知道這些藥物在第二天仍然會有一些作用，當需要頭腦清醒時，比如駕駛汽車、開機器等須慎用。

8、停止服藥後的第一或兩個晚上，可能入睡較困難。

9、如果你已懷孕或即將懷孕或正在哺乳，請告訴醫生。

10、不要和別人分享扎來普隆，藥物應放在兒童拿不到的地方。

11、如果你有抑鬱症的話，請告訴醫生。

12、扎來普隆起效快，應在上牀前立即服用，或上牀後難以入睡時服用。

13、為了使扎來普隆更好地發揮作用，請不要在用完高脂肪的飲食後立即服用本品。

14、因為扎來普隆的不良反應是劑量相關性的，因此應儘可能用最低劑量，特別是老年人。

15、與作用於腦部的藥物聯合使用時，可能因協同作用而加重後遺作用導致清晨仍思睡。這些藥物包括：用於治療精神性疾病的藥物（如精神抑制、催眠、抗焦慮藥、鎮靜、抗抑鬱藥）。用於止痛的藥（如麻醉止痛藥），用於癲癇發作、驚厥的藥物（如抗癲癇藥），麻醉和用於治療變態反應的藥物（如鎮靜抗組胺藥）。

懷孕期間服用本品的安全性未得到數據證實，而且本品代謝入乳汁中，因此哺乳期母親及將要或已經懷孕婦女禁用本品。

沒有數據證實兒童服用本品的安全性，所以兒童（小於18歲者）禁用本品。

本品可用於老年人，包括大於75歲的老人。在老年人及老年婦女包括大於75歲的與健康青年志願者比較，本品的藥代動力學沒有明顯的不同。由於老年病人對安眠劑影響敏感些，推薦劑量為5mg。

與中樞神經系統藥物：乙醇：本品可增強乙醇對中樞神經系統的損傷作用，但不影響乙醇的藥代動力學。

丙咪嗪：本品與丙咪嗪合用後，清醒程度降低，運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。

帕羅西汀：本品與帕羅西汀合用無相互作用。

硫利達嗪：本品與硫利達嗪合用後，清醒程度降低、運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。

與酶誘導/抑制藥物：與酶誘導劑比如利福平合用，會使本品的c_max和AUC降低4倍。本品與苯海拉明合用無藥代動力學相互影響，但由於兩者都有鎮靜作用，合用需特別注意。與影響腎消除藥物合用：與布洛芬合用無明顯藥代動力學變化。

扎來普隆用藥過量的臨牀研究較少，在臨牀前研究中注意到，過量用藥有中樞神經系統抑制作用的表現，輕微的症狀有：瞌睡、昏睡及意識模糊等。嚴重的症狀有：共濟失調、肌張力減退、低血壓、有時昏迷甚至死亡。建議的治療：按照藥物過量處理的一般原則進行治療，並保證支持，對症治療。動物研究表明氟馬西尼可拮抗扎來普隆，但還沒有用於臨牀。

服用扎來普隆後，可能會出現較輕的頭痛、嗜睡、眩暈、口乾、出汗及厭食、腹痛、噁心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢、情緒低落、震顫、站立不穩、複視、其它視力問題、精神錯亂等不良反應。

其他不良反應包括：

1、服用扎來普隆（10或20mg）後，1小時左右會出現短期的記憶損傷，20mg劑量時損傷作用更強，但2小時後沒有損傷作用發生。

2、服用扎來普隆（10或20mg）後，1小時左右有預期的鎮靜和精神運動損傷作用，但2小時後，就沒有損傷作用。

3、反彈性失眠是劑量依賴性的，臨牀試驗表明，5mg和10mg組在停藥後的第一個晚上沒有或很少有反彈性失眠，20mg組有一些，但在第二天晚上即消失。

本品為N-[3-(3-氰基吡唑並[1,5-α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，按乾燥品計算，含C₁₇H₁₅N₅O應為98.0%-102.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。

本品的熔點（通則0612）為185-188°C。

1、取本品，加乙醇溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液，置紫外光燈（365nm）下，應顯黃綠色熒光。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402）。

取本品0.10g，加甲醇10mL，振搖使溶解，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902）比較，不得更濃；如顯色，與黃色2號標準比 色液（通則0901第一法）比較，不得更深。

取本品2.5g，加水30mL，加熱煮沸，放冷，濾過，濾液置50mL量瓶中，用水洗滌沉澱，洗液併入量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，取10mL，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑：乙腈-水（50:50）。

供試品溶液：取本品適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含0.3mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含1.5µg的溶液。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含0.15µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（35:65）為流動相，檢測波長為231nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：理論板數按扎來普隆峯計算不低於3000，扎來普隆峯與相鄰雜質峯的分離度應符合要求。靈敏度溶液色譜圖中，主成分峯高的信噪比應大於10。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的3倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.3倍（0.15%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（0.5%），小於靈敏度溶液主峯面積的色譜峯忽略不計。

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞碸5mL，振搖使溶解，密封。

對照品溶液：分別取甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯與N,N-二甲基甲酰胺各適量，精密稱定，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋製成每1mL中分別約含甲醇300µg、乙醇500µg、丙酮500µg、二氯甲烷60µg、正己烷29µg、乙酸乙酯500µg、甲苯89µg與N,N-二甲基甲酰胺88µg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氧丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始温度為40℃，維持8分鐘，以每分鐘8℃的速率升温至120℃，維持5分鐘，再以每分鐘30℃的速率升温至210℃，維持2分鐘，進樣口温度為200℃，採用氫火焰離子化檢測器，温度為250℃，頂空瓶平衡温度為95℃，平衡時間為30分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峯間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯忙甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的殘留量均應符合規定。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

取本品，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含扎來普隆20µg的溶液。

對照品溶液：取扎來普隆對照品適量，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含20µg的溶液。

溶劑、色譜條件與系統適用性要求：見有關物質項下。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

鎮靜催眠藥。

遮光，密封保存。

1、扎來普隆片。

2、扎來普隆膠囊。 ^[3] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。